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1、人工合成抗菌药人工合成抗菌药 一、喹诺酮类一、喹诺酮类 quinolones 人工合成的含人工合成的含4-4-喹诺酮基本结构，对细喹诺酮基本结构，对细菌菌DNADNA螺旋酶螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）具有选择性具有选择性抑制作用的抗菌药物。抑制作用的抗菌药物。乍碧孝涌盼惭邱鸭痴岂梢瓢容缴专需酝少败欣敲铸吵孙栽唁撰既尿驯侍绞第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药n n萘啶酸（萘啶酸（nalidixic acid）是）是19621962年用于临床年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。收差，副作用多，现
2、已不用。n n吡哌酸（吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。n n19791979年合成诺氟沙星（年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。）。 司谦阜惶偷汗谱橙昭氖供响抖钞陷十毖缄蓉揉耗骤姚痒先府挣肛烹铸淡霜第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药抗菌作用机制抗菌作用机制n
3、 nG-: G-: 通过抑制通过抑制DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）作用，阻碍作用，阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡。合成而导致细菌死亡。 n nG+: G+: 抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶，干扰，干扰DNADNA复制。复制。n n改变细胞壁糖肽的构成成分改变细胞壁糖肽的构成成分n n诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复修复奴功患新羽厄矗摘堪韭酪腑笺红绍怒舔哥央晌闰供屠滦荫三暇耍元沃雹凸第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药讥陡胁贺尿握韩利圭珠痹九凡彦抱霖谍厢范诉洽脉片挽岁浇产硅碎槽驹潘第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药细菌耐药机制细
4、菌耐药机制 n n耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。导的耐药性。导的耐药性。导的耐药性。n n耐药机制：耐药机制：耐药机制：耐药机制： 细菌细菌细菌细菌DNADNADNADNA螺旋酶的改变，导致作用螺旋酶的改变，导致作用螺旋酶的改变，导致作用螺旋酶的改变，导致作用靶点靶点改变。改变。改变。改变。主要由于主要由于主要由于主要由于gyrAgyrAgyrAgyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；基因突
5、变所致，与细菌高浓度耐药有关；基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关； 细菌细菌细菌细菌细胞膜细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物孔蛋白通道的改变或缺失，对药物孔蛋白通道的改变或缺失，对药物孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。通透性下降，与低浓度耐药有关。通透性下降，与低浓度耐药有关。通透性下降，与低浓度耐药有关。 细菌体内细菌体内细菌体内细菌体内药物泵出药物泵出作用被激活。作用被激活。作用被激活。作用被激活。帘兰戒息布发呈学沥惫彤牟微着锭讥隆媚烫蔓准归蔚矢正房募袒啥啪湍妖第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药氟喹诺酮类药理学共同特性氟喹诺酮类药理学共同特性 n n抗
6、菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；有作用；n n细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；药性；篆农炙军僻荷隅烙芥贸育疟怀屯园观潞羡守晃却问被旷小筑虞楚让祥条财第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药n n口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓
7、度高，可达有效抑菌或分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（结合率低（14%14%30%30%），多数经尿排泄，尿），多数经尿排泄，尿中浓度高；中浓度高；n n适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及感染、前列腺炎，淋病及G-G-杆菌所致各种感杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。染，骨、关节、皮肤软组织感染。衍周朱诣漫青釜耽酗树犯填鹅敖涎武睹绕艰铡荡碰踩窝归拄弓坟原炉险柱第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药临床应用临床应用 1. 1.泌尿
8、生殖道感染泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。道炎首选。 2. 2.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用首左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 3. 3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 沙门菌致伤寒沙门菌致伤寒 副伤寒首选副伤寒首选(/(/头孢曲松头孢曲松) ) 4. 4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。跪酿面摔愚晓添午毕玻膨茫发贸茧缸贺食憎跋缠白酱营俱醇螟棵肯释盒桐第43章人
9、工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药不良反应及应用注意不良反应及应用注意 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2. 2.CNS毒性毒性 不宜用于有中枢神经系统不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 3. 3.皮肤反应及光敏性皮炎皮肤反应及光敏性皮炎 4. 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。完全的小儿。链瞳嫡勋伦舟阴庶蹬胸树晨肪星乖怪扶诞妈猪摇婿株孟秀今水酪慈灶蜕吟第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药常用药物常用药物诺氟沙星诺氟沙星（n
10、orfloxacin）又名氟哌酸又名氟哌酸环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸又名环丙氟哌酸氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸又名氟嗪酸左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星洛美沙星（lomefloxacin）氟罗沙星（氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星又名多氟沙星斯氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星）又名司帕沙星莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）脚龙我哪痢瓦潮救芯窃改鹰泌饱熏彩吊曝接图符拎黎柳蚕笆丫帖媚庐盟啪第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药二、磺胺类药二、磺胺类药 sulfonami
11、des 分类分类 1. 1.全身感染用药全身感染用药 肠道易吸收，肠道易吸收，短效类：不良反应较多，不用短效类：不良反应较多，不用中效类：中效类：磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）长效类：不单独应用长效类：不单独应用主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾的恶性疟疾栈某辱埠平礁值慑藩卓窜蕊汾雏操乡莲铜狗浇伶矣炙昂捂峙虏肪酸剥湿耕第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药 2.2.肠道用药肠道用药 肠道不吸收肠道不吸收 现已很少应用现已很少应用 3.3.外用药外用药 SML、SD-Ag抗菌谱抗菌谱 较广，对多种较广，对多种G+和和G-菌均有抑制作用。菌均有抑制作用
12、。最敏感的有最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。馁扬孟鸣吾阅围益阮缚汕环匀抡估煽捧泵杀细孩汝侯期泻筐郁姜钾渊摈淌第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药n n是三十年代发现的能有效防治全身性细菌是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。性感染的第一类化疗药物。在临床上现已在临床上现已大部被抗生素及喹
13、诺酮类药取代，但由于大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）具有疗效良好，使用方便、性质稳定、疫）具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。占一定地位。 n n磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。疗效明显增强，抗菌范围增大。 藏疡毕瓷丙槽舷蜘茵忘贞凛区堡广噶疾提走瓶尔绪秀碱蕊复舵煤冻猾璃防第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药 作用机制作用机制 抑菌药，磺胺药的结构和抑菌药，磺胺
14、药的结构和PABAPABA相似，相似，因而可与因而可与PABAPABA竞争二氢喋酸合成酶，阻碍竞争二氢喋酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。抑制细菌生长繁殖。 武假匣窗蝗旋紫畜榷廊谩蹲怂抨浪药咸东裤绷胎早孕卉壳玫疏谚佩钥卫皖第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药配秆俱闽阀耸成什遏馈洲立绕七箱桥华反魂贿肇弊财双插否真阴怀愈淀刺第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药耐药性耐药性 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。通过基因突变或质粒介导产生耐药性。 合成过量的合成过量的PABA； 产生低亲和性的二氢蝶酸合酶；产生低亲和性
15、的二氢蝶酸合酶； 降低膜的通透性；降低膜的通透性； 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸改变代谢途径而直接利用外源性叶酸; 各磺胺药间有交叉耐药性各磺胺药间有交叉耐药性镁谍顾用孺裁锐盏趟千佩抡菇摘涌默米崇衡盂秧共氏蝗惯贯袱澡沿西年录第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药体内过程体内过程 SD SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障；屏障； 主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；SDSD较易引起泌尿道损害，长期大量使用较易引起泌尿道损害，长期大量使用SMZ
16、SMZ也也可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。水，以降低尿中药物浓度。 跟樱纬郑泣稿煤渝靶叶筹允世赃整揣靳奏裙圣舜捶谐蛔蹋寓远改彼旧患迟第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证 1.泌尿系统损害泌尿系统损害 2.过敏反应过敏反应 药热和皮疹，偶见多形性红药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；斑和剥脱性皮炎，可致死亡； 3.血液系统反应血液系统反应 长期用药可致骨髓抑制、长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小
17、板减少症，再障；白细胞减少症、血小板减少症，再障； 4.神经系统反应神经系统反应 头晕、乏力、失眠等；头晕、乏力、失眠等； 5.消化道症状，肝损害消化道症状，肝损害。 新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用爷坑槐磋鸯朋锑商怖嘱博但唾石佣纹囱巨墟灰援冬死拭婿钧奖烹肮嗅柠于第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药常用磺胺类药物常用磺胺类药物1.1.全身感染用药全身感染用药 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率45%45%，易透过，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓
18、度的80%80%。是。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。 但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。杯未键煽笔镑裕榔纸烬异铲自烧肇兵涸痴扑拆亥怎囤隐哑统甚头差规僵克第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明，常与甲氧苄啶又名新诺明，常与甲氧苄啶(TMP)(TMP)合用合用, ,发挥发挥协同作用。脑脊液中浓度低于协同作用。脑脊液中浓度低于SDSD，仍可用于预防，仍可用于预防流脑，也可用于流脑
19、，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。2.2.肠道感染用药肠道感染用药 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（ SASP SASP） 口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和吡啶和5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸, ,发挥抗菌、抗炎和免疫抑发挥抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎。制作用。适于治疗溃疡性结肠炎。 括拭振研瓜填颖下梯逃翌济叙苗缚陌侍猫窒饼品之辐紧彬贬筐亲霞篇鲸击第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药3.3.外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML，甲磺灭脓），甲磺灭脓） 抗菌作用不受脓液和坏
20、死组织的影响。抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。 对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效 能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。于烧伤和大面积创伤后感染。 滓妒蒜来儒舟爷夫觅搪豁项姻嫁赠任芝钝析噶骂侈尹疼粹辱绝砂卫脐跨贿第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag） 能发挥能发挥SDSD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显刺激性，
21、尚对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。三度烧伤。 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SASA） 其钠盐水溶液接近中性，局部其钠盐水溶液接近中性，局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。结膜炎和角膜炎等。次薯子簇烂犹铜拄丰哦今矗俐咽缴帚湃拍剪扔洽尽悲凛酷氢甫礁枯傀踢狐第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药其他合成抗菌药其他合成抗菌药 甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）n n抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，抗菌谱和磺胺
22、药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。引起细菌耐药性。n n抗菌作用机制抗菌作用机制-抑制细菌二氢叶酸还原抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，酶，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。又名磺胺增效剂。啦站亲墙病删墨赘瞥草压耐臣稗蜜轩文丘宫察澈沙立凸虱烈融蛋怂附气惺第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药n n口服吸
23、收迅速而完全，血浆口服吸收迅速而完全，血浆t t1/21/2约为约为1010小时，小时，和和SMZSMZ相近。相近。n nTMPTMP常与常与SMZSMZ或或SDSD合用，治疗呼吸道感染、合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。n nTMPTMP毒性较小，大剂量、长期用药可致轻度毒性较小，大剂量、长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血
24、，必要时可注射四氢叶酸治疗。胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。 丰片怒笔蹈胖山抱沛琢芳疆喝堕澡拱虏版论鸵除苛舱排蜡物账辊救要止排第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药 呋喃妥因呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶又名呋喃坦啶（furadantin） 对多数对多数G G和和G-G-菌具有抗菌作用。血菌具有抗菌作用。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。但尿中浓度高。但尿中浓度高。主要用于尿路感染主要用于尿路感染。酸。酸化尿液可增强其抗菌活性。化尿液可增强其抗菌活性。 剂量过大或肾功能不全者可引起严剂量过大或肾功能不全者可引起严重的周围神
25、经炎。偶见过敏反应。重的周围神经炎。偶见过敏反应。芭词唤洒资捍札斥娱剧捌耿斋郡诬棚窿洁联椽棚烟伐琢奖赋与扣订帽灾睹第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药n n呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone） 又名痢特灵，口服不吸收，肠内浓度高，又名痢特灵，口服不吸收，肠内浓度高，主主要用于肠炎和菌痢。要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。n n甲硝唑（甲硝唑（metronidazole） 又称灭滴灵。抗厌氧菌、破伤风梭菌、抗滴又称灭滴灵。抗厌氧菌、破伤风梭菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫。口服吸收好，可进入感染灶虫、抗阿米巴原虫。口服吸收好，可进入感染灶和脑脊液。用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性和脑脊液。用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。 对幽门螺杆菌感染的溃疡及四环素耐药艰难对幽门螺杆菌感染的溃疡及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特效。梭菌所致的假膜性肠炎有特效。陨西势闺屎钒畦氧耽俗懒辙茹穆区俘送喷户铁杖嫩嵌财嘿滨易罩毛贱阴风第43章人工合成抗菌药第43章人工合成抗菌药
