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1、1注射剂的无菌保证注射剂的无菌保证与工艺研究与工艺研究 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局药品审评中心药品审评中心 黄晓龙黄晓龙2008.102008.10国家药品审评中心国家药品审评中心2药品管理法与药品生产药品管理法与药品生产2001年年2月月28日修订的日修订的药品管理法药品管理法第十条，第十条，经修订后明确要求：经修订后明确要求：“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，艺进行生产，。改。改变影响影响药品品质量的生量的生产工工艺的，必的，必须报原
2、批准部原批准部门审核批准。核批准。”生生产工工艺的源的源头：药品研品研发中中经工工艺研究与研究与验证获得的申得的申报工工艺国家药品审评中心国家药品审评中心3目目 录录一、注射剂的特点一、注射剂的特点二、注射剂的无菌二、注射剂的无菌三、相关知识简介三、相关知识简介四、注射剂的无菌保证工艺研究四、注射剂的无菌保证工艺研究五、总结五、总结国家药品审评中心国家药品审评中心4一、注射剂的特点一、注射剂的特点不通过人体固有的保护屏障，直接不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液进入血液起效快、安全性要求高。起效快、安全性要求高。无菌无菌严格控制热原及杂质严格控制热原及杂质国家药品审评中心国家药品审评中心5二
3、、注射剂的无菌二、注射剂的无菌历史的教训：历史的教训：1970-1975年，美国因输液污染导致败血症年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。多起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的年，安徽华源的“欣氟欣氟”事件：灭菌事件：灭菌工艺与无菌检查工艺与无菌检查国家药品审评中心国家药品审评中心6方法本身是否经过充分验证方法本身是否经过充分验证05版药典的新版药典的新要求。要求。检测结果有无代表性。检测结果有无代表性。 抽检，样本数一般为抽检，样本数一般为20/批。批。 样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的
4、概率遵循二项式定律（泊松分布）样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：式中：q为批产品污染率为批产品污染率 n为样本数为样本数无菌检查的局限性无菌检查的局限性国家药品审评中心国家药品审评中心7计计 算算 实实 例例假设当某批药品的假设当某批药品的实际染菌率为实际染菌率为5%5%时，时，如果根据通常取样的数量为如果根据通常取样的数量为20支，则该支，则该批药品通过无菌检查的概率批药品通过无菌检查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有即有35.9%35.9%的可能性，该批药品将会被判的可能性，该批药品将会被判定为无菌
5、。定为无菌。 国家药品审评中心国家药品审评中心8无菌检查特性数据表无菌检查特性数据表编号编号污染污染率率通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：中国药典现取样数为：20，如污染率为，如污染率为5%，从曲线，从曲线得，检出概率为得，检出概率为64%。国家药品审评中心国家药品审评中心9如何保证注射剂如何保证注射剂无菌合格呢？无菌合格呢？国家药品审评中心国家药品审评中心10质量控制的三
6、种模式质量控制的三种模式检验控制质量检验控制质量（Quality by Test） 不够全面不够全面生产控制质量生产控制质量（Quality by Manufacture） 将质控延伸到生产环节将质控延伸到生产环节设计控制质量设计控制质量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、发展的方向全方位的控制、发展的方向三者互为补充，后者包括前者三者互为补充，后者包括前者 国家药品审评中心国家药品审评中心11保证注射剂无菌的措施保证注射剂无菌的措施研究阶段研究阶段 研究设计出符合无菌要求的产品（包括合研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）适的剂型、灭菌工
7、艺、包装材料）前提与源头前提与源头生产阶段生产阶段 批产后应严格按照研究验证后的工艺进行批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产生产国家药品审评中心国家药品审评中心12三、相关知识简介三、相关知识简介D值（微生物的耐热参数）：在一定温度值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭下，将微生物杀灭90%所需的时间，以所需的时间，以分钟为单位。一般小于分钟为单位。一般小于1分钟。分钟。F0值：产品在值：产品在121下的标准灭菌时间。下的标准灭菌时间。灭菌率灭菌率L：某温度下灭菌：某温度下灭菌1分钟所对应的分钟所对应的F0值。值。国家药品审评中心国家药品审评中心13Z=10时，不同温度下的灭菌
8、时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间率和所相当的灭菌时间温度（温度（）灭菌率灭菌率L L灭菌时间灭菌时间（分钟）（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.00国家药品审评中心国家药品审评中心14湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存湿热灭菌
9、法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。概率法两种。国家药品审评中心国家药品审评中心15过度杀灭法过度杀灭法F0不低于不低于12适用于热稳定性好的产品适用于热稳定性好的产品以彻底杀灭任何污染的微生物为实以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段现无菌的手段无菌保证值不小于无菌保证值不小于6国家药品审评中心国家药品审评中心16残存概率法残存概率法灭菌过程灭菌过程8 F012分钟分钟适用于热稳定性不很好的产品适用于热稳定性不很好的产品通过控制工艺过程的微生物污染和灭通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌菌工艺参数使产品无菌无菌保证值不小于无菌保证值不小于6国家药品审评中心国家药品审评中
10、心17其它湿热灭菌工艺其它湿热灭菌工艺F0值低于值低于8的灭菌工艺的灭菌工艺热稳定性很差的产品热稳定性很差的产品以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段保证水平的辅助手段不计算不计算F0值，污染概率不大于值，污染概率不大于0.1%除血液制品外，发达国家的大容量注射剂除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺很少采用此类工艺小容量注射剂也较少采用小容量注射剂也较少采用国家药品审评中心国家药品审评中心18SALSAL （无菌保证水平）（无菌保证水平） ：产品经灭菌后：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。微生物残存概率的负对数。国际上规定，
11、湿热灭菌法的国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于不得低于6。 SAL SAL F F0 0/D/D121121lgNlgN0 0 N N0 0：灭菌前的染菌量灭菌前的染菌量 SAL除了和除了和F0 0 有关，还与染菌量（有关，还与染菌量（N N0 0）及及所染菌的耐热参数（所染菌的耐热参数（D D121121）有关。有关。国家药品审评中心国家药品审评中心19F0和和SAL的关系：的关系： F0=8 N0=100 SAL 8/18/1lg100lg100 =6 D121=1时时 注意：注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能污染菌在不同的产品中的耐热性可能不同，故验证时应采用实际的药液。不同，故
12、验证时应采用实际的药液。 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌（常规嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在值在1.5-3.0分分钟）在复方氨基酸注射液中的钟）在复方氨基酸注射液中的D值为值为0.8分钟分钟左右，在左右，在30的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D值为值为2.2分分钟。钟。国家药品审评中心国家药品审评中心20无菌保证水平应用实例无菌保证水平应用实例1假定假定N0为为100cfu/瓶，瓶，D值为值为1分钟，要达分钟，要达到到SAL不小于不小于6，灭菌，灭菌F0值应达到多少？值应达到多少？相当于相当于115 下灭菌多少分钟？下灭菌多少分钟？F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分钟。分钟。
13、换算成换算成115 下的下的F0 /L115=8/0.25=32分钟。分钟。残存概率法有效的基础：残存概率法有效的基础： N0100， D 1。国家药品审评中心国家药品审评中心21某输液采用某输液采用110，30分钟的灭菌程序，起始污分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为染微生物仍为100cfu/瓶，瓶，D值为值为0.5分钟，经计分钟，经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为：算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为：SAL= F0/D - lgN0 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8残存微生物的概率为残存微生物的概率为10-2.80.158通过
14、无菌检查的概率为通过无菌检查的概率为(1-0.158)20=96.9%。无菌无菌检查的的结果不能保果不能保证产品的品的SAL符合要求（符合要求（ 6）。）。无菌保证水平应用实例无菌保证水平应用实例2国家药品审评中心国家药品审评中心22四、注射剂的无菌保证工艺研究四、注射剂的无菌保证工艺研究无菌保证无菌保证理化指标理化指标灭菌和化学指标的平衡点？灭菌和化学指标的平衡点？国家药品审评中心国家药品审评中心23工艺选择的考虑要点工艺选择的考虑要点无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。不得无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。不得以理化性质等硬指标来压无菌的软指标。以理化性质等硬指标来压无菌的软指标。可最终
15、灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以保证产品的无菌特性。保证产品的无菌特性。无菌制造工艺的基本特征是：无菌制造工艺的基本特征是：低安全低安全+高成本。高成本。应尽可能避免采用。应尽可能避免采用。当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行。工艺上创造条件，使灭菌成为可行。国家药品审评中心国家药品审评中心24国食药监注国食药监注2008720087号通知号通知 08年年1月月10日国家局发布了化学药品注射剂基日国家局发布了化学药品注射剂基本技术要求。本技术要求。国家局已受理但尚未批准注册的化学
16、药品注射国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂应参照剂应参照技术要求技术要求进行研究。进行研究。已经批准注册的化学药品注射剂也应参照已经批准注册的化学药品注射剂也应参照技技术要求术要求进行相关研究（完善灭菌工艺等），进行相关研究（完善灭菌工艺等），并在申报再注册时提供相关研究资料。并在申报再注册时提供相关研究资料。国家药品审评中心国家药品审评中心25剂型选择的合理性剂型选择的合理性要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌首先要考虑被
17、选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证端灭菌工艺，并保证SAL不小于不小于6。对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。限于粉针剂或部分小容量注射剂。 国家药品审评中心国家药品审评中心26输液产品灭菌工艺的选择原则输液产品灭菌工艺的选择原则 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法应采
18、取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012）。例如：氯化钠大输液。如产品不）。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐受，可采用残存概率法能耐受，可采用残存概率法(8F012)，但均，但均应保证产品灭菌后的应保证产品灭菌后的SAL不小于不小于6。采用其它。采用其它F0值小于值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
19、注射剂。 国家药品审评中心国家药品审评中心27工艺验证要求工艺验证要求主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性；前产品中的污染菌及其耐热性；热穿透试验；热穿透试验；微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。过度杀灭法（过度杀灭法（F012）不要求此项验证）不要求此项验证国家药品审评中心国家药品审评中心28粉针剂的工艺与验证粉针剂的工艺与验证粉针剂的无菌保证水平应能保证粉针剂的无菌保证水平应能保证SAL不大于不大于
20、10-3。常规的工艺验证试验包括：常规的工艺验证试验包括：培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检批的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查。查。除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。需进行滤膜的微生物截留量测试。 国家药品审评中心国家药品审评中心29附表：培养基灌装试验的批量附表：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准与判断合格的标准批量批量（瓶）（瓶）300047
21、5063007760允允许染染菌的数菌的数量（瓶）量（瓶）0123国家药品审评中心国家药品审评中心30小容量注射剂小容量注射剂的工艺与验证的工艺与验证应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。求同冻干粉针剂。 国家药品审评中心国家药品审评中心31欧盟欧盟1999年年8月正式开始执行灭菌方法选择的月正式开始执行灭菌方法选择的决
22、策树决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下，辅助选择最佳的灭菌方法下，辅助选择最佳的灭菌方法欧盟灭菌方法选择的决策树欧盟灭菌方法选择的决策树国家药品审评中心国家药品审评中心32国家药品审评中心国家药品审评中心33决策树越往下，风险越大决策树越往下，风险越大需要提供的研究与验证的证据也越多需要提供的研究与验证的证据也越多国家药品审评中心国家药品审评中心34工艺选择的基本原则工艺选择的基本原则:无菌产品应在灌装到最终容器后进行最无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）终灭菌（首选）如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌如因产品对热不稳定不能进行最终
23、灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法时，可采用最终灭菌方法的替代方法-过滤除菌和过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其或无菌生产工艺（退而求其次）次）国家药品审评中心国家药品审评中心35四、研究中的常见问题四、研究中的常见问题剂型选择不合理剂型选择不合理无菌保证工艺选择不合理无菌保证工艺选择不合理无菌保证工艺研究不够全面与细致无菌保证工艺研究不够全面与细致验证不充分或未经验证验证不充分或未经验证国家药品审评中心国家药品审评中心36五、总结五、总结无菌检查是有局限性的。无菌检查是有局限性的。质量源于设计、过程控制质量对于质量源于设计、过程控制质量对于保证注射剂的无菌至关重要。保证注射剂的无菌至关重要。国家药品审评中心国家药品审评中心37国家药品审评中心国家药品审评中心
