第第3737章章 胰岛素及口服胰岛素及口服(kǒufú)(kǒufú)降血糖药降血糖药Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs第一页，共十八页 第一第一节节 胰岛素胰岛素（（insulin））胰岛素为酸性胰岛素为酸性(suān xìnɡ)(suān xìnɡ)蛋白质，胰腺蛋白质，胰腺ββ细胞分泌细胞分泌临床制剂：牛、猪胰腺提取临床制剂：牛、猪胰腺提取人工合成：利用大肠杆菌经重组人工合成：利用大肠杆菌经重组DNADNA技术 第二页，共十八页 Thr第三页，共十八页 1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素 1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，《人民日报》发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。
瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学(zhōngxué)会人工合成胰岛素言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新第四页，共十八页 【体内过程【体内过程 】】 1. 口服无效口服无效(wúxiào)，皮下注射吸收快；，皮下注射吸收快；2. 肝、肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏，肝、肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏， t1/2 10min 第五页，共十八页 【药理作用】【药理作用】1. 糖代谢：糖代谢： 降血糖（正常、糖尿病人）降血糖（正常、糖尿病人） 血糖去路血糖去路↑：促糖原合成，加速：促糖原合成，加速glycose细胞内转运；细胞内转运； 促氧化和无氧酵解；促氧化和无氧酵解； 血糖来源血糖来源↓：抑制糖原异生、分解抑制糖原异生、分解2. 促进脂肪合成，抑制分解（使促进脂肪合成，抑制分解（使FFA↓酮体酮体↓）；）；3. 增加氨基酸的转运，促进蛋白质代谢，抑制分解。
增加氨基酸的转运，促进蛋白质代谢，抑制分解4. ↑心率，心肌心率，心肌(xīnjī)收缩力收缩力↑ ，肾血流量，肾血流量↓5. 促进促进K+内流，细胞内内流，细胞内K+↑第六页，共十八页 【作用机制】第七页，共十八页 【临床应用】【临床应用】用于用于indulin缺乏的各型糖尿病：缺乏的各型糖尿病：1 重症糖尿病重症糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）；；2 NIDDM饮食控制、口服药无效；饮食控制、口服药无效；3发生各种急性或严重并发症：酮症酸中毒、高血发生各种急性或严重并发症：酮症酸中毒、高血糖高渗糖高渗 性昏迷性昏迷(hūnmí)4合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术术5细胞内缺钾（与细胞内缺钾（与glucose合用）合用）第八页，共十八页 【分类】【分类】1. 短效短效 普通胰岛素普通胰岛素 静脉静脉 立即作用立即作用 持续持续2h 皮下皮下 0.5~1h 6~8h2. 中效中效 低精蛋白低精蛋白(dànbái)锌胰岛素锌胰岛素 皮下皮下 2~4h 18~24h 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 皮下皮下 2~4h 12~18h 3. 长效长效 精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素 皮下皮下 3~6h 24~36h4. 单组分单组分insulin，纯度，纯度>99%第九页，共十八页。
【不良反应】【不良反应】1. 低血糖：最常见、最重低血糖：最常见、最重1. 防治措施：病人熟知反应防治措施：病人熟知反应2. 轻度，服糖水、进食轻度，服糖水、进食 重度（昏迷、休克），重度（昏迷、休克），iv 50%G.S2. 过敏反应：较多见，一般反应轻，偶见休克过敏反应：较多见，一般反应轻，偶见休克1. 动物来源和纯度动物来源和纯度2.3. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗3.①①急性急性: 见于合并感染、创伤、手术等见于合并感染、创伤、手术等;4.②②慢型慢型: 胰岛素胰岛素200U/日以上，无并发症者日以上，无并发症者5.原因：受体前异常(insulin antibody)、6. 受体数目或亲和力减少7. 受体后失常（glucose转运(zhuǎn yùn)及酶系统失常）8.改换制剂或高纯度胰岛素改换制剂或高纯度胰岛素第十页，共十八页 第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素用于轻、中度病人。
用于轻、中度病人一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazone）） 吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone）） 【作用和用途【作用和用途(yòngtú)】】1. 改善胰岛素抵抗、降血糖改善胰岛素抵抗、降血糖单用：血糖单用：血糖↓（空腹、餐后血糖），游离脂肪酸（空腹、餐后血糖），游离脂肪酸↓ 合用：降合用：降低低IDDM、胰岛素抵抗（骨骼肌、脂肪、肝）疗效、胰岛素抵抗（骨骼肌、脂肪、肝）疗效 > 各种各种口服药单用口服药单用第十一页，共十八页 2．纠正脂肪代谢紊乱．纠正脂肪代谢紊乱(wěnluàn)：： 2型病人甘油三酯型病人甘油三酯↓，，HDL-C↑, 抑制抑制LDL氧化修饰氧化修饰3．防治．防治2型病人血管并发症：型病人血管并发症： 抑制血小板聚集、炎症、内皮增生、抗动脉粥样硬抑制血小板聚集、炎症、内皮增生、抗动脉粥样硬 化、延缓蛋白尿的发生化、延缓蛋白尿的发生4．改善胰岛．改善胰岛β细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少β 细胞衰退死亡细胞衰退死亡 应用：应用： 胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、2型病人型病人。
第十二页，共十八页 【作用【作用(zuòyòng)(zuòyòng)机制】机制】竞争性激活过氧化物酶体增值受体竞争性激活过氧化物酶体增值受体γγ（（peroxisomal peroxisomal proliferator activated receptor γproliferator activated receptor γ，，PPAR γPPAR γ），），调节调节insulininsulin反应性基因转录反应性基因转录不良反应】【不良反应】1. 1. 安全性和耐受性较好，低血糖发生率安全性和耐受性较好，低血糖发生率↓2. 2. 疼痛（头、骨骼、肌肉痛）、胃肠反应、肝毒性疼痛（头、骨骼、肌肉痛）、胃肠反应、肝毒性第十三页，共十八页 二、磺酰脲类二、磺酰脲类 常用药物：常用药物： 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列齐特等甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列齐特等【药理作用】【药理作用】 1. 促胰岛素的释放促胰岛素的释放（作用胰岛（作用胰岛β细胞受体细胞受体→阻滞阻滞K+通通 道道，， K+外流外流↓→膜去极膜去极→促钙通道开放促钙通道开放(kāifàng)→钙内流钙内流↑，促胰岛素，促胰岛素 释放）。
释放） 2. 提高靶细胞对胰岛素结合力（增加靶细胞胰岛素受体数及提高靶细胞对胰岛素结合力（增加靶细胞胰岛素受体数及 亲和力）亲和力） 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放 提高靶细胞对胰岛素敏感性提高靶细胞对胰岛素敏感性3. 抗利尿作用：促进抗利尿作用：促进ADH分泌和作用分泌和作用 血小板粘附力减弱等血小板粘附力减弱等第十四页，共十八页 【应用】【应用】1. 非胰岛素依赖性轻、中度病人非胰岛素依赖性轻、中度病人 近期有效率近期有效率70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）（丧失胰岛分泌功能无效）2 治疗治疗(zhìliáo)尿崩症尿崩症 ：仅用氯磺丙脲：仅用氯磺丙脲【不良反应【不良反应 】】 发生率较高，常见：皮肤过敏、胃肠反应发生率较高，常见：皮肤过敏、胃肠反应 低血糖低血糖 ：主要氯磺丙脲：主要氯磺丙脲 持续低血糖持续低血糖 过量：过量： 肝损坏，粒细胞肝损坏，粒细胞↓第十五页，共十八页 三、双胍类三、双胍类 甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍）甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍）作用作用: 降血糖（对正常人无效）降血糖（对正常人无效）机制机制: 抑制食物吸收和糖原异生；抑制食物吸收和糖原异生； 促进组织利用葡萄糖促进组织利用葡萄糖 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放应用应用: 轻度轻度(qīnɡ dù)糖尿病，丧失胰岛功能有效。
糖尿病，丧失胰岛功能有效 适合肥胖病人适合肥胖病人及单用饮食控制无效者 不良反应不良反应 常见：胃肠反应常见：胃肠反应 严重：乳酸血症严重：乳酸血症 甲福明少见，故较常用甲福明少见，故较常用第十六页，共十八页 四、其他类阿卡波糖（acarbose）1.α-葡萄糖苷酶抑制剂，减少糖类水解及产生葡萄糖，延缓吸收2.单用或合用，病人餐后血糖3.瑞格列奈（repaglinide）4.促进(cùjìn)insulin释放，降低餐时血糖5.用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者第十七页，共十八页 内容(nèiróng)总结第37章 胰岛素及口服降血糖药1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作2. 促进脂肪合成，抑制分解（使FFA↓酮体↓）5. 促进K+内流，细胞内K+↑4．改善胰岛β细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少βK+外流↓→膜去极→促钙通道开放→钙内流↑，促胰岛素3. 抗利尿作用(zuòyòng)：促进ADH分泌和作用(zuòyòng)用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者第十八页，共十八页。