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1、第十五章第十五章 细胞衰老与细胞死亡细胞衰老与细胞死亡第一节第一节 细胞衰老细胞衰老一、细胞衰老的概念一、细胞衰老的概念细胞在正常条件下发生的细胞的生理功能衰退细胞在正常条件下发生的细胞的生理功能衰退和增殖能力减弱，以及细胞形态发生改变并趋和增殖能力减弱，以及细胞形态发生改变并趋向死亡的现象向死亡的现象1.细胞衰老与机体衰老既有区别又有联系细胞衰老与机体衰老既有区别又有联系2.机体内各类细胞的寿命不同机体内各类细胞的寿命不同3.细胞在体外培养下的寿命细胞在体外培养下的寿命Hayflick界限界限:体外培养的细胞具有增殖分裂的极限，动物体外培养的细胞具有增殖分裂的极限，动物细胞在体外可传代次数与
2、物种的寿命有关，细胞的分裂能细胞在体外可传代次数与物种的寿命有关，细胞的分裂能力与个体年龄相关力与个体年龄相关第一节第一节 细胞衰老细胞衰老群体倍增群体倍增(PDs)20次后的年轻细胞次后的年轻细胞群体倍增群体倍增(PDs)50次后的较老细胞次后的较老细胞第一节第一节 细胞衰老细胞衰老二、细胞衰老的表现二、细胞衰老的表现1.形态学改变：形态学改变：细胞组分细胞组分形态变化形态变化核核增大、染色深、核内有包含物增大、染色深、核内有包含物染色质染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜质膜粘度增加，流动性降低粘度增加，流动性降低细胞质细胞质色素聚集、空泡形成色素聚集、空泡形成线粒体线粒
3、体数目减少、体积增大、数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失突变或丢失高尔基体高尔基体碎裂碎裂尼氏体尼氏体消失消失包含物包含物糖原减少、脂肪聚集（脂褐素沉积）糖原减少、脂肪聚集（脂褐素沉积）核膜核膜内陷内陷第一节第一节 细胞衰老细胞衰老2.细胞衰老过程中有生物大分子的改变：细胞衰老过程中有生物大分子的改变：大分子大分子改变改变DNA复制转录受抑制，个别基因异常激活。端粒丢失。复制转录受抑制，个别基因异常激活。端粒丢失。氧化、断裂、缺失、交联，甲基化水平降级，氧化、断裂、缺失、交联，甲基化水平降级，mtDNA丢失丢失RNAmRNA和和tRNA含量降低含量降低蛋白质蛋白质含量下降，发生多种修饰，
4、导致稳定性、抗原性和含量下降，发生多种修饰，导致稳定性、抗原性和可降解性下降。自由基使蛋白肽键断裂，交联变性。可降解性下降。自由基使蛋白肽键断裂，交联变性。酶分子酶分子活性中心被氧化，金属离子丢失。二级结构、溶解活性中心被氧化，金属离子丢失。二级结构、溶解度和等电点变化。失活。度和等电点变化。失活。脂类脂类不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或脂蛋白之间不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或脂蛋白之间交联，膜流动性降低。胞质内脂褐素沉积。交联，膜流动性降低。胞质内脂褐素沉积。第一节第一节 细胞衰老细胞衰老三、细胞衰老的学说与机制三、细胞衰老的学说与机制1.遗传决定学说遗传决定学说衰老是遗传上的程序化过
5、程，由基因组上控制生长发育和衰老的基因衰老是遗传上的程序化过程，由基因组上控制生长发育和衰老的基因在特定时期内有序开启和关闭造成。在特定时期内有序开启和关闭造成。2.自由基学说自由基学说自由基：原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。这是自由基：原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。这是一类高度活化的分子，可以与细胞内生物大分子发生反应，造成细胞一类高度活化的分子，可以与细胞内生物大分子发生反应，造成细胞组分损伤。组分损伤。3.端粒钟学说端粒钟学说端粒：染色体末端的一种简单串联重复序列。分裂过程中，端粒逐渐端粒：染色体末端的一种简单串联重复序列。分裂过程中，端粒逐渐变短，端粒
6、酶则可以合成端粒序列。端粒长短、端粒酶活性与细胞寿变短，端粒酶则可以合成端粒序列。端粒长短、端粒酶活性与细胞寿命具有一定相关性。命具有一定相关性。第一节第一节 细胞衰老细胞衰老4.细胞代谢废物累积可引起细胞衰老细胞代谢废物累积可引起细胞衰老细胞代谢产物无法及时排出胞外，也无法降解与消化，在胞内堆积，细胞代谢产物无法及时排出胞外，也无法降解与消化，在胞内堆积，影响正常生理功能。如影响正常生理功能。如脂褐质脂褐质和和b b淀粉样蛋白堆积。淀粉样蛋白堆积。5.基因转录或翻译差错导致细胞衰老基因转录或翻译差错导致细胞衰老核酸蛋白质分子合成发生差错并与日俱增，恶性循环，最终导致细胞核酸蛋白质分子合成发生
7、差错并与日俱增，恶性循环，最终导致细胞功能降低，衰老死亡。功能降低，衰老死亡。6.其他学说其他学说神经免疫网络论、钙调蛋白学说、微量元素学说等等神经免疫网络论、钙调蛋白学说、微量元素学说等等第二节第二节 细胞死亡细胞死亡细胞坏死：外来因子作用下，细胞生命活细胞坏死：外来因子作用下，细胞生命活动被强行终止所致的病理性、被动性的死动被强行终止所致的病理性、被动性的死亡过程，发生在病理情况下。亡过程，发生在病理情况下。细胞凋亡：细胞凋亡：在特定信号诱导下，细胞内的在特定信号诱导下，细胞内的死亡级联反应被触发所致的生理性或病理死亡级联反应被触发所致的生理性或病理性、主动性的死亡过程。病理和生理情况性、
8、主动性的死亡过程。病理和生理情况下都可发生。下都可发生。第二节第二节 细胞死亡细胞死亡一、细胞死亡的原因一、细胞死亡的原因多种超过细胞可承受的强度或阈值的环境因子或机体的病理状态。多种超过细胞可承受的强度或阈值的环境因子或机体的病理状态。二、细胞死亡的特征和形式二、细胞死亡的特征和形式三、细胞自噬及意义三、细胞自噬及意义降解细胞内的长寿命蛋白质和细胞器，产生氨基酸以维持细胞在缺乏营降解细胞内的长寿命蛋白质和细胞器，产生氨基酸以维持细胞在缺乏营养时的生存。通过产生自噬泡并与溶酶体结合而进行。养时的生存。通过产生自噬泡并与溶酶体结合而进行。与生物体的发育、分化及对环境应激的应答方面较为关键，也参与
9、了免与生物体的发育、分化及对环境应激的应答方面较为关键，也参与了免疫应答过程。疫应答过程。细胞器细胞器形态变化形态变化细胞器细胞器形态变化形态变化核核核膜破裂，核膜破裂，DNA、蛋白质等外泄、蛋白质等外泄微绒毛微绒毛减少消失减少消失核仁核仁溶解消失溶解消失内质网内质网肿胀肿胀线粒体线粒体肿胀、嵴断裂或消失肿胀、嵴断裂或消失细胞体积细胞体积变小或变大变小或变大第二节第二节 细胞死亡细胞死亡2002年度诺贝尔生理学或医学奖授予了：年度诺贝尔生理学或医学奖授予了： 布伦纳（布伦纳（S.Brenner） 苏尔斯顿（苏尔斯顿（J.E.Sulston） 霍维茨（霍维茨（H.R.Horvitz），），他们在
10、发育和程序性细胞死亡方面做出了他们在发育和程序性细胞死亡方面做出了开创性的工作开创性的工作第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡一、细胞凋亡的概念与特征一、细胞凋亡的概念与特征凋亡凋亡坏死坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围单个散在细胞单个散在细胞大片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体保持完整，一直到形成凋亡小体破损破损细胞核细胞核固缩，固缩，DNA片段化片段化弥漫性降解弥漫性降解染色质染色质凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状线粒体线粒体自身吞噬自身吞噬肿胀肿胀细胞体积细胞体积固缩变小固缩变小肿胀变
11、大肿胀变大凋亡小体凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬基因组基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈弥散状随机降解，电泳图谱呈弥散状基因活动基因活动有基因调控有基因调控无基因调控无基因调控自吞噬自吞噬常见常见缺少缺少蛋白质合成蛋白质合成有有无无第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡（一）细胞凋亡呈现出特（一）细胞凋亡呈现出特征性形态学变化征性形态学变化1.细胞核：细胞核：DNA断裂，向和断裂，向和膜下或中央部异染色质区膜下或中央部异染色质区聚集，形成新月状、花瓣聚
12、集，形成新月状、花瓣状等多种形态。状等多种形态。2.细胞质：胞质浓缩。膜细胞质：胞质浓缩。膜性细胞器肿胀膨大，形成性细胞器肿胀膨大，形成空泡。空泡。第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡3.细胞膜：特化结构消失，细胞膜起泡但保细胞膜：特化结构消失，细胞膜起泡但保持完整性，磷脂酰丝氨酸外翻。持完整性，磷脂酰丝氨酸外翻。4.凋亡小体的形成凋亡小体的形成发芽起泡发芽起泡分隔机制分隔机制自噬体形成机制自噬体形成机制第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡（二）细胞凋亡时细胞生化改变的复杂性和多（二）细胞凋亡时细胞生化改变的复杂性和多样性样性1.DNA片段化：片段化：核小体连接处断裂，电泳呈弥核小体连接处断裂，电泳呈弥散
13、性条带散性条带2.细胞凋亡中的蛋白酶：多种蛋白酶级联切割细胞凋亡中的蛋白酶：多种蛋白酶级联切割3.Ca2+,pH:钙离子释放，胞浆内浓度升高。钙离子释放，胞浆内浓度升高。pH先先上升再下降。上升再下降。4.线粒体：呼吸链受损，释放细胞色素线粒体：呼吸链受损，释放细胞色素C，生，生成活性氧类物质成活性氧类物质(ROS)，渗透转变孔，渗透转变孔(PT)通透性通透性增高。增高。第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡（三）（三）失巢凋亡失巢凋亡是又一种形式的细胞程序性死是又一种形式的细胞程序性死亡亡细胞与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发，细胞与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发，为脱离原来生存环境的特殊情况
14、下发生的凋亡为脱离原来生存环境的特殊情况下发生的凋亡分化生长周期短，组织更新快的细胞中表现明分化生长周期短，组织更新快的细胞中表现明显显可防止这些脱落的细胞种植并生长于其他不适可防止这些脱落的细胞种植并生长于其他不适宜的地方宜的地方肿瘤细胞丧失此种功能，使其具有转移特性肿瘤细胞丧失此种功能，使其具有转移特性第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡二、细胞凋亡的影响因素二、细胞凋亡的影响因素（一）诱发因素（一）诱发因素1.生理性诱导因子：生理性诱导因子：TNF及其配体，及其配体，TGF-b b，神经递质，神经递质，Ca2+，糖，糖皮质激素等皮质激素等2.损伤相关因子：热休克，病毒感染，细菌毒素，原癌基因，
15、损伤相关因子：热休克，病毒感染，细菌毒素，原癌基因，抑癌基因，细胞毒性抑癌基因，细胞毒性T淋巴细胞，氧化剂，自由基，缺血，缺氧淋巴细胞，氧化剂，自由基，缺血，缺氧等等3.疾病治疗相关因子：化疗，放疗，生物治疗，中药治疗等疾病治疗相关因子：化疗，放疗，生物治疗，中药治疗等4.其他有某些细胞毒性的物质：乙醇，氧化砷，其他有某些细胞毒性的物质：乙醇，氧化砷，b b-淀粉样肽等淀粉样肽等（二）抑制因素（二）抑制因素1.生理性抑制因子：抗凋亡基因，细胞外基质，一些中性氨基生理性抑制因子：抗凋亡基因，细胞外基质，一些中性氨基酸，锌及雌、雄激素等。酸，锌及雌、雄激素等。2.病毒基因病毒基因3.其他其他第三节
16、第三节 细胞凋亡细胞凋亡三、细胞凋亡的分子机制三、细胞凋亡的分子机制（一）细胞凋亡受多种基因调控（一）细胞凋亡受多种基因调控1.ced基因家族基因家族ced-3,-4：激活线虫细胞凋亡所必须，：激活线虫细胞凋亡所必须，ced-3在人类细胞中对应在人类细胞中对应caspase家族蛋白，家族蛋白，ced-4对应人类对应人类Apaf-1ced-9：抑制线虫细胞凋亡，对应人类细胞：抑制线虫细胞凋亡，对应人类细胞中的中的bcl-2第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡2.Bcl-2基因家族：广泛存在于多种组织中，基因家族：广泛存在于多种组织中，Bcl-2可可抗凋亡，而一些家族其他成员则可促进凋亡。抗凋亡，而一些
17、家族其他成员则可促进凋亡。3.ice基因：与基因：与ced-3高度同源，可诱导细胞凋亡高度同源，可诱导细胞凋亡4.p53：抑癌基因，参与多种信号调控。野生型：抑癌基因，参与多种信号调控。野生型p53可诱导细胞凋亡。可诱导细胞凋亡。5.Fas和和FasL：受体与配体结合，触发细胞凋亡，参：受体与配体结合，触发细胞凋亡，参与免疫细胞毒机制，介导免疫豁免，参与清除活化与免疫细胞毒机制，介导免疫豁免，参与清除活化的淋巴细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞和病毒感染细胞6.c-myc：参与转录，有两种翻译产物，调控基因既：参与转录，有两种翻译产物，调控基因既有凋亡基因，也有抗凋亡基因有凋亡基因，也有抗凋亡基因第
18、三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡（二）细胞凋亡的信号传导通路（二）细胞凋亡的信号传导通路DDDFADD前体Caspase-8Caspase-8DISC靶细胞Cyt CBcl-2BAXApaf-1Procaspase-9Procaspase-3DNA损伤氧化剂神经酰胺其他BIDFasLcaspase-3caspase-9受体介导的细胞凋亡途径线粒体介导的细胞凋亡途径第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡四、细胞凋亡的检测四、细胞凋亡的检测1.形态学检测：染色，显微镜观察形态学检测：染色，显微镜观察2.生化特征检测：核小体间断裂后，用凝胶生化特征检测：核小体间断裂后，用凝胶电泳，电泳，TUNEL，ELISA等方法检测等方法检测3.流式细胞仪检测流式细胞仪检测第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡五、细胞凋亡与疾病五、细胞凋亡与疾病1.凋亡受到抑制：肿瘤，凋亡受到抑制：肿瘤，SLE2.凋亡过度：神经退行性变，凋亡过度：神经退行性变，AIDS，心血管，心血管疾病疾病
