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1、第十二章 适应性免疫：T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答T细胞细胞B细胞细胞细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫适应性免疫适应性免疫固有免疫固有免疫三个阶段识别特异性识别特异性Ag阶段阶段活化、增殖、分化阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段效应阶段 细胞免疫应答细胞免疫应答是从初始是从初始T细胞接受抗原细胞接受抗原刺激到分化成效应刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的细胞并将抗原清除的过程。过程。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别p未与Ag相遇的成熟T细胞为初始T细胞（T0）p识别Ag是T细胞特异活化的第一步pMHC限制性MHC I + 内源性抗原肽内源性抗原肽MHC II + 外源性抗
2、原肽外源性抗原肽CD8+ TCD4+ T1. 1. 类型类型2. 2. 方式方式MHC 抗原肽抗原肽 TCR 三元体三元体CD4/CD8 - MHC II/MHC I 辅助受体辅助受体协同刺激分子与多种黏附分子协同刺激分子与多种黏附分子一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程二、二、APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合p初始初始T T细胞表面黏附分子与细胞表面黏附分子与APCAPC表面相表面相应配基的结合（应配基的结合（T细胞的LFA-1FA-1，CD2和APC的ICAM-1、LFA-3）pTCR TCR 与与MHC-AgMHC-Ag肽不能特
3、异结合肽不能特异结合（二）（二）T细胞与胞与APC的特异的特异结合合pTCR TCR 与与MHC-AgMHC-Ag肽能特异结合（肽能特异结合（LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用非特异性结合非特异性结合特异性识别特异性识别免疫突触形成免疫突触形成信号转导信号转导T活化活化解离解离p免疫突触： APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞结触部位形成的特殊结构pT细胞突触：中心区为TCR和抗原肽-MHC复合物分子，周围环形分布其他共刺激分子对(LFA-1-ICAM-1)。APC通过免疫突触与通过免疫突触与T细胞相互作用细胞相互作用（或或
4、CTLA-4)第二节第二节 T细胞活化的过程细胞活化的过程p是一个包括接受信号刺激、转导信号、是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞细胞内酶活化，基因转录表达及细胞增殖分化等在内的复杂过程。增殖分化等在内的复杂过程。T细胞活化的过程细胞活化的过程1细胞活化涉及的分子2细胞活化的信号转导途径3细胞活化信号涉及的靶基因4抗原特异性细胞克隆性增殖和分化一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子第一信号第一信号第二信号第二信号三元体三元体 + CD4/CD8CD3CD3胞内段胞内段ITAMITAM转导信号转导信号CD28-B7等黏附分子等黏附分子（促进（促进IL-2合成
5、）合成）CKIL-1（APCAPC）、IL-2（T T）等等抗原刺激信抗原刺激信号号共刺激信号共刺激信号T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 二、二、 T细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导TCR借助于借助于CD3分子及分子及CD4/CD8分分子和子和CD28等分子的辅助，将胞外刺激信等分子的辅助，将胞外刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因，称为转位到核内，活化相关基因，称为T细胞细胞活化的信号转导活化的信号转导细胞信号转导的早期细胞信号转导的早期p参与的蛋白酪氨酸激酶（参与的蛋白酪氨酸激酶（protein protein tyr
6、osine kinase, PTKtyrosine kinase, PTK）: :p56Lck: 与CD4或CD8胞内段的尾部相连P59fyn：与CD3的链相连ZAP-70：位于细胞浆中p早期信号转导，导致早期信号转导，导致ZAP-70ZAP-70磷酸化而充分磷酸化而充分活化活化TCRCD3（ Fyn ）CD4/CD8 （ Lck）CD3CD3的的I ITAMTAM磷酸化，与磷酸化，与ZAP-70ZAP-70结合结合ZAP-70磷酸化磷酸化充分活化充分活化活化活化PLC- Ag肽肽-MHC接头蛋白接头蛋白 （LAT，SLP-76）磷酸化）磷酸化MAP激酶活化激酶活化TCR活化信号的胞内转导活化
7、信号的胞内转导p两条途径两条途径磷脂酶C- （PLC-）活化途径丝裂原激活的蛋白（Mitogen activated protein，MAP）激酶活化途径三、三、 T细胞活化信号启动的靶基因细胞活化信号启动的靶基因CK基因、基因、CKR基因基因 原癌基因、原癌基因、分化抗原基因分化抗原基因MHC基因基因（IL-2、IL-2R基因）基因）静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖细胞增殖四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 ToTo活化活化 大量增殖大量增殖 分化为分化为效应细胞效应细胞 离开淋巴器官到达抗原聚离开淋巴器官到达抗原聚集部位集部位IL-2
8、等 IL-2等CD4+ +T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 TmTh0 Tm 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2 IL-12,IFN- IL-4IL-2+IL-2RpThTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化） 由由病病毒毒感感染染的的APCAPC直直接接激激活活CD8+TCD8+T细细胞胞，无无须须ThTh辅助。辅助。pThTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化） * * APCAPC表面表面同时表达同时表达抗原肽抗原肽/MHCI/
9、MHCI类分子和抗类分子和抗原肽原肽/MHCII/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4CD4和和CD8+TCD8+T细胞细胞递呈抗原递呈抗原； * * CD4CD4+ +和和CD8CD8+ +T T细胞需细胞需识别同一识别同一APCAPC所递呈的抗所递呈的抗原；原； * * CD4CD4+ +Th1Th1细胞提供细胞提供IL-2IL-2、IFN-IFN-或刺激或刺激APCAPC表达协同刺激分子表达协同刺激分子，辅助，辅助CD8CD8+ +T T细胞活化、增细胞活化、增殖分化为殖分化为CTLCTL。CD8+T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化IL-2* * 病毒感染的病毒感染的APCA
10、PC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活激活CD8TCD8T并使其表达并使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接活化、增殖分化机制直接活化、增殖分化机制CD8+CTL 间接间接活化、增殖分化机制活化、增殖分化机制信号信号1 1作用的作用的CD8TCD8T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化Th1Th1细胞分泌细胞分泌ILIL2 2、IFN-IFN-的作用下增殖分化。的作用下增殖分化。 第三节第三节 效应性效应性T T细胞的应答效应细胞的应答效应
11、 介导特异性免疫效应的介导特异性免疫效应的T T细胞细胞CTLCTL细胞细胞ThTh细胞细胞1、 Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞： IFN-、CD40L -诱诱生生并并募募集集巨巨噬噬细细胞胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-12、Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。3、Th1辅助辅助B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体4、Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产产生生LT和和TNF- ，活活化化中中性性粒粒
12、细细胞胞，促促进进其其吞吞噬噬杀杀伤作用。伤作用。 一、Th1细胞的效应IFN IFN RCD40LCD40ThTh细胞细胞活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受体表达增加，受体表达增加，TNF-TNF- 分泌分泌 协同协同IFN-IFN- 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表达增加。分子的表达增加。M MTh1细胞分胞分泌泌细胞因胞因子促子促进CTL活化活化Th1细胞促进M活化；协助B细胞产生IgG2a等。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答外源性的外源性的 TD抗原抗原活化信
13、号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II, CD4-MHC II Th0细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子静止巨噬细胞静止巨噬细胞 活化活化分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTH）细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的促进白细胞的血管渗出血管渗出二、二、Th2Th2细胞的效应细胞的效应辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答参与超敏反应性炎症参与超敏反应性炎症Th2分泌分泌CK激活肥大激活肥大C、嗜碱性粒和嗜、嗜碱性粒和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫酸
14、性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染感染Th2产生产生IL-4、5、10、13等等CK，协助，协助和促进和促进B增殖、分化为浆细胞，产生增殖、分化为浆细胞，产生AbTh2Th2细胞为细胞为B B细胞活化提细胞活化提供第二信号供第二信号Th2Th2细胞分泌的细胞分泌的细胞因子趋化细胞因子趋化EosEos和和BasBas三、三、Tc细胞的效应细胞的效应Tc主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等p特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段： -效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶
15、细胞）特异结合p CTLCTL的极化：的极化：TCRTCR及共受体向效及共受体向效- -靶接触部位聚集靶接触部位聚集细胞骨架、细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布p致死性攻击阶段：机制Tc致死性攻击的机制p穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin) 靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡p FasL /Fas和和TNF/TNFRI途径途径介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡三、三、 记忆记忆T细胞（细胞（Tm）的形成）的形成n 概念：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长概念：对特异性抗原
16、有记忆能力、寿命较长的的T淋巴细胞淋巴细胞nT活化增殖后部分分化形成，当再次遇到相同活化增殖后部分分化形成，当再次遇到相同Ag时，可迅速应答（活化、增殖、分化为效应时，可迅速应答（活化、增殖、分化为效应细胞）细胞）nCD45RA-、CD45RO+Tm激活与初始激活与初始T细胞比较细胞比较p较低浓度的Ag可以激活p对协同刺激信号的依赖性低pTm可以分泌更多的CK，且对CK的敏感性强记忆性记忆性CD8+T细胞维持的机制细胞维持的机制p无需T细胞分泌的CK参与p无需Ag刺激和B细胞参与，无需CD4+T细胞辅助p有赖于与MHCI类分子相互接触，可能也需要共刺激信号（B7/CD28）持续存在pIFN-及
17、IL-15重要四、四、 T细胞活化后诱导的细胞凋亡细胞活化后诱导的细胞凋亡清除抗原后，清除抗原后，活化活化T发生自身凋亡，发生自身凋亡， 以维持平衡。以维持平衡。AICD被动细胞死亡被动细胞死亡活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡活化活化T表达表达FasL，与自身，与自身Fas结合诱导自身凋亡结合诱导自身凋亡抗原被清除后，淋巴细胞失去抗原被清除后，淋巴细胞失去CK等生存信号等生存信号的淋巴的淋巴C，细胞色素，细胞色素C释放，通过释放，通过caspase级级联反应使细胞凋亡联反应使细胞凋亡凋亡两途径：凋亡两途径：总结总结p细胞免疫应答的过程pT 细胞活化相关的分子pT细胞活化的胞内信号传导pTh1, Th2, CTL 细胞的效应pCTL细胞杀伤靶细胞的机制
