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1、第二章药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokineticsWhy do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinition体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distr
2、ibution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistribut
3、ionEliminationDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1第二章Drug Transport Drug Transport 第一节第一节药物的跨膜转运药物的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：载体转运l主动转运l易化扩散简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运H2O CO2 CO 乳酸尿素乳酸尿素VitA 、巴比妥巴比妥葡萄糖葡萄糖氨基酸、胆碱、氨基酸、胆碱、NaK、Cl、 Ca简单扩散滤 过载体转运l主
4、动转运l易化扩散1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： l转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比l顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比l转运速度与药物解离度 (pKa) 有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型) 离子障离子障（ion trapping）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可
5、通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa =pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa =pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型 A + H+ HAHA H+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cr
6、omolyn Sodium)：pKa2, 酸性酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量总量100001总量总量101某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m ），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100者即不能通过者即不能通过2. 滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受
7、流体静压或渗透压的影响n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3主动转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性4易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度
8、梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能 第二章第二节第二节药物的体内过程药物的体内过程1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠 胃肠道各部位的吸收面大小( (mm2) ) l l口腔口腔 0.5-0.5-l .0l .0l l直肠直肠 0.020.02l l胃胃 0.1-0.20.1-0.2l l小肠小肠 100100l l大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）
9、流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数厚度GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)(2) 静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，不涉及吸直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用
10、快而强收过程，作用快而强(3) 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶大多水溶性药可滤过性药可滤过(4) 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂
11、溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。硝苯地平贴皮剂。6.6.鼻粘膜给药鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药口腔粘膜给药硝酸甘油舌下含服硝酸甘油舌下含服影响吸收的因素影响吸收的因素1. 1. 药物因素：药物因素：理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量 、生物利用度、生物利用度 2. 2. 给药途径给药途径 n口服口服 方便但有明显的方便但有明显的首过消除首过消除n舌下、直肠舌下、直肠n吸入起效迅速吸入起效迅速 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 im sc po 经皮经皮3. 3. 机体方面机体方面 popo与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关
12、吸收部位的血流速度吸收部位的血流速度2. 分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位存、代谢、排泄等部位决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.2.2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 3. 3. 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、
13、肾心、脑、肾心、脑、肾心、脑、肾 、甲状腺、甲状腺、甲状腺、甲状腺 4.4.4.4.体液的体液的体液的体液的pHpHpHpH值和药物的解离度值和药物的解离度值和药物的解离度值和药物的解离度5. 5. 5. 5. 特殊屏障特殊屏障特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障( (blood-brain barrier) blood-brain barrier) 脂溶性高的药物脂溶性高的药物脂溶性高的药物脂溶性高的药物 胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障( (placenta barrier)placenta barrier) 血眼屏障血眼屏障血眼屏障血眼屏障( (blood-eye barr
14、ier)blood-eye barrier)cellpH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cell血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DDDP DPimportant药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时大不能通过毛细管壁暂时“储存储存”于血液中于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而
15、发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性具饱和性（SaturableSaturable）A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性
16、脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障 （Placental barrier）3. 代谢（生物转化代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应
17、（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物氧化代谢 (Oxidation)l细胞色素P450单氧化酶系l非微粒体酶l单胺氧化酶非专一性酶非专一性酶铁啉类蛋白酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶如乙酰胆碱脂酶（线粒体）（线粒体）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCY
18、P 2D6l药酶诱导药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘利福平，环境污染物，如苯丙芘等等 光面肌浆网增生光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：西米替西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径径利福平诱导利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿尿 R/S 美芬妥因比值美芬妥因比值尿排泄尿排泄4-羟美芬妥因羟美芬妥因 (mmol)24. 排泄排泄 (Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤
19、唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) KidneyKidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第二章第三节第三节房室模型房室模型房房 室室 模模 型型
20、 n视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡二房室模型：二房室模型：药物在某些部
21、位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室三房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分慢之分1112一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk
22、Plasma Level一房室和一房室和二房室模型二房室模型TimeL：药后药后2h开始采血，单室模型，开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前开始采血，多房室模型，前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室中央室”的的Vd为为16.1L t1/2t1/2Time (hours)Time (hours)PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg
23、/ml) 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C: t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 : 分布速率常数分布速率常数 : 消除速率常数消除速率常数B 相外延至纵轴的截距相外延至纵轴的截距A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距e: 自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率= - /2.303斜率斜率=-b/2.303A+B第二 章第四节第四节药物消除动力学药物消除动力学 体内药物浓度因不断消除而随时间不断体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First ord
24、er elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比log22.303/Klog22.303/K12481632642468101214160T1/2T
25、1/2T1/2Slope(斜率斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration (ng/ml)二、零级消除动力学二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度量不变，消除速度不再与药物浓度有关有关 消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/h混合速率（动力学）混合速率（动力学）低浓度低浓度 (10mg
26、/L): 零零级级第二章第五节第五节体内药物的药量时间关系体内药物的药量时间关系时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总
27、量Area under curve梯形面积法梯形面积法求求AUC0t二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关时间时间 （半衰期）（半衰期）
28、累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（% 稳态）稳态）87.5 9497第二 章第六节第六节药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration (ng/ml) 零级消除动力学
29、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度量不变，消除速度不再与药物浓度有关有关 T1/2 = 0.5 C0/k二、清除率二、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC三、表
30、观分布容积三、表观分布容积 (Volume of distribution)体内药物总量和血浆药体内药物总量和血浆药物浓度之比物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间非体内生理空间血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46L意义：l 推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：Vd=D/C 相对生物利用度：相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%四、
31、生物利用度四、生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(1) 吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度： (2) 吸收速度：吸收速度： TmaxF = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛第二章第七节第七节药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化一、靶浓度（target concentration） 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓
32、度水平。Css-max MEC二、维持量二、维持量（maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量。某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量TimePlasma Drug ConcentrationTimePlasma Drug ConcentrationTimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量 （Loading dose）01234567051015202530Timeplasma conctoxicCumulation and use ofloading doseseffective
