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1、 第七章 抗原递呈细胞及其他免疫细胞是指能是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原递呈捕捉、加工、处理抗原，并将抗原递呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。APC的分类n专职：树突状细胞、单核吞噬细胞系统、B细胞。n兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活的T细胞抗原递呈细胞树突状细胞n是抗原递呈能力最强的APC细胞n特点：能高水平表达MHC-II类分子； 可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； 能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区； 能活化未致敏T细胞； 抗原递呈效率高树突状细胞的来源、分化与发育DC的来源nDC的来源 DC主要有两种来源，即髓源性和血源性。n髓源性
2、DC是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的DC。n从外周血单个核细胞来源的DC属于血源性，某些单个细胞在GM-CSF和IL-4作用下可转变为DC。n参与参与DC分化与发育的因素分化与发育的因素 1、细胞因子是调节、细胞因子是调节DC成成熟过程的重要因素：熟过程的重要因素：GM-CSF、TNF-促进促进DC分化；分化；IL-1、IL-6和和IL-12辅助辅助DC成熟。成熟。2、DC的成熟也受的成熟也受其自身表达的黏附分子其自身表达的黏附分子nDC表面标志表面标志 CD11c+DC属于血液中成熟的属于血液中成熟的DC， CD11c-DC为低水平表达黏附分子的非成熟为低水平表达黏附分子的非成熟
3、DC。nDC的迁移与成熟的迁移与成熟 DC在成熟过程中，其捕获和处理在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但递呈的能力则明显增强。成抗原的能力逐渐降低，但递呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。细胞应答。树突状细胞的来源、分化与发育DC的分化与发育Maturation of Follicular Dendritic cellsClub-shaped tips of developing dendritesFiliform dendritesBead formation on dendritesBead
4、formation on dendrites骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但递呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但递呈抗原能力逐渐增强DC的分布与分类n淋巴样组织中的DC：滤泡DC、并指状DC和胸腺DCn非淋巴样组织DC：朗格汉斯细胞和间质细胞n循环的DCn滤泡树突状细胞是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。
5、n并指状细胞 分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。n胸腺树突状细胞 位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短，仅23周。n朗格汉斯细胞 位于表皮和胃肠上皮细胞DC的分布与分类n间质性DC 主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。n循环DC 主要包括血液DC和淋巴DC。具有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。DC的分布与分类DC的生物学特性和功能生物学特性nDC的共同特征：形态上呈树突样；表达CD1a、高水平MHC-II类抗原和多种辅助分子，但缺乏CD14和非特异
6、性酯酶的表达；胞浆内存在特异性Birbeck颗粒状结构；吞噬功能较低；可有效诱导巢居的静息性幼稚T细胞发生增生。nDC的表面标志 DC表面表达某些可特异性结合病原微生物的受体，以及FcR和IgE分子等n抗原递呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。n参与T细胞发育、分化和激活 DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起重要作用。DC对外周T细胞的分化也发挥重要作用。提供T细胞激活的协同刺激信号DC的生物学特性和功能生物学功能n参与B细胞发育、分化及激活促进生发中心对抗原发生特异性反应；与B细胞膜表面高亲和力Ig的表达和V基
7、因的重排有关；DC高表达FcR、CR，使其膜表面可长时间附着一定量的抗原，通过长时间刺激记忆B细胞，使其保持免疫记忆；促进静止的B细胞表达B7分子，使其具有抗原递呈功能；通过释放可溶性因子直接调节B细胞的生长与分化；可增强细胞因子诱导的CD40+B细胞生长和分化；人外周血DC表达类似CD40L的分子，参与B细胞的激活 DC的生物学特性和功能生物学功能n免疫调节作用 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。n免疫监视功能 某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用DC的生物学特性和功能生物学功能nDC参与多种疾病过程的发生；基于
8、DC的各种治疗方案DC的生物学特性和功能DC与疾病的关系二、单核吞噬细胞系统n包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞。n骨髓内中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。然后移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细胞。单核吞噬细胞的生物学特征n形态特征n表面标志 n酶和分泌产物 巨噬细胞的激活过程n触发应答阶段触发应答阶段 当病原体等异物与静止状态的当病原体等异物与静止状态的M表面受表面受体接触，体接触， M活化，增生、趋化并吞噬异物。没有活化，增生、趋化并吞噬异物。没有MHC-II类分子表达，无递呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功
9、能。类分子表达，无递呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能。n启动兴奋阶段启动兴奋阶段 应答的应答的M受淋巴因子等第一类信号启动受淋巴因子等第一类信号启动成为兴奋或启动的成为兴奋或启动的M，此时具有递呈抗原功能此时具有递呈抗原功能n激活发展阶段激活发展阶段 兴奋的兴奋的M在受到在受到LPS、IFN-、分枝杆分枝杆菌等第二类信号刺激后，成为活化菌等第二类信号刺激后，成为活化M，产生产生TNF及溶及溶细胞蛋白酶等物质，具有杀伤活性细胞蛋白酶等物质，具有杀伤活性 ABM的生物学作用特点n生物学作用生物学作用 吞噬杀伤作用、抗原递呈作用、吞噬杀伤作用、抗原递呈作用、免疫调节作用和广泛参与机体生理功能免疫调节作用和
10、广泛参与机体生理功能nM功能的异质性功能的异质性 不同组织器官中的不同组织器官中的M具有异具有异质性；同一组织中的质性；同一组织中的M具有异质性具有异质性三、B细胞的抗原递呈作用nB细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效递呈抗原给CD+TH细胞，也表达B7-1分子，对活化的TH细胞有协调刺激作用。n机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并递呈给CD4+T细胞。Synaptic tethering of a B cell (red)to a T cell (green)T cell (in centre)
11、 surrounded by B cells withcytoskeleton stained green四、兼职抗原递呈细胞n某些细胞通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理和递呈抗原。这些细胞被称为兼职APC。n包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的T细胞等。n兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发生。递呈机理n抗原递呈多样性的物质基础HLA多态性的遗传基础多态性的遗传基础 多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编 码基因，在群体中可以编码多种抗原分子。 A基因 - 约27种；
12、 B基因 - 约50种； C基因 - 约10种； DR基因 - 约23种； DQ基因 - 约9种； DP基因 - 约6种。抗原抗原 APC HLA类分子类分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 表达于细胞膜表面表达于细胞膜表面 CD8+T细胞识别；细胞识别； 抗原抗原 APC HLA类分子类分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 表达于细胞膜表面表达于细胞膜表面 CD4+T细胞识别。细胞识别。BacteriaBacteriaCell wall proteinsBacterial DNAActivated Activated dendritic cell dendritic cell (DC)(DC)DANGE
13、R!Antigen-presenting macrophage activates helper T cell T T细胞与细胞与APCAPC的附的附着着CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T T细胞细胞APCAPCCTLA-4第二节第二节 抗原加工与递呈途径抗原加工与递呈途径抗原加工抗原加工APCAPC摄摄取取抗抗原原后后，将将其其分分解解成成适适合合与与MHCMHC分分子子结结合合的的小小分分子子抗抗原原肽肽的的过过程程，称称为为抗抗原原加工。加工。抗原递呈抗原递呈MH
14、CMHC分分子子与与经经过过加加工工的的小小分分子子抗抗原原肽肽结结合合并并表表达达在在APCAPC细细胞胞表表面面，供供T T细细胞胞识识别别的的过过程，称为抗原递呈程，称为抗原递呈。一、外源性抗原与内源性抗原一、外源性抗原与内源性抗原外外源源性性抗抗原原：是是从从细细胞胞外外进进入入细细胞胞内内的的抗抗原物质。原物质。如如APCAPC吞噬的各种病原体、细胞等。吞噬的各种病原体、细胞等。外外源源性性抗抗原原被被APCAPC吞吞噬噬后后，经经过过溶溶酶酶体体加加工工处处理理成成小小分分子子抗抗原原肽肽，由由MHC-MHC-类类分分子子递递呈。呈。内源性抗原内源性抗原内内源源性性抗抗原原：是是在
15、在细细胞胞内内合合成成产产生生的抗原物质。的抗原物质。如如病病毒毒在在感感染染细细胞胞内内合合成成的的病病毒毒蛋蛋白白质质，肿肿瘤瘤细细胞胞内内合合成成的的肿肿瘤瘤蛋蛋白白等。等。内内源源性性抗抗原原经经过过蛋蛋白白酶酶体体加加工工处处理理成成小小分分子子抗抗原原肽肽，由由MHC-MHC-类类分分子子递呈。递呈。 二、外源性抗原加工与递呈途径二、外源性抗原加工与递呈途径外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄入入细细胞胞，在在胞胞质质中中形形成成内内体体并并与溶酶体融合；与溶酶体融合；外外源源性性抗抗原原被被溶溶酶酶体体中中的的蛋蛋白白酶酶水水解解成成含含13-3013-30个个aaaa残基的
16、抗原肽残基的抗原肽 ( (即抗原决定基即抗原决定基) )；内内质质网网中中新新合合成成的的MHC-MHC-类类分分子子与与IiIi链链结结合合，IiIi链链将将MHC-MHC-类类分分子子引引入入内内体体，在在内内体体中中MHC-MHC-类类分分子子与抗原肽结合，形成与抗原肽结合，形成MHC-MHC-抗原肽复合物；抗原肽复合物；MHC-MHC-抗抗原原肽肽复复合合物物经经胞胞吐吐作作用用转转运运到到APCAPC细细胞胞膜膜表面，供表面，供CD4CD4+ +T T细胞识别。细胞识别。CD4CD4+ +T T细细胞胞通通过过TCRTCR识识别别MHC-MHC-类类分分子子递递呈呈的的抗抗原原肽肽，
17、产生活化信号，激活免疫应答。产生活化信号，激活免疫应答。APC对外源性抗原的处理与提呈对外源性抗原的处理与提呈1 1、外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄入入细细胞胞，在在胞胞质质中中形形成成内内体体并并与与溶溶酶酶体融合；体融合；2 2、外外源源性性抗抗原原被被溶溶酶酶体体中中的的蛋蛋白白酶酶水水解解成成含含13-3013-30个个aaaa残残基基的的抗抗原原肽肽 ( (即即抗抗原原决决定定基基) )；3 3、内内质质网网中中新新合合成成的的MHC-MHC-类类分分子子与与IiIi链链结结合合，IiIi链链将将MHC-MHC-类类分分子子引引入入内内体体，在在内内体体中中MHC-MHC-
18、类类分分子子与与抗抗原原肽肽结结合合，形形成成MHC-MHC-抗抗原原肽肽复合物；复合物；4 4、MHC-MHC-抗抗原原肽肽复复合合物物经经胞胞吐吐作作用用转转运运到到APCAPC细细胞胞膜膜表表面，供面，供CD4CD4+ +T T细胞识别。细胞识别。CD4CD4+ +T T细细胞胞通通过过TCRTCR识识别别MHC-MHC-类类分分子子递递呈呈的的抗抗原原肽肽，产产生活化信号，激活免疫应答。生活化信号，激活免疫应答。三、内源性抗原加工与递呈途径三、内源性抗原加工与递呈途径细细胞胞内内产产生生的的内内源源性性抗抗原原与与泛泛素素结结合合，泛泛素素将将内内源源性抗原引入蛋白酶体；性抗原引入蛋白
19、酶体；内内源源性性抗抗原原被被蛋蛋白白酶酶水水解解成成含含5-155-15个个aaaa残残基基的的抗抗原原肽肽( (即抗原决定基即抗原决定基) )；抗原肽通过抗原肽通过TAPTAP的跨膜通道进入的跨膜通道进入RERRER；RERRER中中新新合合成成的的MHC-MHC-类类分分子子的的链链和和2-m2-m在在一一些些伴伴随随蛋蛋白白的的参参与与下下形形成成二二聚聚体体，再再与与抗抗原原肽肽结结合合形形成成MHC-MHC-抗原肽复合物；抗原肽复合物；MHC-MHC-抗抗原原肽肽复复合合物物经经胞胞吐吐作作用用转转运运到到细细胞胞膜膜表表面面，供供CD8CD8+ +T T细胞识别。细胞识别。CD8
20、CD8+ +T T细细胞胞通通过过TCRTCR识识别别MHC-MHC-类类分分子子递递呈呈的的抗抗原原肽肽，产生活化信号，激活免疫应答。产生活化信号，激活免疫应答。 内源性抗原的处理与提呈内源性抗原的处理与提呈1 1、细细胞胞内内产产生生的的内内源源性性抗抗原原被被蛋蛋白白酶酶水水解解成成含含5 51515个个aaaa残残基基的抗原肽；的抗原肽；2 2、抗抗原原肽肽通通过过TAPTAP的的跨跨膜膜通通道道进进入内质网入内质网(ER)(ER)；3 3、ERER中中新新合合成成的的MHC-MHC-类类分分子子的的链链和和2-m2-m在在一一些些伴伴随随蛋蛋白白的的参参与与下下形形成成二二聚聚体体，再再与与抗抗原原肽肽结结合合形形成成MHC-MHC-抗抗原原肽肽复复合物；合物；4 4、MHC-MHC-抗抗原原肽肽复复合合物物经经胞胞吐吐作作用用 转转 运运 到到 细细 胞胞 膜膜 表表 面面 ， 供供CD8CD8+ +T T细胞识别。细胞识别。CD8CD8+ +T T细细胞胞通通过过TCRTCR识识别别MHC-MHC-类类分分子子递递呈呈的的抗抗原原肽肽，产产生生活活化信号，激活免疫应答。化信号，激活免疫应答。内源性抗原与外源性抗原的递呈途径内源性抗原与外源性抗原的递呈途径CD1CD1对脂类抗原的递呈对脂类抗原的递呈
