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1、组织学类型对组织学类型对晚期晚期NSCLC治疗决策的影响治疗决策的影响2012.5.10内容内容影响影响NSCLC生存的预后生存的预后/预测因子预测因子NSCLC组织学分类组织学分类组织学类型对晚期组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响治疗策略的影响内容内容影响影响NSCLC生存的预后生存的预后/预测因子预测因子NSCLC组织学分类组织学分类组织学类型对晚期组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响治疗策略的影响影响影响NSCLC生存的预后因子生存的预后因子预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关与采取何种治疗无关PS性别性别年龄年
2、龄分期分期吸烟状态吸烟状态种族种族EGFR突变突变影响影响NSCLC生存的预测因子生存的预测因子预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物分子标志物ERCC1EGFR突变突变性别性别组织学类型：已日益受到重视组织学类型：已日益受到重视主要内容主要内容影响影响NSCLC生存的预后生存的预后/预测因子预测因子NSCLC组织学分类组织学分类组织学类型对晚期组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响治疗策略的影响组织学分类组织学分类既往临床关注的组织学分类既往临床关注的组织学分类小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)目前
3、临床关注的组织学分类目前临床关注的组织学分类小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌鳞癌腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌肉瘤样癌肉瘤样癌其他其他鳞状细胞癌鳞状细胞癌起源于支气管上皮的变型角化和起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。此特征随分化程度不同而变化，分性上皮肿瘤。此特征随分化程度不同而变化，分化良好肿瘤中明显，分化较差的肿瘤中不显著化良好肿瘤中明显，分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的占肺癌的20-30绝大多数由吸烟引起绝大多数由吸烟引起腺癌腺癌具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤
4、，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是肺癌发病率最高的类型是肺癌发病率最高的类型 占占40-50腺癌的腺癌的特点特点可单发、多发或表现为弥漫性可单发、多发或表现为弥漫性发生于外周并累及胸膜为临床最常见改变发生于外周并累及胸膜为临床最常见改变其余可发生于肺中央或支气管部位其余可发生于肺中央或支气管部位时伴随肺纤维化时伴随肺纤维化淋巴和血性转移是主要播散途径淋巴和血性转移是主要播散途径肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社 2008年第一版年第一版肺腺
5、癌分子特征肺腺癌分子特征腺癌亚型组织学起源腺癌亚型组织学起源 外周型腺癌主要起源于终末细支气管的外周型腺癌主要起源于终末细支气管的Clara（克拉拉）（克拉拉）细胞和肺癌细胞和肺癌型上皮细胞，型上皮细胞，TTF-1常常+。位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞，泌细胞，TTF-1 -。 AAH到到AIS再到浸润腺癌进展过程中分子变异规律：再到浸润腺癌进展过程中分子变异规律：EGFR/KRAS-m常在正常上皮、常在正常上皮、AAH及及AIS等早期病变中等早期病变中 EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷贝数扩增则在进展至浸润等基
6、因拷贝数扩增则在进展至浸润及转移阶段时出现。及转移阶段时出现。 肺腺癌分子特征肺腺癌分子特征组织学与分子特征学与分子特征 最典型的是浸润性黏液型腺癌常最典型的是浸润性黏液型腺癌常KRAS-m，EGFR-w，TTF-1（-）。）。 存在多个基因变异互斥现象，如存在多个基因变异互斥现象，如EGFR与与KRAS、EGFR与与LKB1。 EGFR-m高发于亚裔非烟的非黏液型腺癌，约高发于亚裔非烟的非黏液型腺癌，约30%，主要与，主要与AIS、LPA、乳头状或微乳头状腺癌相关。、乳头状或微乳头状腺癌相关。KRAS-m常于非亚裔、烟和浸润性黏液型腺癌，似与实性腺癌相关。常于非亚裔、烟和浸润性黏液型腺癌，似
7、与实性腺癌相关。BRAF V600E-m可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型腺癌相关。可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型腺癌相关。 腺癌的腺癌的组织学分类发展组织学分类发展1967年腺癌分支气管源性和肺泡源性；年腺癌分支气管源性和肺泡源性；1981年出现腺泡状腺癌、乳头状腺癌、年出现腺泡状腺癌、乳头状腺癌、BAC、实性腺癌、实性腺癌4种基本分类；种基本分类；1995年年Noguchi发现肺腺癌发现肺腺癌6种预后不同分型后，种预后不同分型后，BAC成研成研究主角之一；究主角之一；2004年发现年发现EGFR活化突变，更使高突变率活化突变，更使高突变率BAC腺癌混合腺癌混合亚型成热词。亚型成热词
8、。 大细胞癌大细胞癌未分化未分化NSCLC，缺少，缺少SCLC的细胞学与结构学特征，的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的占肺癌的9%手术切除标本中肺腺癌手术切除标本中肺腺癌IASLC/ATS/ERS分类分类肺腺癌肺腺癌肺腺癌肺腺癌浸润前病变浸润前病变浸润性腺癌浸润性腺癌微浸润腺癌（微浸润腺癌（ 3cm，以鳞，以鳞屑样生长方式为主且浸润屑样生长方式为主且浸润5mm）浸润性腺癌变异型浸润性腺癌变异型l非典型腺瘤样增生非典型腺瘤样增生l原位腺癌（原位腺癌（ 3cm，之前的，之前的BAC）非粘液型非粘液型粘液型粘液型粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型l以鳞屑样生长
9、方式为主（浸润以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm ，之前的非粘液型之前的非粘液型BAC）l以腺泡样生长方式为主以腺泡样生长方式为主l以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主l以微乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主l以实性生长方式为主伴粘蛋白产生以实性生长方式为主伴粘蛋白产生l浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） l胶样型腺癌胶样型腺癌l胎儿型腺癌（低级别、高级别）胎儿型腺癌（低级别、高级别）l肠型腺癌肠型腺癌l非粘液型非粘液型l粘液型粘液型l粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):
10、244-285.小标本活检及细胞学分类小标本活检及细胞学分类2004年年WHO分类分类 IASLC/ATS/ERS的最新分类的最新分类腺癌腺癌 混合性混合性 腺泡样腺泡样 乳头状乳头状 实性实性 清晰呈现腺癌的形态学表现：清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在在2004WHO分类中的微乳头状腺癌）分类中的微乳头状腺癌）若为单纯的鳞屑样生长若为单纯的鳞屑样生长注意在此小标本注意在此小标本中，不能排除存在浸润成分中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）细支气管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：腺癌
11、伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型胎儿型腺癌伴胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）粘液型（胶样）腺癌伴胶样型腺癌伴胶样型印戒细胞印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征2004WHO分类中无对应分类中无对应绝大多数为实性腺癌绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）
12、：非小细胞癌，支持腺癌非小细胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.注意注意随低剂量螺旋随低剂量螺旋CT体检发现早期癌增多，完全切除体检发现早期癌增多，完全切除的小肺癌标本也增多。其病理诊断一直较笼统。的小肺癌标本也增多。其病理诊断一直较笼统。新分类入新概念，如新分类入新概念，如AIS及及MIA。如不能光镜下分类，应如不能光镜下分类，应IHC和（或）组化染色进和（或）组化染色进一步，报告注明分类是一步，报告注明分类是IHC或组化染色得出。或组化染色得出。小活小活检或或细胞学胞学标本本尽少用组织学类型不明型（尽少用组织学
13、类型不明型（NSCLC-NOS）术语。但新分类下，小活）术语。但新分类下，小活检和（或）细胞学标本中，检和（或）细胞学标本中，1030%仍诊为仍诊为NSCLC-NOS大大C癌、肉瘤样癌和形态学缺乏明确鳞或腺癌特征，而癌、肉瘤样癌和形态学缺乏明确鳞或腺癌特征，而IHC又很难判又很难判定时，应诊为定时，应诊为NSCLC-NOS（not otherwise specified），译为），译为“NSCLC-分型困难分型困难”、“NSCLC组织型不确组织型不确”或或NSCLC非特指型非特指型”，不应译为不应译为“NSCLC非特殊类型非特殊类型”不应在小活检或细胞学标本中作不应在小活检或细胞学标本中作AI
14、S、MIA或大细胞癌诊断。或大细胞癌诊断。 由于组织学异质性，小标本不能代表整个肿瘤，面临的困难是对低分由于组织学异质性，小标本不能代表整个肿瘤，面临的困难是对低分化肿瘤分类，目前光镜下很难或不能清晰识别其分化。化肿瘤分类，目前光镜下很难或不能清晰识别其分化。 标明是否仅基于光镜作出诊断或是否需特殊染色。这种分类方法更强标明是否仅基于光镜作出诊断或是否需特殊染色。这种分类方法更强调使用和整合调使用和整合IHC如如TTF-1和和p63染色染色、组化（如黏蛋白染色）及分、组化（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种手段。子学研究的多种手段。 概念更新概念更新1. 不再用不再用BAC和混合型腺癌名称，代之
15、以原位腺癌（和混合型腺癌名称，代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺）和微浸润腺癌（癌（MIA）命名。）命名。 AIS：瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小：瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（腺癌（3 cm）取代原单纯型）取代原单纯型BAC。BAC-AIS摘掉恶肿帽子。摘掉恶肿帽子。 虽虽“BAC”不用，但不管是不用，但不管是BAC还是还是AIS，其生长缓慢、分化良好但，其生长缓慢、分化良好但善变特性都不会因此改变。善变特性都不会因此改变。MIA：孤立、鳞屑样生长为主且浸润：孤立、鳞屑样生长为主且浸润5mm的小腺癌（的小腺癌（3 cm）。取代）。取代原原
16、BAC伴局灶浸润。伴局灶浸润。2者常表现为非黏液或极罕见黏液型亚型，者常表现为非黏液或极罕见黏液型亚型，LYM极低，根治术后疾病极低，根治术后疾病特异性特异性OS近近100% 概念更新概念更新2. 浸润性腺癌：新增浸润性腺癌：新增“微乳头状生长方式微乳头状生长方式”亚型，预后差。将亚型，预后差。将WHO中透中透明明C腺癌、印戒腺癌、印戒C腺癌归入实性为主亚型。腺癌归入实性为主亚型。 浸润性腺癌由不同亚型混合而成，应详细的组织学诊断模式，而不再浸润性腺癌由不同亚型混合而成，应详细的组织学诊断模式，而不再笼统归为混合型笼统归为混合型 如腺癌：以实性生长方式为主，如腺癌：以实性生长方式为主，10%呈
17、腺泡样生长方式，呈腺泡样生长方式，5%呈乳头呈乳头状生长方式；状生长方式； WHO：仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达：仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达10%时才视时才视为一构成成分为一构成成分 新分类：只要达新分类：只要达5%就应在诊断中描述。就应在诊断中描述。3. 浸润性腺癌变异型：取消黏液性囊腺癌，认为其这仅是胶样型腺癌局浸润性腺癌变异型：取消黏液性囊腺癌，认为其这仅是胶样型腺癌局部形态学表现。部形态学表现。 新增肠型亚型，形态学上要与消化道来源腺癌鉴别。新增肠型亚型，形态学上要与消化道来源腺癌鉴别。 不同组织学类型的不同组织学类型的NSCLC所占比例所占比例12509
18、 NSCLC回顾性分析：回顾性分析： 超超50%为腺癌，且女患中达为腺癌，且女患中达88%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.肺癌的增长主要来自于腺癌肺癌的增长主要来自于腺癌Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.年肺癌患者数腺癌鳞癌小细胞癌大细胞癌未分化癌N=2714来自中国台湾地区的统计学数字内容内容影响影响NSCLC生存的预后生存的预后/预测因子预测因子NSCLC组织学分类组织学分类组织学类型对晚期组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响治疗策略的影响新分新分类的的分
19、子生物学分子生物学视角角腺癌腺癌领域近年重要分子事件域近年重要分子事件 EGFR突变是晚期腺癌突变是晚期腺癌1线线TKI疗效预测因子；疗效预测因子； EGFR突变肿瘤演变有惰性缓慢特征；突变肿瘤演变有惰性缓慢特征；EGFR突变和突变和KRAS突变在同一肿瘤中互斥；突变在同一肿瘤中互斥；EGFR和和KRAS突变均阴性者，携带突变均阴性者，携带EML4-ALK融合基因可能性很大融合基因可能性很大 EML4-ALK可预测可预测ALK靶向药疗效、靶向药疗效、ERCC1/BRCA1预测铂类疗效、预测铂类疗效、TS预测预测Pem、RNA核苷酸还原酶核苷酸还原酶1（RRM1）预测）预测Gem疗效。疗效。EG
20、FR 基因基因T790M突变及突变及c-MET基因扩增是基因扩增是TKI继发耐药主要原因继发耐药主要原因新分新分类的的影像学视角影像学视角毛玻璃毛玻璃样改改变新分类中，强调新分类中，强调CT 上上GGN大多数对应于病理上的肿瘤伏大多数对应于病理上的肿瘤伏壁式生长模式，其病理类型可以是壁式生长模式，其病理类型可以是AAH、AIS或或MIA。 最大径最大径0.5 cm，考虑，考虑AAH； 最大径最大径3 cm为为AIS； 病变内有实变灶，且最大径病变内有实变灶，且最大径0.5 cm，则为，则为MIA。 伏壁式生长模式是重要的预后因子，高分辨率伏壁式生长模式是重要的预后因子，高分辨率CT有利于有利于
21、提高对提高对GGN的鉴别能力，其分辨率已接近于标本，故应将的鉴别能力，其分辨率已接近于标本，故应将其作为新发病灶的常规检查其作为新发病灶的常规检查混合密度混合密度结节毛玻璃密度中实变影对应于病理的浸润性生长。活检穿刺毛玻璃密度中实变影对应于病理的浸润性生长。活检穿刺时，应重点获取该部位标本；随访时也应重点观察该部分时，应重点获取该部位标本；随访时也应重点观察该部分完全实变结节，完全实变结节，CT难区分各亚型，虽增强，尤动态增强难区分各亚型，虽增强，尤动态增强扫描对肿瘤内坏死和实变有一定鉴别意义，但黏液变和液扫描对肿瘤内坏死和实变有一定鉴别意义，但黏液变和液化坏死有一定重叠，不易鉴别。化坏死有一
22、定重叠，不易鉴别。MRI有助于鉴别坏死和黏液变，黏液内含蛋白成分，与坏有助于鉴别坏死和黏液变，黏液内含蛋白成分，与坏死的低信号不同，死的低信号不同，T1WI表现为等或稍高信号。表现为等或稍高信号。 新分新分类的外科的外科视角角AIS和和MIA可能源自乳癌。可能源自乳癌。回顾乳癌、肺癌外科史，有相似处。回顾乳癌、肺癌外科史，有相似处。 乳癌手术已乳癌手术已2000多年历史，经历多年历史，经历“由小到大、再由大变小由小到大、再由大变小”过程。过程。 肺癌同，短短肺癌同，短短120年经历年经历“由大到小、由小到大、再由大由大到小、由小到大、再由大到小到小” 4阶段：阶段： 肺门结构整块结扎的全肺切肺
23、门结构整块结扎的全肺切徘徊于亚肺叶切和肺叶切徘徊于亚肺叶切和肺叶切标准解剖性肺叶切标准解剖性肺叶切+系统性胸内系统性胸内LD清扫清扫 选择性亚肺叶切选择性亚肺叶切和和LD清扫清扫新分新分类的内科的内科视角角细化化临床床诊断断 新分类影响早期癌新分类影响早期癌TNM分期：分期： T从测整个瘤大小调至仅测浸润成分范围。从测整个瘤大小调至仅测浸润成分范围。 所得结果须经放射学及病理学对比整个瘤大小所得结果须经放射学及病理学对比整个瘤大小CT上上GGO、实体性成分、病理学上浸润成分、实体性成分、病理学上浸润成分、原位或伏壁样成分原位或伏壁样成分验证验证 新分新分类的内科的内科视角角治疗策略治疗策略EC
24、OG 1594显示三代化疗药疗效显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响不受组织学类型影响 Gem的生存期最长的生存期最长WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案方案鳞癌鳞癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大细胞癌大细胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂6.99.16.160.09健择健择/顺铂顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂9.37.68.36.90.37P值值0.180.390.390.82PFS(m
25、)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂2.63.73.52.80.43健择健择/顺铂顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂3.73.53.92.20.25P值值0.20.190.560.682007年前组织学类型的预测和预后功能年前组织学类型的预测和预后功能Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81组织学类型的预测和预后功能还不能确定组织学类型的预测和预后功能还不能确定研究概况：研究概况：该文系统回顾该文系统回顾1982-2007年间，有
26、关组织学预测、预后价年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献值的各类文献研究结果：研究结果：11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇认为组织学类型可预测治疗结果篇认为组织学类型可预测治疗结果 14篇与篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能或预测功能研究结论：研究结论：组织学类型似乎有预后和组织学类型似乎有预后和/或预测作用或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）Hirsch FR. et al. Jour
27、nal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81组织学类型对治疗策略的重要性组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视越来越受到重视多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性因素，也能预测治疗的疗效与毒性H/E染色无法明确组织学诊断时，应行染色无法明确组织学诊断时，应行IHC检验检验ESMO 2010-Ellis PM, 392p组织学类型对组织学类型对ANSCLC治疗策略的影响治疗策略的影响组织学类型对治疗策略的影响基于两方面：组织学类型对治疗策略的影响基于两方面：疗效：疗效：几项
28、大型几项大型III期临床研究证明期临床研究证明Peme疗效（疗效（OS）与组织学类型相关与组织学类型相关安全性：安全性：贝伐单抗和索拉非尼的安全性与组织学类型贝伐单抗和索拉非尼的安全性与组织学类型相关相关JMEI：Peme对照多西他赛二线治疗对照多西他赛二线治疗对照多西他赛二线治疗对照多西他赛二线治疗ANSCLCANSCLCANSCLCANSCLC的的的的IIIIIIIIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.非鳞癌亚组非鳞癌亚组Peme较较Doc显著延长生存期显著延长生存期1.3月月NSCLC组织
29、学分组组织学分组Pem vs. DocPemDoc非鳞癌非鳞癌*N=205N=194mOS(月月)9.38.0校对的校对的HR(95% CI) P值值0.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌鳞癌N=78N=94mOS(月月)6.27.4校对的校对的HR(95% CI)P值值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328JMEN：Pem/BSC对照安慰剂联合对照安慰剂联合对照安慰剂联合对照安慰剂联合BSCBSC维持治疗的维持治疗的维持治疗的维持治疗的IIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究样
30、本量样本量样本量样本量600600例例例例ANSCLCANSCLC维持治疗的维持治疗的维持治疗的维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究期研究期研究Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 非鳞癌亚组：非鳞癌亚组：Pem较对照组显著延长较对照组显著延长生存期超生存期超5个月，降死亡风险达个月，降死亡风险达30%时间时间 (月月)生存率生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.30612301
31、8243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰力比泰安慰剂安慰剂Pem治疗非鳞癌的优势得到进一步确认治疗非鳞癌的优势得到进一步确认Pem对非鳞癌的疗效优于其他标准治疗方案对非鳞癌的疗效优于其他标准治疗方案非鳞癌始终是非鳞癌始终是Pem的疗效预测因素的疗效预测因素Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.组织学类型与治疗的安全性组织学类型与治疗的安全性化疗化疗贝伐单抗只用于非鳞癌贝伐单抗只用于非鳞癌AN
32、SCLC随机随机II期研究中，期研究中，9例死于治疗相关毒性，主要原因为例死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗者中有贝伐单抗治疗者中有6例发生咯血，其中例发生咯血，其中4例为致命性例为致命性该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者准排除鳞癌患者Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91组织学类型与治疗的安全性组织学类型与治
33、疗的安全性索拉非尼用于索拉非尼用于NSCLC治疗的探索治疗的探索研究于研究于2008-2-18宣布提早终止宣布提早终止中期分析无生存获益中期分析无生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治，而索拉非尼治疗组鳞癌者的相关死亡增加疗组鳞癌者的相关死亡增加(HR 1.85)鳞癌鳞癌非鳞癌非鳞癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842NCCN推荐治疗前推荐治疗前应首先确定组织学类型应首先确定组织学类型2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guidelin
34、e新版新版旧版旧版肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐：对小标本活检及病理学推荐：对小标本活检及细胞学检查，只要有可能，就细胞学检查，只要有可能，就将进一步分为更具体的组织学将进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌类型，如腺癌或鳞状细胞癌强推荐、中级质量证据强推荐、中级质量证据小组织活检及细胞学检查中的腺癌 区分鳞癌和腺癌可决定是否适于分区分鳞癌和腺癌可决定是否适于分子学检测（如子学检测（如EGFR突变）突变）区分鳞癌和腺癌可决定是否适于特区分鳞癌和腺癌可决定是否适于特定治疗（如定治疗（如Pem或含或含BV的化疗）的化疗）对对对对NSCLCNSC
35、LC进行进行进行进行进一步分类进一步分类进一步分类进一步分类 促使促使当符合当符合2004WHO分类的具分类的具体诊断标准时，应做出鳞状体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断细胞癌及腺癌的诊断对不符合这些标准的肿瘤，对不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查仅基于光镜或光镜加特殊染色检查Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.肺腺癌国际多学科分类的临床推荐肺腺癌国际多学科分类的临床推荐临床推荐：对于晚临床推荐：对于晚期肺腺癌患者，推期肺腺癌患者，推荐检测荐检测EGFR突变突变
36、强推荐、中级质量证据强推荐、中级质量证据腺癌可作为晚期者接受腺癌可作为晚期者接受Pem疗效的重要预测因子疗效的重要预测因子 把腺癌从其他把腺癌从其他NSCLC和鳞癌中进行区分的另一重和鳞癌中进行区分的另一重要原因在于，鳞癌者接受要原因在于，鳞癌者接受BV可能出现致命咯血可能出现致命咯血 在晚期肺腺癌者一线治疗中，在晚期肺腺癌者一线治疗中，EGFR突变可作为接突变可作为接受受EGFR-TKI治疗后治疗后PFS和缓解率的预测因子和缓解率的预测因子 分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手段段 肺腺癌的分类肺腺癌的分类肺腺癌的分类肺腺癌的分类 影响影响
37、IPASS、OPTIMAL等等Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路非粘液性非粘液性AIS及及MIATTF-1 + (100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30%GGN，部分，部分实体性结节实体性结节未知未知鳞屑样鳞屑样(非粘液性非粘液性)TTF-1 + (100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：
38、10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10%BRAF突变：突变：5%部分实体性结节部分实体性结节GGN或实体性结节或实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激乳头状乳头状TTF-1 + (90-100%)EGFR突变：突变：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变：突变：3%(缺乏缺乏KRAS)ERBB2突变：突变：3%p53突变：突变：30%BRAF突变：突变：5%实体性结节实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激高高EGFRAIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长
39、因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路腺泡样腺泡样TTF-1 + /-KRAS突变在吸烟者突变在吸烟者20%EGFR突变不吸烟者突变不吸烟者5%P53突变：突变：40%实体性结节实体性结节低低EGFR低血管新生低血管新生微小乳头状微小乳头状KRAS突变突变(33%)EGFR突变突变(20%
40、)BRAF突变突变(20%)未知未知未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路实体性实体性TTF-1(70%)MUCI阳性阳性KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-3
41、0%EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%EML4/ALK易位易位5%p53突变：突变：50%LRPIB突变突变INHBA突变突变实体性实体性高细胞周期刺激高细胞周期刺激高血管新生高血管新生浸润型粘液性浸润型粘液性腺癌腺癌TTF-1+ 0-33%KRAS突变突变 80-100%EGFR突变突变 0MUC5+ MUC6+ MUC2+实变，充气支气管征；实变，充气支气管征；未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状
42、腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.特殊注明特殊注明不存在明确腺癌生长方式时：不存在明确腺癌生长方式时： TTF-1和（或）黏液染色和（或）黏液染色+而而P63-时，应诊为时，应诊为NSCLC-倾向腺癌；倾向腺癌； TTF-1+，无论鳞癌标记物表达程度如何，均应诊为，无论鳞癌标记物表达程度如何，均应诊为NSCLC-倾向腺癌倾向腺癌 鳞癌标记和腺癌标记分别表达于不同的细胞群体时，则提示为腺鳞癌鳞癌标记和腺癌标记分别表达于不同的细胞群体时，则提示为腺鳞癌 共表达共表达P63和和TTF-1的肺癌实质上是腺癌，应诊为的肺癌实质上是腺癌，应诊为NSCLC-倾向腺癌。倾向腺癌。阳性细胞学标本（痰及胸水）应制成细胞蜡块，以备后续阳性细胞学标本（痰及胸水）应制成细胞蜡块，以备后续IHC及分子及分子生物学检测。生物学检测。总总 结结组织学类型对组织学类型对ANSCLC治疗策略起决定作用，治疗策略起决定作用， ANSCLC治疗应首先确定组织学类型治疗应首先确定组织学类型Pem是是ANSCLC非鳞癌者优先选择非鳞癌者优先选择未来也许会进一步明确组织学类型与分子标志物未来也许会进一步明确组织学类型与分子标志物的相关性的相关性谢谢 谢！谢！
