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1、低危患者也能从他汀治低危患者也能从他汀治疗中获益吗？疗中获益吗？评评JUPITER风平浪静 或 波澜再起？广州医学院附一院心内科广州医学院附一院心内科何兆初何兆初Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病治疗的梦想治疗的梦想药物
2、消退斑块药物消退斑块LDL-C 和和 HDL-C 水平变化和冠心病风险的水平变化和冠心病风险的关系关系Third Report of the NCEP Expert Panel. http:/hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htmLDL-C 每每降低降低 1% 冠心病风险就降低冠心病风险就降低 1% HDL-C 每上升每上升 1% 冠心病风险就降低冠心病风险就降低3%Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 200
3、5;352:1425-1435他汀类试验中他汀类试验中LDL-C和冠心病密切相关和冠心病密切相关 - 低一些更好低一些更好治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS 安慰剂ASCOT - 安慰剂AFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - 安慰剂LIPID - Rx4S 安慰剂CARE - RxLIPID - 安慰剂CARE - 安慰剂HPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件发生率 (%)6 二级
4、预防二级预防 一级预防一级预防Rx Rx 他汀类治疗他汀类治疗PRA PRA 普伐他汀普伐他汀ATV ATV 阿托伐他汀阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80AFCAPS - 安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg (n=349 IVUS 检查检查)入入选患者患者血管造影确血管造影确诊 CAD 的患者的患者目目标冠状冠状动脉：脉：- 管腔直径减少管腔直径减少 50 - 病病变节段段 40mm对胆固醇水平无特殊要求胆固醇水平无特殊要求18 岁随访周随访周:血脂血脂 血脂血脂耐受性耐受性IVUS血脂血脂耐受性耐受性y血脂血
5、脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入入选条件条件评价评价A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burdenCAD=冠状动脉疾病冠状动脉疾病; PCI=经皮冠脉介入经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声血管腔内超声 IVUSASTEROID: 研究设计JAMA 2006;295:15551565终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化*p0.001，与基线值相比的
6、差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. LDL-C (mg/dL)130.4-60.8: -53.2%HDL-C (mg/dL) 43.1-49.0: +14.7%Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. -10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病
7、变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 终点分析：关键终点分析：关键 IVUS IVUS 参数的变化参数的变化无无 CHD 症状的患者症状的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性 (年龄介于 45-70 岁)女性 (年龄介于 55-70 岁)METEOR - 研究设计研究设计瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg (n =702)安慰剂安慰
8、剂 (n=282)CIMT血脂 安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂 安全性血脂安全性 CIMT安全性CIMT安全性随访:周数: 16 405661372683995210651178129113104筛选 / 符合标准 24 32CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度 10 year risk 10%Adapted from Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:231238主要终点主要终点: :颈动脉颈动脉 12 12 个部位个部位 IMT IMT 最大值的变化速率最大值的变化速率时间 (年)颈动脉 12 个部位 IMT 的变化 (m
9、m)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展进展逆转逆转P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较安慰剂安慰剂+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (瑞舒伐他汀和安慰剂比较)安慰剂; CIMT 的变化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的变化 (95% CI)Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR: LDL-C, HDL-C, TG, TC 和和非非HDL-C改变的百改变的百分
10、分比比#时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg n=624安慰剂安慰剂 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非非HDL-C与基线比较，平均值的改变与基线比较，平均值的改变# (%)*Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12) :13441353LDL-C:155 to 78 mg/dL降脂治疗指南的进展降脂治疗指南的进展 更低的更低的 LDL-C LDL-C 目标目标; ; 更广泛的目标群体更
11、广泛的目标群体; ; 需要更有效的治疗需要更有效的治疗ATP III2001ATP II 1993ATP I 1988欧洲2003欧洲1998欧洲1994ATP III 更新2004 看似健康、LDL-C水平正常或低于正常的人群也需要他汀治疗吗？CHDCHD患者传统的危险因素患者传统的危险因素患者传统的危险因素患者传统的危险因素 的发病率的发病率的发病率的发病率一种都没有一种两种三种四种 (0.9%)患者总人数=87 869CHD=冠心病吸烟、高血压、高胆固醇血症和糖尿病19.4%43.0%27.8%8.9%Khot UN et al. JAMA 2003; 290: 898904CRPCRP
12、是女性发生心血管事件的是女性发生心血管事件的是女性发生心血管事件的是女性发生心血管事件的高度独立的预测因子高度独立的预测因子高度独立的预测因子高度独立的预测因子Apo=载脂蛋白; CRP=C反应蛋白; CV=心血管; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; IL=白介素; 低密度脂蛋白胆固醇; Lp(a)=脂蛋白 (a); SAA=血清胰淀素serum amyloid A; sICAM-1=可溶性细胞间黏附分子1; TC=总胆固醇0Lp(a)同型半胱氨酸同型半胱氨酸IL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC/HDL-CCRPCRP + TC/HDL-C未来发生心血管事件的相对危险度未来发
13、生心血管事件的相对危险度1.02.04.06.0Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763771CRP CRP 可预测看似健康的可预测看似健康的可预测看似健康的可预测看似健康的男性发生心梗和卒中的风险男性发生心梗和卒中的风险男性发生心梗和卒中的风险男性发生心梗和卒中的风险CRP=C反应蛋白; * 和第一四分位相比，p=0.02 ; * 和第一四分位相比，p0.001 CRP四分位四分位发生缺血性卒中发生缺血性卒中的相对危险度的相对危险度00.51.01.52.01234*CRP四分位四分位发生心梗的发生心梗的相对危险度相对危险度00.51.01.52
14、.02.53.03.51234*Ridker PM et al. N Engl J Med 1997; 336: 973979采用采用采用采用LDL-CLDL-C和和和和hsCRPhsCRP联合测定的联合测定的联合测定的联合测定的不发生心血管事件的女性幸存者不发生心血管事件的女性幸存者不发生心血管事件的女性幸存者不发生心血管事件的女性幸存者hsCRP=高敏C反应蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C中位数=3.2 mmol/L (124 mg/dL)CRP中位数=1.5 mg/L 1.000.990.980.970.960低低LDL-C, 低低hsCRP高高 LDL-C, 高高 h
15、sCRP高高 LDL-C, 低低 hsCRP低低 LDL-C, 高高 hsCRP 不发生心血管事件不发生心血管事件的幸存者概率的幸存者概率Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 15571565AFCAPS/AFCAPS/TexCAPSTexCAPS 亚组中基线亚组中基线亚组中基线亚组中基线LDL-CLDL-C和和和和hsCPRhsCPR所反应的所反应的所反应的所反应的洛伐他汀的有效性洛伐他汀的有效性洛伐他汀的有效性洛伐他汀的有效性研究分组研究分组心血管事件发生率心血管事件发生率NNT洛伐他汀洛伐他汀安慰剂安慰剂低 LDL-C/低 hsCRP0.025
16、0.022N/A低LDL-C/高 hsCRP0.0290.05148高 LDL-C/低 hsCRP0.0200.05033高LDL-C/高 hsCRP0.0380.05558LDL-C中位数=3.9 mmol/L (149 mg/dL). hsCRP中位数=1.6 mg/LAFCAPS/TexCAPS=空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究; hsCRP=高敏C反应蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; N/A=未治疗; NNT=为预防一项冠状动脉事件而需要治疗的人数Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 19591965JUPITER JUPITE
17、R n nJUPITER是评价他汀类对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高导致心血管风险升高个体的治疗效果的首个大规模、前瞻性的临床研究n n该研究针对CRP水平升高导致心血管(CV)风险升高、但根据当前治疗指南不符合降脂治疗指征的个体，评估瑞舒伐他汀(可定 )治疗对他们潜在的长期影响Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER JUPITER 研究设计研究设计研究设计研究设计血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰剂安慰剂 导入导入 16 2430413结束 6-每个月随访:周数:随机化 血脂CRP耐受性瑞舒伐他
18、汀瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901)安慰剂安慰剂 (n=8901)导入/符合要求既往无既往无CAD病史病史 男性男性 50 岁岁女性女性 60 岁岁LDL-C 190 mmHg 或 DBP 100 mmHg甲减: TSH 1.5 x ULNlCK3 倍ULNl血清肌酐 2.0 mg/dLl肝功能异常 (ALT 2 倍ULN)l恶性肿瘤、酗酒或药物滥用的病史Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297CHD = 冠心病; CK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限; SBP = 收缩压; DBP = 舒张压Ridker P et al. N Eng
19、J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER 患者流程患者流程89,890 人进行了筛查人进行了筛查17,802 人进行了随机化人进行了随机化瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20mgn=8,901安慰剂安慰剂n=8,901失访失访n=44完成研究完成研究n=8,857失访失访n=37完成研究完成研究n=8,864Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1种族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI
20、 (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收缩压 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒张压 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 基线情况基线情况*所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或数目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207总胆固醇(mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)H
21、DL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯(mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 实验室参数的基线值实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获
22、得数值的均数*所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207目前仍为吸烟者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代谢综合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史病史提早发生CHD的家族史定义为男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现与CHD一度相关的事件； 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:
23、 2195-2207JUPITER JUPITER 研究对象与既往针对研究对象与既往针对研究对象与既往针对研究对象与既往针对无明确无明确无明确无明确CHDCHD病史患者的研究进行比较病史患者的研究进行比较病史患者的研究进行比较病史患者的研究进行比较AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人数患者人数6605 659517 802男性百分比男性百分比8510062时限，年时限，年5.24.91.9糖尿病糖尿病 %610基线血脂基线血脂 mg/dL*总胆固醇总胆固醇221272183LDL-C150192104HDL-C36404451甘油三酯甘油三酯158164138hsCRP, mg/L0
24、.2NA4.3他汀类他汀类洛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40 mg瑞舒伐他汀 20 mgCVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; hsCRP=高敏C反应蛋白; *基线血脂水平为平均值. Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-650123456789012345年年安慰剂瑞舒伐他汀20 mgJUPITER 主要终点主要终点 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定
25、性心绞痛首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间或动脉血管成形术的时间出现主要终点患者的百分比出现主要终点患者的百分比%存在风险的患者人数 RSV 8901 8412 3893 1353 538 157安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174危险度危险度0.56 (95% 可信限可信限 0.46-0.69)P0.00001Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-22072年的NNT = 95 5年的NNT* = 25*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据JUPITE
26、R JUPITER 主要终点的组分主要终点的组分主要终点主要终点 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中致死性或非致死性卒中 64 (0.34)
27、 33 (0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 HR 95% CIp值值n=8901n
28、=8901 n(发生率发生率*) n (发生率发生率*)HR 危险度; CI 可信限* 发生率是每100患者年；; 由于不稳定性心绞痛而住院; *事实上P值 65 岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他11,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 风险积分0.9910%8,88210%8,89500.20.40.60.811.2Ridker P et al. N Eng J M
29、ed 2008;359: 2195-2207危险度(95% CI)01234567012345年年安慰剂瑞舒伐他汀 20mgJUPITER 总体死亡率总体死亡率 全因死亡全因死亡总体死亡率百分比总体死亡率百分比存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 246危险度危险度0.80 (95% 可信限可信限 0.67-0.97)p=0.02Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HD
30、L-C, TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比和基线相比，变化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001*研究结束时（48个月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER耐受性和安全性数据 不良反应不良反应 (%) 任何严重的不良反应事件任何严重的不良反应事件15.515.20.60肌肉无力、僵硬、疼痛15.416.00.34肌病0.1
31、0.10.82横纹肌溶解症 0.0 3倍正常上限# 17 (0.20) 23 (0.30) 0.34糖尿 32 (0.40) 36 (0.50) 0.64实验室数值实验室数值, 中位数中位数(IQR) GFR*, (mL/min/1.73m2) 66.6 (58.8-76.2) 66.8 (59.1-76.5) 0.02% HbA1c* 5.8 (5.6-6.1) 5.9 (5.7-6.1) 0.001空腹血浆葡萄糖*, (mg/dL) 98 (90-106) 98 (91-107) 0.12安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901 GFR = 肾小球滤过率, HbA1c = 糖基
32、化血红蛋白 A1c# 连续随访, 和基线相比，增高100% 以上, * 12个月时, *24个月时, 12个月时微量Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207ACC09发布最新次级终点研究报告发布最新次级终点研究报告n瑞伐他汀治疗组深静脉血栓相对风险下降43%n nN Engl J Med 2009;360.N Engl J Med 2009;360.JUPITER带出的思考：1.我们是否需要更低的LDL-C？（50mg/dl？）2.我们是否需要进一步拓展他汀治疗的目标人群？*降压本身作用？降压本身作用？ *重塑逆转重塑逆转 ？*抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化？* ？ * ？ * ？ 新型长效钙拮抗剂对心衰病人可能有益？
