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1、Cytokine CytokinesCytokinesarearesmallsmallsecretedsecretedproteinsproteins whichwhichmediatemediateandandregulateregulateimmunity,immunity,inflammation,inflammation,andandhematopoiesishematopoiesis. .TheyTheyareareproducedproducedde de novonovo ininresponseresponsetotoananimmuneimmunestimulus.stimu
2、lus.CytokinesCytokinesregulateregulatethetheintensityintensityandanddurationdurationofofthetheimmuneimmuneresponseresponse byby stimulatingstimulating oror inhibitinginhibitingthethe activation,activation, proliferation,proliferation, and/orand/ordifferentiationdifferentiationofofvariousvariouscells
3、cellsandandbybyregulatingregulatingthethesecretionsecretionofofantibodiesantibodiesorothercytokines.orothercytokines.白细胞介素白细胞介素（Interleukin，IL）本次课程内容本次课程内容n n白细胞介素的命名白细胞介素的命名n n白细胞介素的分类白细胞介素的分类不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族n n已发现白细胞介素的研究策略已发现白细胞介素的研究策略n n新的白细胞介素的发现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线CCDC134CCDC
4、134 基因的功能性研究基因的功能性研究白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL) 19791979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自将来自将来自将来自单核单核单核单核/ / / /巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些所分泌的某些所分泌的某些所分泌的某些非特非特非特非特异性异性异性异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统发挥免疫调节和在炎症反应中
5、起作用的因子统一命名为白细胞介素一命名为白细胞介素一命名为白细胞介素一命名为白细胞介素（interleukininterleukin，ILIL）。 InterleukinInterleukin 来自来自来自来自inter-inter-leukinleukin，意指白细胞，意指白细胞，意指白细胞，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。之间信使分子，中文译为白细胞介素。之间信使分子，中文译为白细胞介素。之间信使分子，中文译为白细胞介素。目前已知许多目前已知许多目前已知许多目前已知许多ILIL是来自是来自是来自是来自单核单核单核单核/ / / /巨噬细胞和淋巴细巨噬细胞和淋巴细巨噬细胞和淋巴细
6、巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞。已正式命名的有。已正式命名的有。已正式命名的有。已正式命名的有IL-1IL-3IL-1IL-38 8。2013年年9月月27日，文章日，文章240421篇；综述篇；综述18934篇篇。白细胞介素的命名白细胞介素的命名n n按照发现的先后顺序按照发现的先后顺序DontcountyourDontcountyourinterleukinsinterleukinsbeforetheyvebeforetheyvehatchedhatched！TRENDS in Immunology TRENDS in Immunology
7、 Vol.23 No.7 July 2002Vol.23 No.7 July 2002n n根据生物学功能根据生物学功能n n根据分子结构根据分子结构/染色体染色体定位定位/结合受体结合受体几种白细胞介素的结构示意图几种白细胞介素的结构示意图 AIL-1；BIL-2；CIL-4；DIL-10。白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6家族家族n nIL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-17家族家族IL-3( (集落刺激因子集落刺激因子) )IL-8（趋化因子）（趋化因子） 其它其它ILIL-1n n是一种单核因子是一种单核因子是一种单
8、核因子是一种单核因子 19721972年年年年GeryGery等发现人白细胞培养上清中含有一种可等发现人白细胞培养上清中含有一种可等发现人白细胞培养上清中含有一种可等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHAPHA的有丝分裂反的有丝分裂反的有丝分裂反的有丝分裂反应应应应 曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyteactivatinglymphocyteactivatingfactorfactor），），）
9、，），内源性热原质内源性热原质内源性热原质内源性热原质（endogenousendogenouspyrogenpyrogen）, , 破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子（osteoclastosteoclast-activatingfactor-activatingfactor）或或或或血细胞生成素血细胞生成素血细胞生成素血细胞生成素（haemopoetin-1haemopoetin-1）等等等等 19791979年统一命名为年统一命名为年统一命名为年统一命名为IL-1IL-1, , , ,包括包括包括包括IL-1IL-1和和和和 IL-1IL-1IL-1IL-1
10、IL-1前体形式（前体形式（ProIL-1）需经转换酶裂解形成成熟的）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分分子。如子。如ProIL-1可被可被caspase-1或或ICE（theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的裂解形成成熟的IL-1发挥功能。发挥功能。 n nIL-1IL-1的分子结构和编码基因：的分子结构和编码基因：定位于定位于定位于定位于2 2 2 2号染色体号染色体号染色体号染色体IL-1IL-1氨基酸数目：氨基酸数目：氨基酸数目：氨基酸数目：IL-IL- 159159个；个；个；个；IL-IL-ll l53l53个个个个IL-1IL-1分子质量分
11、子质量分子质量分子质量( (kDakDa) )：17.517.5；17.317.3n nIL-1IL-1主要产生细胞主要产生细胞：活化的单核活化的单核活化的单核活化的单核/ / / /巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系P388D1P388D1、J774J774、PU5-PU5-1.81.8、WEHI-3WEHI-3以及以及以及以及LPSLPS刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株U937U937n nIL-1IL-1结合的受体结合的受体结合的受体结合的受体：IL-1R1(CDl21a
12、)IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2IL-1R2(CDl21b)(CDl21b)（无胞内区，不传递信号）（无胞内区，不传递信号）IL-1主要生物学活性主要生物学活性n n白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素1(interleukin-1,IL-1(interleukin-1,IL-1)1)超超超超家族家族家族家族是一组主要起是一组主要起是一组主要起是一组主要起免疫调节作用的激素样免疫调节作用的激素样免疫调节作用的激素样免疫调节作用的激素样肽类物质肽类物质肽类物质肽类物质, , , , 即炎症前期即炎症前期即炎症前期即炎症前期细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子, , , , 可由多种细
13、可由多种细可由多种细可由多种细胞合成和分泌胞合成和分泌胞合成和分泌胞合成和分泌, , , ,众多的生众多的生众多的生众多的生物学效应使得物学效应使得物学效应使得物学效应使得IL-1IL-1超家超家超家超家族族族族在免疫系统中成为一在免疫系统中成为一在免疫系统中成为一在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因类起中心作用的细胞因类起中心作用的细胞因类起中心作用的细胞因子。子。子。子。John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2010.10: 89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11Eleano
14、r Dunn et al. TRENDS in Immunology. 2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)TheIL 1family:regulatorsofimmunityStuart M. et al. Nature Reviews Immunology 2005.5: 629-640IL-1家族及其受体家族及其受体IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)IL-1ran nIL-1IL-1受体拮抗物受体拮抗物受体拮抗物受体拮抗物（interleukin1receptorinter
15、leukin1receptorantagonist,IL-1ra)antagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和在某些白血病患者血清和在某些白血病患者血清和在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1IL-1特异性抑制因子，又称特异性抑制因子，又称特异性抑制因子，又称特异性抑制因子，又称IL-1IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1IL-1receptorantagonistprotein,I
16、RAP)receptorantagonistprotein,IRAP)。 IL-1raIL-1ra的产生：的产生：的产生：的产生：IL-1raIL-1ra体外可由体外可由体外可由体外可由LPSLPS刺激的单核细胞，刺激的单核细胞，刺激的单核细胞，刺激的单核细胞，PMAPMA、PHAPHA、CSFCSF刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生 IL-1raIL-1ra分子的结构和基因：分子的结构和基因：分子的结构和基因：分子的结构和基因：IL-IL-rara基因克隆基因克隆基因克隆基因克隆19901990年获得年获得年获得年获得成功，定位于成功，定位于成功
17、，定位于成功，定位于2 2 2 2号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为17kDa17kDa，糖基化后，糖基化后，糖基化后，糖基化后分子量为分子量为分子量为分子量为25kDa25kDa IL-1raIL-1ra的生物学作用：的生物学作用：的生物学作用：的生物学作用：IL-1raIL-1ra能特异性地抑制能特异性地抑制能特异性地抑制能特异性地抑制T T细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面IL-1RIL-1R与与与与IL-1IL-1结合，但不抑制结合，但不抑制结合，但不抑制结合，但不抑制TNFTNF或或或或IL-2IL-2与相应受体的结与相应受体的结与相应受体
18、的结与相应受体的结合合合合 IL-18 IL-18IL-18的分子结构：的分子结构：的分子结构：的分子结构：人成熟人成熟人成熟人成熟IL-18IL-18蛋白为蛋白为蛋白为蛋白为18kDa18kDa，含有一段，含有一段，含有一段，含有一段IL-1IL-1家族的标志性氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列, , , ,称为称为称为称为IL-1IL-1特征样序列特征样序列特征样序列特征样序列, , , ,即即即即F-F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(XX(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸表示任意氨基酸表示任意氨基酸表示任意氨基酸
19、, , , ,阿拉伯数字表阿拉伯数字表阿拉伯数字表阿拉伯数字表示氨基酸的个数示氨基酸的个数示氨基酸的个数示氨基酸的个数) ) ) )。IL-18IL-18的空间结构是与的空间结构是与的空间结构是与的空间结构是与IL-1IL-1相似的相似的相似的相似的-三三三三叶草型。前体蛋白类似于叶草型。前体蛋白类似于叶草型。前体蛋白类似于叶草型。前体蛋白类似于IL-1IL-1，由，由，由，由ICEICE或或或或Caspase-1Caspase-1剪切剪切剪切剪切 IL-18IL-18的产生：的产生：的产生：的产生：由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生 IL-18I
20、L-18的生物学作用的生物学作用的生物学作用的生物学作用：诱导：诱导：诱导：诱导IFN-IFN-的产生，促进活化的产生，促进活化的产生，促进活化的产生，促进活化T T细胞细胞细胞细胞IL-2IL-2、IFN-IFN-和和和和GM-CSFGM-CSF的产生，抑制其的产生，抑制其的产生，抑制其的产生，抑制其IL-10IL-10产生产生产生产生 1995年年, ,Okamura等发现从腹腔注射等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和和LPS导致内毒导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-1F5IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-
21、36)(IL-37)(IL-38)IL-37n n一种新的一种新的一种新的一种新的免疫抑制性免疫抑制性免疫抑制性免疫抑制性细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子n n20002000年被发现，称为年被发现，称为年被发现，称为年被发现，称为IL-1F7IL-1F7，属于，属于，属于，属于IL-1IL-1家族家族家族家族n nIL-37IL-37能能能能减弱减弱减弱减弱单核单核单核单核/ / / /巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子的能力的能力的能力的能力n nIL-37IL-37能能能
22、能保护保护保护保护LPSLPS诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠n nIL-37IL-37与与与与Smad3Smad3直接结合，可能通过此通路发直接结合，可能通过此通路发直接结合，可能通过此通路发直接结合，可能通过此通路发挥挥挥挥IL-37IL-37的免疫抑制功能的免疫抑制功能的免疫抑制功能的免疫抑制功能Marcel FN. et al. Nature Immunology 2010.11: 1014-1024IL-33n nOndaOnda等人确定等人确定等人确定等人确定DVS27DVS27是一种脑动脉是一种脑动脉是一种脑动脉是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（血管痉挛
23、时上调的蛋白质（血管痉挛时上调的蛋白质（血管痉挛时上调的蛋白质（19901990）n nBaekkevoldBaekkevold等人发现等人发现等人发现等人发现NF-HEVNF-HEV是高是高是高是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因内皮微静脉的内皮细胞的一种核因内皮微静脉的内皮细胞的一种核因内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（子（子（子（20032003）n nSchmitzSchmitz等人认为等人认为等人认为等人认为IL-33IL-33是白介素是白介素是白介素是白介素-1-1家族的细胞成员（家族的细胞成员（家族的细胞成员（家族的细胞成员（20052005）NLSHTHIL-1 homology
24、 domainNH2COOH Emma Lefranais et al. European Cytokine Network. 2012.23(4): 120-127 IL-1家族参与固有免疫应答家族参与固有免疫应答John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2010.10: 89-102IL-1家族与临床家族与临床n nIL-1IL-1家族与临床疾病家族与临床疾病家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-1IL-1多态性与疾病多态性与疾病多态性与疾病多态性与疾病 发热（发热（发热（发热（IL-1IL-1） 抗感染（抗感染（抗感
25、染（抗感染（IL-18,IL-18,IL-33,IL-33,IL-37IL-37） 抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用( ( ( (IL-1,IL-1, IL-18IL-18) ) ) ) 与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系( ( ( (IL-1,IL-1, IL-18IL-18,IL-,IL-3333) ) ) ) 介导变态反应（介导变态反应（介导变态反应（介导变态反应（IL-33IL-33）n nIL-1IL-1家族与临床治疗家族与临床治疗家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-1IL-1和和和和IL-1IL-
26、1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤制和治疗肿瘤制和治疗肿瘤制和治疗肿瘤 重组人白细胞介素重组人白细胞介素重组人白细胞介素重组人白细胞介素-1-1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂（IL-1raIL-1ra）用于治用于治用于治用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病疗类风湿性关节炎，眼部疾病疗类风湿性关节炎，眼部疾病疗类风湿性关节炎，眼部疾病北京北医联合药业有限公司北京北医联合药业有限公司 菲瞳（重组人白细胞介素菲瞳（重组人白细胞介素-1-1受体拮抗剂）受体拮抗剂） 白细胞介素的分类白细胞介素的分类
27、n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族IL-2n n19651965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（BlastogenicBlastogenicFactorFactor，BF)BF)n n19761976年年年年MorganMorgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一发现小鼠脾细胞培养上清中含有
28、一发现小鼠脾细胞培养上清中含有一发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T T细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子（TcellgrowthfactorTcellgrowthfactor，TCGFTCGF）n n19791979年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素2 2 2 2（interleukin2interleukin2，IL-IL-2 2）n n19831983年年年年TaniguchiTaniguchi从从
29、从从ConAConA刺激的刺激的刺激的刺激的JurkatJurkat白白白白血病血病血病血病T T细胞中克隆成功细胞中克隆成功细胞中克隆成功细胞中克隆成功 IL-2IL-2含有含有含有含有133aa133aa，分子量为，分子量为，分子量为，分子量为15.5kDa15.5kDa NN端有糖基化修饰端有糖基化修饰端有糖基化修饰端有糖基化修饰 三个半胱氨酸：三个半胱氨酸：三个半胱氨酸：三个半胱氨酸：5858、105105、125125位位位位n nIL-2IL-2主要产生细胞：主要产生细胞：主要由活化主要由活化主要由活化主要由活化CD4CD4+Th1Th1分泌分泌分泌分泌, , , ,CD8CD8+
30、T T和和和和NKNK也能产也能产也能产也能产生生生生T T T T细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系: : : :如人如人如人如人JurkatJurkat和小鼠和小鼠和小鼠和小鼠EL-4EL-4T T T T淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤: : : :FS6-14.13FS6-14.13、HT-24AHT-24A等等等等n nIL-2IL-2受体：受体：CD25()CD25()；CDl22()CDl22()；CDl32(CDl32(c c) )高亲和力高亲和力IL-2 受体受体gbg baa低亲和力低亲和力IL-2受体受体中等亲和力中等亲和力I
31、L-2受体受体IL-2IL-2 受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32()IL-2主要生物学活性主要生物学活性John J. O. et al. Nature Reviews Immunology 2002. 2, 37-45白细胞介素白细胞介素2 2超家族超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptor chain(c)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsfor
32、thesecytokinessharec(alsoknownasIL 2RandCD132)Yrina Rochman et al. Nature Immunology.2009.9：480-490cfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiationBubble-boy(IL-2R的的链缺陷引起链缺陷引起SCID)Yrina Rochman et al. Nature Immunology.2009.9IL-4n n19821982年年年年HowardHoward发现发现发现发现T T细胞培养上清中细胞培养上清中细
33、胞培养上清中细胞培养上清中有一种促进有一种促进有一种促进有一种促进B B B B细胞增殖的因子，起初命细胞增殖的因子，起初命细胞增殖的因子，起初命细胞增殖的因子，起初命名为名为名为名为B B B B细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子-1-1（BcellgrowthBcellgrowthfactor-1,BCGF-1)factor-1,BCGF-1)n n19861986年基因克隆成功，国际统一命名年基因克隆成功，国际统一命名年基因克隆成功，国际统一命名年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素为白细胞介素为白细胞介素为白细胞介素4 4（interleukin4,IL-4)inter
34、leukin4,IL-4) IL-4的分子结构：的分子结构：成熟人成熟人IL-4分子由分子由129129氨基酸残基组成，氨基酸残基组成，15kDa，有，有2 2个糖基化点，含有个糖基化点，含有6 6个半胱氨酸个半胱氨酸 IL-4的产生：的产生：在人类在人类IL-4主要由活化主要由活化T T细胞细胞Th2亚群产生。此外，亚群产生。此外，肥大细胞、肥大细胞、IL-2刺激小鼠刺激小鼠T细胞系细胞系2.19、ConA刺激人刺激人Th克隆克隆2F1、小鼠胸腺瘤小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及细胞以及B细胞系细胞系CH12均能分泌均能分泌IL-4 IL-4的生物学活性：的生物学活性：对于对于B B细胞、细胞、T
35、 T细胞、肥大细胞、巨噬细胞细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用和造血细胞都有免疫调节作用 IL-7、9、15、21IL-71982年发现一年发现一种种B细胞前体细胞的细胞前体细胞的生长刺激因子生长刺激因子IL-91988年发现的年发现的T细胞生长因子细胞生长因子IL-151994年发现的年发现的刺激刺激T T细胞的活性因子细胞的活性因子IL-212000年从活化年从活化的人的人T细胞中直接克隆细胞中直接克隆的的IL-21基因基因IL-21Kresten S. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2008. 7, 231-240IL-2家族与
36、临床家族与临床n n重组人白介素重组人白介素重组人白介素重组人白介素-2-2治疗肾癌、黑色治疗肾癌、黑色治疗肾癌、黑色治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液性肿瘤和癌性胸腹腔积液性肿瘤和癌性胸腹腔积液性肿瘤和癌性胸腹腔积液 IL-2白喉毒素融合蛋白白喉毒素融合蛋白治疗治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病白血病IL-4人源化抗体人源化抗体用于治疗哮喘；用于治疗哮喘；重组重组IL-4用于治疗用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂白细胞介素
37、的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6 家族家族IL-6n n以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能有其它多方面的生物学功能有其它多方面的生物学功能有其它多方面的生物学功能. . . . 根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交
38、瘤/ / / /浆细浆细浆细浆细胞瘤生长因子胞瘤生长因子胞瘤生长因子胞瘤生长因子（hybri-doma/plasmacytomahybri-doma/plasmacytomagrowthgrowthfactor,HPGFfactor,HPGF),), B B B B细胞分化因子细胞分化因子细胞分化因子细胞分化因子（BcellBcelldifferentiationdifferentiationfactor,BCDFfactor,BCDF),), B B B B细胞刺激因子细胞刺激因子细胞刺激因子细胞刺激因子-2-2-2-2（BBcellstimulatoryfactor2,BSF-2),cel
39、lstimulatoryfactor2,BSF-2), 溶细胞性溶细胞性溶细胞性溶细胞性T T T T细胞分细胞分细胞分细胞分化因子化因子化因子化因子（cytolyticcytolyticTcelldifferentiationTcelldifferentiationfactor,CDFfactor,CDF) )和肝细胞刺激因子和肝细胞刺激因子和肝细胞刺激因子和肝细胞刺激因子（hepatocytehepatocyte stimu-latingstimu-lating factor,HSFfactor,HSF) )等。等。等。等。n n19861986年统一命名白细胞介素年统一命名白细胞介素年统
40、一命名白细胞介素年统一命名白细胞介素6 6（interleukin6,IL-6)interleukin6,IL-6)。 1980年发现成纤维细胞经年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为一种抑制病毒复制的细胞因子，称为2干扰素干扰素（IFN-2）。n nIL-6IL-6的分子结构和基因的分子结构和基因1985年年Kishimoto等从人等从人T细胞中首先获得细胞中首先获得IL-6cDNA克隆成功，克隆成功，人人IL-6基因与小鼠有基因与小鼠有65%65%同源性。人同源性。人IL-6基因位于第基因位于第7号染色体。号染色体。 人人IL-6分子由分子
41、由212个氨基酸残基组成，包括个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信个氨基酸残基的信号序列，成熟号序列，成熟IL-6为为184个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6与与G-CSF和和IFN-有较高同源性有较高同源性. . n nIL-6IL-6主要产生细胞：主要产生细胞：主要产生细胞：主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞淋巴样和某些非淋巴样细胞淋巴样和某些非淋巴样细胞淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生均可产生均可产生均可产生IL-6IL-6。 IL-6受体：受体： 由由IL-6结合受体蛋白结合受体蛋白（IL-6bindingreceptorprotein，IL-6R）
42、和称为信号转导蛋白和称为信号转导蛋白（signal-transducingprotein）的的gp130所所组成。组成。 sIL-6R: :存在于正常人尿、骨髓存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系瘤细胞系U266培养上清，培养上清，PHA活活化人化人PBMC也也能分泌能分泌sIL-6Rn n白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素6 6 6 6超家族：其特点是共用超家族：其特点是共用超家族：其特点是共用超家族：其特点是共用gp130gp130（CD130CD130）受体亚单位；包括受体亚单位；包括受体亚单位；包括受体亚单位；包括IL-6,IL-6,IL-IL-11,IL-27,IL-30,IL-311
43、1,IL-27,IL-30,IL-31和非和非和非和非ILIL分子（分子（分子（分子（CNTF,CT-CNTF,CT-1,CLC,LIF,OSM1,CLC,LIF,OSM）。）。）。）。 gp130 gp130IL-6RIL-11R gp130IL-27R gp130 like receptorTCCRIL-11IL-6R RIL-31ROSMR gp130IL-30RTCCRIL-27n n2002200220022002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子, , ,
44、,能能能能促进促进促进促进T T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖, , , ,并向并向并向并向Th1Th1细胞方向分化产生细胞方向分化产生细胞方向分化产生细胞方向分化产生IFN-IFN- IL-27IL-27分子由分子由分子由分子由p28p28( ( ( ( IL21-p35IL21-p35相关多肽相关多肽相关多肽相关多肽, , , ,即即即即IL-30IL-30) ) ) ) 和和和和EBI3(IL12-p40EBI3(IL12-p40相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白) ) ) )组成异源二聚体组成异源二聚体组成异源二聚体组成异源二聚体n nEBI3EBI3是一种可溶性细胞因子受体是一种可溶
45、性细胞因子受体是一种可溶性细胞因子受体是一种可溶性细胞因子受体, , , , 最初在最初在最初在最初在EBEB病毒转化的病毒转化的病毒转化的病毒转化的BB细细细细胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白, , , , 属于造血因子属于造血因子属于造血因子属于造血因子受体家族成员受体家族成员受体家族成员受体家族成员, , , , 其前体蛋白由其前体蛋白由其前体蛋白由其前体蛋白由229229229229个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成, , , ,
46、 切除切除切除切除N N N N端端端端20202020个氨基酸残基构成的信号肽个氨基酸残基构成的信号肽个氨基酸残基构成的信号肽个氨基酸残基构成的信号肽, , , , 形成成熟的形成成熟的形成成熟的形成成熟的EBI3EBI3n np28p28（即（即（即（即IL-30IL-30）是）是）是）是PflanzPflanz等在基因库中找到的一个与等在基因库中找到的一个与等在基因库中找到的一个与等在基因库中找到的一个与IL-6IL-6同源性很高的基因同源性很高的基因同源性很高的基因同源性很高的基因, , , , p28p28位于人染色体位于人染色体位于人染色体位于人染色体16p1116p11区区区区,
47、 , , , 编码一个编码一个编码一个编码一个含含含含243243243243个氨基酸残基、为一个长链个氨基酸残基、为一个长链个氨基酸残基、为一个长链个氨基酸残基、为一个长链4 4 4 4螺旋多肽螺旋多肽螺旋多肽螺旋多肽, , , , 并有并有并有并有OO- - - -糖基化糖基化糖基化糖基化 IL-27RIL-27R由由由由WSX21/TCCRWSX21/TCCR( ( ( (T T细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体) ) ) )和和和和gp130gp130组成组成组成组成IL-27的生物学效应的生物学效应n n20022002年通过对年通过对年通过对年通过对IL-6IL-6家
48、家家家族成员进行序列分析时族成员进行序列分析时族成员进行序列分析时族成员进行序列分析时被发现被发现被发现被发现n nIL-30IL-30，即，即，即，即IL-27IL-27的的的的p28p28，由，由，由，由APCAPC早期阶段早期阶段早期阶段早期阶段产生，促进产生，促进产生，促进产生，促进naivenaive T T细细细细胞增殖，与胞增殖，与胞增殖，与胞增殖，与IL-12IL-12协同协同协同协同刺激刺激刺激刺激T T T T细胞的细胞的细胞的细胞的IFN-IFN- 产生，产生，产生，产生，促进早期促进早期促进早期促进早期Th1Th1细胞的形细胞的形细胞的形细胞的形成成成成 IL-30St
49、efan P et al. Immunity. 2002.16:779-790IL-31n n2004200420042004年年年年DillonDillon等从人的活化等从人的活化等从人的活化等从人的活化T T T T细胞和小鼠睾丸细胞和小鼠睾丸细胞和小鼠睾丸细胞和小鼠睾丸cDNAcDNA文库中分文库中分文库中分文库中分别克隆出了人和小鼠一种别克隆出了人和小鼠一种别克隆出了人和小鼠一种别克隆出了人和小鼠一种cDNAcDNA, , , ,其编码产物称为其编码产物称为其编码产物称为其编码产物称为白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素- -3131 (Interleukin-31,IL-31)(
50、Interleukin-31,IL-31)。n n其后学者又研究克隆出其后学者又研究克隆出其后学者又研究克隆出其后学者又研究克隆出IL-31IL-31受体受体受体受体, , , ,是由是由是由是由GPL(gp130-likeGPL(gp130-likereceptor)receptor)与与与与OSMR(OncostatinOSMR(OncostatinMreceptor)Mreceptor)两个受体蛋两个受体蛋两个受体蛋两个受体蛋白形成的异二聚体。白形成的异二聚体。白形成的异二聚体。白形成的异二聚体。 人人人人IL-31IL-31cDNAcDNA编码由编码由编码由编码由164164个氨基酸组
51、成的前体个氨基酸组成的前体个氨基酸组成的前体个氨基酸组成的前体, , , ,经过剪切后经过剪切后经过剪切后经过剪切后成为含有成为含有成为含有成为含有141141个氨基酸的成熟个氨基酸的成熟个氨基酸的成熟个氨基酸的成熟IL-31IL-31, , , ,具有具有具有具有4 4个螺旋的二级结构个螺旋的二级结构个螺旋的二级结构个螺旋的二级结构, , , ,属于短链细胞因子成员。属于短链细胞因子成员。属于短链细胞因子成员。属于短链细胞因子成员。 IL-31RIL-31R是由是由是由是由IL-31RIL-31R与与与与OSMROSMR(OncostatinOncostatinMMreceptorrecep
52、tor) )组成的异二聚体组成的异二聚体组成的异二聚体组成的异二聚体 IL-31IL-31主要是由主要是由主要是由主要是由CD4CD4+Th2Th2细胞产生细胞产生细胞产生细胞产生 IL-31IL-31的生物学活性的生物学活性的生物学活性的生物学活性：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因子、参与因子、参与因子、参与因子、参与型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用IL-6家族和临床家族
53、和临床n nIL-6IL-6家族与临床疾病家族与临床疾病家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-6IL-6与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病RARARARA、多、多、多、多发性骨髓瘤、发性骨髓瘤、发性骨髓瘤、发性骨髓瘤、MPCMPCMPCMPC和银屑病等和银屑病等和银屑病等和银屑病等 IL-11IL-11参与抗肿瘤参与抗肿瘤参与抗肿瘤参与抗肿瘤 IL-27IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病EAEEAEEAEEAE、炎症性疾病表达升高；、炎症性疾病表达
54、升高；、炎症性疾病表达升高；、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用 IL-31IL-31参与皮肤疾病和炎症性肠病参与皮肤疾病和炎症性肠病参与皮肤疾病和炎症性肠病参与皮肤疾病和炎症性肠病n nIL-6IL-6家族与临床治疗家族与临床治疗家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-6IL-6单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤 IL-11IL-11用于治疗放化疗所致血小板减少症用于治疗放化疗所致血小板减少症用于治疗放化疗所致血小板减少症用于治疗放化疗所致血小板减少症白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族
55、家族n nIL-2 家族家族n nIL-6 家族家族n nIL-10 家族家族IL-10n n19891989年年年年, , , ,FiorentinoFiorentino等首先发现活化的等首先发现活化的等首先发现活化的等首先发现活化的小鼠小鼠小鼠小鼠Th2Th2细胞株细胞株细胞株细胞株D10.G4.1D10.G4.1能分泌一种能分泌一种能分泌一种能分泌一种抑制抑制抑制抑制 Th1Th1细胞株细胞因子细胞株细胞因子细胞株细胞因子细胞株细胞因子mRNAmRNA转录的转录的转录的转录的因子因子因子因子, , , , 称为细胞因子合成抑制因子称为细胞因子合成抑制因子称为细胞因子合成抑制因子称为细胞因
56、子合成抑制因子(CSIF)(CSIF), , , , 同年被称为白细胞介素同年被称为白细胞介素同年被称为白细胞介素同年被称为白细胞介素10(10(IL-10)IL-10)。n nIL-10IL-10的分子结构的分子结构的分子结构的分子结构 19911991年年年年, , , ,VieiraVieira等首先克隆了人的等首先克隆了人的等首先克隆了人的等首先克隆了人的IL-10IL-10cDNAcDNA, , , ,它含它含它含它含有编码有编码有编码有编码178178个氨基酸的开放阅读框个氨基酸的开放阅读框个氨基酸的开放阅读框个氨基酸的开放阅读框, , , ,包括包括包括包括NN端端端端1818个
57、氨基酸信个氨基酸信个氨基酸信个氨基酸信号肽和号肽和号肽和号肽和160160个氨基酸的成熟肽个氨基酸的成熟肽个氨基酸的成熟肽个氨基酸的成熟肽, , , ,分子量为分子量为分子量为分子量为18.7kDa18.7kDa, , , ,无糖无糖无糖无糖基化修饰，呈同源双聚体形式。基化修饰，呈同源双聚体形式。基化修饰，呈同源双聚体形式。基化修饰，呈同源双聚体形式。 IL-10的产生：的产生： 多种细胞多种细胞, , 包括某些包括某些T T亚亚群如群如Th2Th2和和Tc2Tc2细胞、细胞、B B细胞、细胞、单核细胞、巨噬细胞和角单核细胞、巨噬细胞和角质细胞等能产生质细胞等能产生IL-10。 IL-10的生
58、物学功能：的生物学功能：粒细胞粒细胞肥大细胞肥大细胞树突状细胞树突状细胞B B细胞细胞调节性调节性T T细胞细胞C. M. Hawrylowicz & A. OGarra. Nature Reviews Immunology 2005. 5, 271-283n nIL-10IL-10超家族：超家族：超家族：超家族：一般由一般由一般由一般由170170210210个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成, , , ,均由各自的前体加工而来。均由各自的前体加工而来。均由各自的前体加工而来。均由各自的前体加工而来。这些分子在一级结构上具有一定的保守性这些分子在一级结构上具有一
59、定的保守性这些分子在一级结构上具有一定的保守性这些分子在一级结构上具有一定的保守性, , , ,含有一个疏水氨基含有一个疏水氨基含有一个疏水氨基含有一个疏水氨基酸构成的一个核心和两对链内二硫键酸构成的一个核心和两对链内二硫键酸构成的一个核心和两对链内二硫键酸构成的一个核心和两对链内二硫键, , , ,使得这些分子具有相似使得这些分子具有相似使得这些分子具有相似使得这些分子具有相似的空间构象的空间构象的空间构象的空间构象, , , ,因而能够与因而能够与因而能够与因而能够与IIII型细胞因子受体型细胞因子受体型细胞因子受体型细胞因子受体结合。包括结合。包括结合。包括结合。包括IL-10,IL-1
60、0,IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26,IL-28A/B,IL-IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26,IL-28A/B,IL-29.29.IL-19、20、22、24、26IL28、IL29n n20032003年年年年1 1月月月月, , , ,SheppardSheppard等报道了一组新型的白细等报道了一组新型的白细等报道了一组新型的白细等报道了一组新型的白细胞介素胞介素胞介素胞介素IL-28(IL-28AIL-28(IL-28A和和和和IL-28B)IL-28B)和和和和IL-29IL-29。此类白。此类白。此类白。此类白细胞介素是由一些病
61、毒或双链细胞介素是由一些病毒或双链细胞介素是由一些病毒或双链细胞介素是由一些病毒或双链RNA(dsRNARNA(dsRNA) )活化活化活化活化多种细胞多种细胞多种细胞多种细胞, , , ,如如如如PMBCPMBC、DCDC和和和和HeLaHeLa细胞等产生的细胞细胞等产生的细胞细胞等产生的细胞细胞等产生的细胞因子。其基因结构与因子。其基因结构与因子。其基因结构与因子。其基因结构与IL-10IL-10相似相似相似相似, , , ,但其氨基酸水平但其氨基酸水平但其氨基酸水平但其氨基酸水平与干扰素与干扰素与干扰素与干扰素(IFN)(IFN) 更接近。所以更接近。所以更接近。所以更接近。所以Kote
62、nkoKotenko等也将它等也将它等也将它等也将它们相应地称为们相应地称为们相应地称为们相应地称为IFN-1(IL-29)IFN-1(IL-29)、IFN-2(IL-28A)IFN-2(IL-28A)和和和和IFN-3(IL-28B).IFN-3(IL-28B).n n产生：产生：产生：产生：一些病毒一些病毒一些病毒一些病毒( ( ( (如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉瘤病毒、心肌炎病毒等) ) ) )感感感感染染染染PBMCPBMC和和和和DCDC或肿瘤细胞后能诱导或肿瘤细胞后能诱导或肿瘤细胞后能诱导或肿瘤细胞后能诱导IL-28/29IL-28/
63、29的的的的基因表达基因表达基因表达基因表达IL-28/29的受体：的受体：一种异二聚体型一种异二聚体型类细胞因子受类细胞因子受体体, ,由由IL-10受体受体亚基和一种亚基和一种类类孤儿受体链孤儿受体链( (即即IL-28R或称为或称为IFN-R1) )组成组成 IL-28/29的生物学活性：的生物学活性： 抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达 抗细胞增殖活性抗细胞增殖活性 免疫调节活性：增强靶细胞免疫调节活性：增强靶细胞MHC类分子表达类分子表达IL-10家族和临床家族和临床n nIL-10家族与临床疾病家族与临床疾病IL-10IL-10具有抗炎和免
64、疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用, , , , 它有可能用于它有可能用于它有可能用于它有可能用于治疗几种与治疗几种与治疗几种与治疗几种与 Th1Th1细胞因子有关的免疫性疾病细胞因子有关的免疫性疾病细胞因子有关的免疫性疾病细胞因子有关的免疫性疾病, , , , 如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官移植等移植等移植等移植等IL-20IL-20 与银屑病相关与银屑病相关与银屑病相关与银屑病相关IL-24IL-24 抗多种肿瘤
65、的效应抗多种肿瘤的效应抗多种肿瘤的效应抗多种肿瘤的效应n nIL-24/MDA7IL-24/MDA7腺病毒可以治疗转移性黑色素腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤瘤白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6 家族家族n nIL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-12n n19821982年年年年WagnerWagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在一种不同于的条件培养液中存在一种不同于的条件培养液中存在一种不同于的条件培养液中存在一种不同
66、于IL-2IL-2的细胞因子，的细胞因子，的细胞因子，的细胞因子，这种细胞因子在体外能与这种细胞因子在体外能与这种细胞因子在体外能与这种细胞因子在体外能与IL-2IL-2协同促进小鼠协同促进小鼠协同促进小鼠协同促进小鼠CTLCTL应答。应答。应答。应答。n n19861986年在人年在人年在人年在人MLCMLC或或或或PHAPHA活化的活化的活化的活化的PBMCPBMC培养上清中也培养上清中也培养上清中也培养上清中也发现了与此类似的因子，称为发现了与此类似的因子，称为发现了与此类似的因子，称为发现了与此类似的因子，称为CTLCTL成熟因子成熟因子成熟因子成熟因子( (cytotoxiccyto
67、toxiclymphocytematurationlymphocytematurationfactor,CLMFfactor,CLMF; ;或或或或TcTcmaturationfactormaturationfactorTcMFTcMF) )。n n19911991年年年年GublerGubler等将等将等将等将CLMFCLMFcDNAcDNA克隆并表达成功，克隆并表达成功，克隆并表达成功，克隆并表达成功，表明是一种新的细胞因子，遂将表明是一种新的细胞因子，遂将表明是一种新的细胞因子，遂将表明是一种新的细胞因子，遂将CLMFCLMF命名为白细胞命名为白细胞命名为白细胞命名为白细胞介素介素介素介
68、素12(interleukin12,IL-12)12(interleukin12,IL-12)。 n nIL-12IL-12受体：受体：受体：受体：由由由由IL-12R-1IL-12R-1和和和和IL-12R-2IL-12R-2组成的异源双聚体组成的异源双聚体组成的异源双聚体组成的异源双聚体n nIL-12IL-12的生物学功能：的生物学功能：的生物学功能：的生物学功能： 与与与与IL-2IL-2协同诱导协同诱导协同诱导协同诱导CTLCTL的分化的分化的分化的分化 刺激刺激刺激刺激T T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 协同协同协同协同IL-2IL-2诱导诱导诱导诱导NKNK细胞增殖以及细胞增
69、殖以及细胞增殖以及细胞增殖以及LAKLAK细胞产生细胞产生细胞产生细胞产生 促进促进促进促进BB细胞细胞细胞细胞IgIg产生和产生和产生和产生和IgIg类型转类型转类型转类型转换换换换 IL-12的分子结构：的分子结构：由由p35和和p40两个两个亚单位组成的异源双聚体亚单位组成的异源双聚体 IL-12的产生的产生：主要由：主要由DC、单核、单核- -巨噬细巨噬细胞和抗原刺激的胞和抗原刺激的B淋巴母细胞系淋巴母细胞系NC-37产生产生NatureReviews/Immunologyn nIL-12IL-12超家族：超家族：超家族：超家族：均由两个亚单位组成的异源双聚均由两个亚单位组成的异源双聚
70、均由两个亚单位组成的异源双聚均由两个亚单位组成的异源双聚体，各亚单位具有结构同源性；包括体，各亚单位具有结构同源性；包括体，各亚单位具有结构同源性；包括体，各亚单位具有结构同源性；包括IL-12IL-12、IL-23IL-23、IL-27IL-27和和和和IL-35IL-35. . . .CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2012.13(8)Lauren W. C. Immunological Reviews.2008.226n n20002000年，年，年，年，OppmannOppmann等等等等将将将将IL12
71、-p40IL12-p40与与与与p19p19蛋白蛋白蛋白蛋白偶联偶联偶联偶联, , , ,产生了产生了产生了产生了IL-23IL-23；n n20022002年年年年，DevergneDevergne等等等等发现发现发现发现IL-27IL-27；n n19971997年，年，年，年，DevergneDevergne等等等等发现发现发现发现EBI3-p35EBI3-p35异二聚体异二聚体异二聚体异二聚体；n n20072007年两个研究小组年两个研究小组年两个研究小组年两个研究小组( (NiedbalaNiedbala等和等和等和等和CollisonCollison 等等等等) ) ) )分别在
72、分别在分别在分别在EuropeanJournalEuropeanJournalofof ImmunologyImmunology和和和和NatureNature报道报道报道报道IL-35IL-35的的的的重要生物学功能。重要生物学功能。重要生物学功能。重要生物学功能。IL-35n n天然天然天然天然IL-35IL-35的产生：的产生：的产生：的产生：主要由调节性主要由调节性主要由调节性主要由调节性T T细胞细胞细胞细胞( ( ( (TregTreg细细细细胞胞胞胞, , , ,表型为表型为表型为表型为CD4CD4+CD25CD25+CD45RBCD45RBlolo) ) ) ) 组成型产生。组
73、成型产生。组成型产生。组成型产生。TT 细胞和细胞和细胞和细胞和CD8CD8+T T细胞也可表达细胞也可表达细胞也可表达细胞也可表达IL-35IL-35. . . .n nIL-35IL-35的生物学功能的生物学功能的生物学功能的生物学功能 IL-35IL-35 刺激刺激刺激刺激TregTreg细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 IL-35IL-35 抑制抑制抑制抑制TeffTeff增殖增殖增殖增殖 IL-35IL-35 抑制抑制抑制抑制Th17Th17细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化 IL-35IL-35 治疗能缓解小鼠实验性关节炎治疗能缓解小鼠实验性关节炎治疗能缓解小鼠实验性关节炎治
74、疗能缓解小鼠实验性关节炎IL-35 则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；因此因此, ,控制控制IL-35的水平就能控制免疫应答的升降。的水平就能控制免疫应答的升降。CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2012.13(8)IL-12家族与临床家族与临床n nIL-12家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-12IL-12与变态反应性疾病和自身免疫病如与变态反应性疾病和自身免疫病如与变态反应性疾病和自身免疫病如与变态反应性疾病和自身免疫病如MSMS和和和和局限性肠炎等相关局限性肠炎
75、等相关局限性肠炎等相关局限性肠炎等相关 IL-23IL-23与与与与MSMS和严重炎症性疾病的发生和严重炎症性疾病的发生和严重炎症性疾病的发生和严重炎症性疾病的发生 IL-27IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病MSMS、炎症性疾病表达炎症性疾病表达炎症性疾病表达炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用升高；抗肿瘤作用升高；抗肿瘤作用升高；抗肿瘤作用IL-IL-3535与炎症、肿瘤与炎症、肿瘤与炎症、肿瘤与炎症、肿瘤n nIL-12家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-12IL-12注射可治疗变态反应性疾病和哮喘注射可治疗变态反应性疾病和哮喘注射可治疗变态反应性疾病和
76、哮喘注射可治疗变态反应性疾病和哮喘白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6家族家族n nIL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-17家族家族IL-17n n19931993年年年年RouvierRouvier通过减数杂交方法克隆获得通过减数杂交方法克隆获得通过减数杂交方法克隆获得通过减数杂交方法克隆获得, , , ,当时命名当时命名当时命名当时命名为细胞毒性为细胞毒性为细胞毒性为细胞毒性T T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原- - - -8(cytotoxicT8(cytotoxicTlymphocyt
77、eantigen8,CTLA8lymphocyteantigen8,CTLA8),),),),之后被命名为白细之后被命名为白细之后被命名为白细之后被命名为白细胞介素胞介素胞介素胞介素- - - -17(Interleukin-17,17(Interleukin-17,又称又称又称又称IL-17A).IL-17A). 是含有一个是含有一个是含有一个是含有一个NN端信号肽的端信号肽的端信号肽的端信号肽的155155个氨基酸的糖蛋白个氨基酸的糖蛋白个氨基酸的糖蛋白个氨基酸的糖蛋白 它与单纯疱疹病毒的它与单纯疱疹病毒的它与单纯疱疹病毒的它与单纯疱疹病毒的ORFORF基因基因基因基因13(HSVS13)
78、13(HSVS13)编码的蛋白编码的蛋白编码的蛋白编码的蛋白质有质有质有质有57%57%的同源性的同源性的同源性的同源性 与小鼠的与小鼠的与小鼠的与小鼠的CTLA-8CTLA-8有有有有63%63%63%63%的同源性的同源性的同源性的同源性n nIL-17AIL-17A的产生的产生的产生的产生: : : :主要由活化的记忆性主要由活化的记忆性主要由活化的记忆性主要由活化的记忆性CD4CD4+T T淋巴细胞分淋巴细胞分淋巴细胞分淋巴细胞分泌泌泌泌n nIL-17AIL-17A通过与受体特异性结合通过与受体特异性结合通过与受体特异性结合通过与受体特异性结合, , , ,发挥着促进炎症发展、发挥着
79、促进炎症发展、发挥着促进炎症发展、发挥着促进炎症发展、免疫应答、造血等多种功能免疫应答、造血等多种功能免疫应答、造血等多种功能免疫应答、造血等多种功能 Sarah L. G. Nature.2009.9IL-17家族家族Sarah L. G. Nature.2009.9IL-17家族与临床家族与临床IL-17A特异性抗体用于治疗牛皮癣特异性抗体用于治疗牛皮癣白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6 家族家族n nIL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-17家族家族IL-3( (集落刺激因子集落刺激因子) )IL-3n n1981198
80、1年年年年IhleIhle等发现等发现等发现等发现ConAConA刺激小鼠脾细胞的培养刺激小鼠脾细胞的培养刺激小鼠脾细胞的培养刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞20-20-羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性率，命名为白细胞介素率，命名为白细胞介素率，命名为白细胞介素率，命名为白细胞介素3 3（interleukin-3,IL-
81、3)interleukin-3,IL-3)。n n之后，由于之后，由于之后，由于之后，由于IL-3IL-3可刺激多能干细胞和多种祖细胞的可刺激多能干细胞和多种祖细胞的可刺激多能干细胞和多种祖细胞的可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化，又称为增殖与分化，又称为增殖与分化，又称为增殖与分化，又称为多重集落刺激因子多重集落刺激因子多重集落刺激因子多重集落刺激因子 (multi-(multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF)colonystimulatingfactor,multi-CSF)和造血细和造血细和造血细和造血细胞生长因子胞生长因子胞生长因子胞生长因子
82、（hemopoietichemopoieticcellgrowthfactorcellgrowthfactor，HCGFHCGF）。）。）。）。 n n19861986年杨育年杨育年杨育年杨育中中中中成功克隆成功克隆成功克隆成功克隆人人人人IL-3IL-3基因组基因组基因组基因组DNADNA。 人人IL-3定位于第定位于第5 5号染色体号染色体（5q23-315q23-31） 这种在一定区域内连锁的现象可这种在一定区域内连锁的现象可能与协同调节造血过程有关，并可能与协同调节造血过程有关，并可能与能与MDS、ANLL、顽固性巨幼红顽固性巨幼红细胞贫血等疾病的发病有关细胞贫血等疾病的发病有关 IL
83、-3的生物学功能的生物学功能人第人第5号染色体上某些生长因子、号染色体上某些生长因子、受体和受体和CD抗原的基因抗原的基因白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1家族家族n nIL-2 家族家族n nIL-6 家族家族n nIL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-17家族家族IL-3( (集落刺激因子集落刺激因子) )IL-8（趋化因子）（趋化因子）IL-8n n19861986年年年年KownatzkiKownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种等首先证实了单核细胞可产生一种等首先证实了单核细胞可产生一种等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子。之后中性粒细胞趋化因
84、子。之后中性粒细胞趋化因子。之后中性粒细胞趋化因子。之后不同不同不同不同实验室根据这种因子不同实验室根据这种因子不同实验室根据这种因子不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名，如的生物学活性有不同的命名，如的生物学活性有不同的命名，如的生物学活性有不同的命名，如NAP-1NAP-1、MDNCFMDNCF等。等。等。等。n n19881988年其基因克隆成功，属于年其基因克隆成功，属于年其基因克隆成功，属于年其基因克隆成功，属于C-X-CC-X-C亚族（亚族（亚族（亚族（ 亚族）成亚族）成亚族）成亚族）成员，又称为趋化因子员，又称为趋化因子员，又称为趋化因子员，又称为趋化因子CXCL8
85、CXCL8。目前文献中多采用名称是。目前文献中多采用名称是。目前文献中多采用名称是。目前文献中多采用名称是IL-8IL-8（interleukin-8)/NAP-1interleukin-8)/NAP-1。 IL-8的分子结构的分子结构IL-8分子量分子量8.3kDa，不成熟的，不成熟的IL-8为为99个氨基酸，单核细胞产生的成熟个氨基酸，单核细胞产生的成熟IL-8分子分子主要形式为主要形式为72个氨基酸，而内皮细胞产生个氨基酸，而内皮细胞产生的成熟的成熟IL-8分子主要为分子主要为77个氨基酸。个氨基酸。Brat et al.: IL-8 in gliomagenesis and angio
86、genesis.Neuro-Oncology.2005IL-8的产生的产生IL-8的结合受体及生物学活性的结合受体及生物学活性Brat et al.: IL-8 in gliomagenesis and angiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL-8与临床与临床n nIL-8IL-8的表达与临床疾病的关系的表达与临床疾病的关系的表达与临床疾病的关系的表达与临床疾病的关系 牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中IL-8IL-8IL-8IL-8表达增高表达增高
87、表达增高表达增高 某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中血清中血清中血清中IL-8IL-8IL-8IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、支气管扩张、维化或成人呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、支气管扩张、维化或成人呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、支气管扩张、维化或成人
88、呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。n n抗人白细胞介素抗人白细胞介素抗人白细胞介素抗人白细胞介素-8-8-8-8单克隆抗体乳膏单克隆抗体乳膏单克隆抗体乳膏单克隆抗体乳膏( ( ( (恩博克乳膏恩博克乳膏恩博克乳膏恩博克乳膏) ) ) )治疗治疗治疗治疗寻常型银屑病寻常型银屑病寻常型银屑病寻常型银屑病. . . . 其它其它ILIL-32：2005年年Kim等利用基因芯片技术研究等利用基因芯片技术研究IL-
89、18诱导高表达基因时诱导高表达基因时, ,发现的发现的一种高表达细胞因子样基因一种高表达细胞因子样基因, , 编码炎症性细胞因子。编码炎症性细胞因子。IL-32在炎症和发热方面在炎症和发热方面有重要作用。有重要作用。IL-34: 2007年年Lin等通过对分泌蛋白和跨膜蛋白高通量筛选时，发现一个能等通过对分泌蛋白和跨膜蛋白高通量筛选时，发现一个能明显促进单核细胞活性的分子，并能与明显促进单核细胞活性的分子，并能与M-CSF受体结合。受体结合。白细胞介素的分类白细胞介素的分类n nIL-1IL-1 家族家族家族家族 IL-1IL-1 / / 1Ra183336371Ra18333637n nIL
90、-2IL-2 家族家族家族家族 IL-24791521IL-24791521 ( ( ( (共用共用共用共用 受体链受体链受体链受体链) ) ) )n nIL-6IL-6 家族家族家族家族 IL-611273031IL-611273031 ( ( ( (共用共用共用共用gp130gp130受体链受体链受体链受体链) ) ) )n nIL-10IL-10 家族家族家族家族 IL-1019202224IL-10192022242628A/B292628A/B29 ( ( ( (结构相似结构相似结构相似结构相似) ) ) )IL-12家族家族 IL-12232735( (均为异源二聚体结构均为异源二
91、聚体结构) )IL-17家族家族IL17A-F(包括包括IL-25）集落刺激因子集落刺激因子IL-3 1 5 6 11 IL-8（趋化因子）（趋化因子） 其它其它ILIL-51314163234白细胞介素的研究策略白细胞介素的研究策略n n传统生物学策略传统生物学策略蛋白质（发现功能）蛋白质（发现功能）蛋白质（发现功能）蛋白质（发现功能）-DNA-DNAn n反向生物学策略反向生物学策略生物信息学分析生物信息学分析生物信息学分析生物信息学分析-基因基因基因基因ORFORF克隆克隆克隆克隆-功能研功能研功能研功能研究（蛋白质）究（蛋白质）究（蛋白质）究（蛋白质）传统生物学策略传统生物学策略生物活
92、性生物活性蛋白质蛋白质基因基因细胞细胞动物模型动物模型人体内功能及与疾病关联人体内功能及与疾病关联分离纯化分离纯化cDNA克隆克隆检测表型检测表型构建构建临床相关临床相关反向生物学策略反向生物学策略DNA蛋白质蛋白质细胞细胞动物模型动物模型人体内功能及与疾病关联人体内功能及与疾病关联表达纯化表达纯化检测表型检测表型构建构建临床相关临床相关疾病标本疾病标本DNA致病基因或致病基因或易感基因分析易感基因分析n n细胞因子序列同源性分析和基因细胞因子序列同源性分析和基因细胞因子序列同源性分析和基因细胞因子序列同源性分析和基因ClusterCluster分析分析分析分析IL-1920232730333
93、5,IL-17B-F(IL-19202327303335,IL-17B-F(包括包括包括包括IL-25)IL-25)，IL-1F10,IL-36,IL-37,IL-3IL-1F10,IL-36,IL-37,IL-38 8 n n免疫细胞基因和蛋白表达谱分析免疫细胞基因和蛋白表达谱分析免疫细胞基因和蛋白表达谱分析免疫细胞基因和蛋白表达谱分析（IL-21222628A/B29313234IL-21222628A/B29313234）n n免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析(IL-24)(I
94、L-24)n n利用利用利用利用免疫细胞筛选模型免疫细胞筛选模型免疫细胞筛选模型免疫细胞筛选模型，开展基因表达文库或，开展基因表达文库或，开展基因表达文库或，开展基因表达文库或RNAiRNAi文库的功能筛选文库的功能筛选文库的功能筛选文库的功能筛选新的细胞因子的发现新的细胞因子的发现免疫细胞免疫细胞筛选技术筛选技术生物信息学生物信息学基因芯片基因芯片酵母双酵母双杂交杂交蛋白质蛋白质组学组学结构基因结构基因组学组学动物体内动物体内实验实验基因敲除基因敲除转基因小鼠转基因小鼠功能研究功能研究药物开发药物开发研究研究其它应用其它应用研究研究免疫细胞筛选技术在发现细胞分子研究的重要位置免疫细胞筛选技术
95、在发现细胞分子研究的重要位置Nucleic Acids Res. 2008,36:p793-79920082008年年1 1月人类转录组数据库月人类转录组数据库H-Invitational Database (H-H-Invitational Database (H-InvDBInvDB) )的统计的统计: :已注释已注释34,05734,057个人类编码蛋白个人类编码蛋白, ,有文献支持功能研究的蛋白有文献支持功能研究的蛋白12,40412,404个个. .筛选潜在的细胞因子的策略筛选潜在的细胞因子的策略n n未知蛋白的生物信息学分析：未知蛋白的生物信息学分析：未知蛋白的生物信息学分析：未知
96、蛋白的生物信息学分析： 无功能性文章报道或无免疫相关的功能性报道无功能性文章报道或无免疫相关的功能性报道无功能性文章报道或无免疫相关的功能性报道无功能性文章报道或无免疫相关的功能性报道 具有潜在的信号肽或被证实为分泌蛋白具有潜在的信号肽或被证实为分泌蛋白具有潜在的信号肽或被证实为分泌蛋白具有潜在的信号肽或被证实为分泌蛋白 蛋白氨基酸数目少于蛋白氨基酸数目少于蛋白氨基酸数目少于蛋白氨基酸数目少于300300300300个个个个 主要在免疫系统和造血系统中表达主要在免疫系统和造血系统中表达主要在免疫系统和造血系统中表达主要在免疫系统和造血系统中表达94获得的基因，获得的基因，ORFORF克隆连接在
97、真核表达载体克隆连接在真核表达载体转染转染HEK HEK 293T293T细胞，检测其分泌表达细胞，检测其分泌表达Th1Th2Th17TregCD4+CD45RA+nave T cellsPBMCAnti-CD3, anti-CD28, IL-1b, IL-6, TNF-a, IL-23, anti-IFN-, anti-IL-4Anti-CD3, anti-CD28, IL-12, IL-2, anti-IL-4Anti-CD3, anti-CD28, IL-4, IL-2, anti-IFN-, anti-IL-10Anti-CD3, anti-CD28, IL-2, TGF-IFN-T-
98、betIL4, IL-5, IL-13GATA -3IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26RORtCD25FoxP3Differentiation indexProliferation indexApoptosis index3HThymidine incorporation assay 、BrdU、CFSEAnnexin VExpression profile of novel geneAdd the secreted protein在免疫细胞中，检测其生物学功能在免疫细胞中，检测其生物学功能CD8+ TBanti-CD3anti-CD28LPSn n白细胞介素的分类白细胞介素的分类不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族n n白细胞介素的命名白细胞介素的命名n n已发现白细胞介素的研究策略已发现白细胞介素的研究策略n n新的白细胞介素的发现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究思考题思考题n n白细胞介素的概念；举例说明不同白细胞白细胞介素的概念；举例说明不同白细胞介素家族成员的特点。介素家族成员的特点。n n举例说明发现新白细胞介素的技术路线。举例说明发现新白细胞介素的技术路线。
