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1、内科住院患者静脉血栓的防治内科住院患者静脉血栓的防治住院患者住院患者VTE发病率极高发病率极高051015202530354034.9%26.1%9.4%VTEPE致死性致死性PEVTE发病率（）发病率（）VTE静脉血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞性疾病PE肺动脉栓塞肺动脉栓塞Lindblad B, et al. BMJ 1991; 302: 709-711.DVT 发生率发生率普通内科普通内科17% (10 到到 24%)心肌梗死心肌梗死22% (16 到到 28%)脑卒中脑卒中56% (51 到到 61%)某些某些内科患者内科患者的的DVT发生率与发生率与外科患者外科患者近似近似 Nicolai
2、des A.N. et al. International Angiology 2001;20:1-37住院接受内科治疗的患者属于住院接受内科治疗的患者属于VTEVTE高危人群高危人群静脉血流缓慢静脉血流缓慢血管内皮受损血管内皮受损极高危极高危中中/高危高危低低/中危中危高凝状态高凝状态胰腺、胃肠、卵巢、前列腺、肺等恶性疾病的风险更大胰腺、胃肠、卵巢、前列腺、肺等恶性疾病的风险更大心衰心衰 (NYHA III & IV)慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾病急性重症、败血症急性重症、败血症卧床卧床 3 天，卧床天，卧床下肢瘫痪下肢瘫痪静脉缺陷静脉缺陷肾病综合征肾病综合征炎性肠道疾病炎性肠道疾病糖尿病糖尿
3、病血栓形成倾向血栓形成倾向内科患者内科患者静脉血栓形成的危险因素静脉血栓形成的危险因素ACCPACCP推荐内科患者使用低分子肝素预防血栓推荐内科患者使用低分子肝素预防血栓内科患者血栓预防内科患者血栓预防低分子肝素低分子肝素（推荐）（推荐）普通肝素普通肝素（推荐）（推荐）华法林华法林（不推荐）（不推荐）机械方法机械方法（支持数据不足）（支持数据不足）预防血栓推荐（预防血栓推荐（预防血栓推荐（预防血栓推荐（1 1A A级级级级） - - 低剂量普通肝素低剂量普通肝素低剂量普通肝素低剂量普通肝素 - - 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素内科患者内科患者推荐应该对所有内科急症患者进行常规的应该
4、对所有内科急症患者进行常规的VTE危险性评价，并考虑是否采取血栓预防措施危险性评价，并考虑是否采取血栓预防措施. 特别需要指出的是，对于年龄超过特别需要指出的是，对于年龄超过40岁且患有内科急症和岁且患有内科急症和/或因下列原因之一而导致活或因下列原因之一而导致活动减少的患者，应该考虑采取预防措施动减少的患者，应该考虑采取预防措施.急性心衰急性心衰-NYHA分级为分级为 III/IV级级呼吸系统疾病呼吸系统疾病需要治疗的活动性肿瘤需要治疗的活动性肿瘤 急性感染性疾病（包括严重感染及脓毒血症）急性感染性疾病（包括严重感染及脓毒血症）风湿性疾病风湿性疾病 缺血性卒中或急性心梗缺血性卒中或急性心梗
5、对于患有急性内科疾病并导致活动减少同时伴有下列危险因素之一的患者，也应该考对于患有急性内科疾病并导致活动减少同时伴有下列危险因素之一的患者，也应该考虑采取预防措施虑采取预防措施.VTE既往史既往史恶性肿瘤恶性肿瘤年龄超过年龄超过75 岁岁依诺肝素预防内科患者依诺肝素预防内科患者VTE的临床研究的临床研究MEDENOX研究研究Samama et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venousthromboembolism in acutely ill medical patients. Prophy
6、laxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341:793-800MEDENOX MEDENOX 研究目的研究目的u在明确定义的内科患者中，确定预防血栓形成的必要u评价依诺肝素预防血栓形成的最佳剂量方案u在明确定义的内科患者组，评估静脉血栓栓塞的实际风险N Engl J Med 1999;341:793-800Samama et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboemb
7、olism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group.治疗阶段治疗阶段最少最少 6 天天最多最多14 天天0-3天天 患者选择患者选择n=1102依诺肝素依诺肝素 20 mg,s.c,qd安慰剂安慰剂随访阶段随访阶段依诺肝素依诺肝素 40 mg,s.c,qd第第 6-14 天天双侧双侧静脉造影静脉造影第第83-110天天随访随访结束结束第第1天天 入组入组/随机分组随机分组研究设计研究设计N Engl J Med 1999;341:793-800随访随
8、访阶段阶段Samama et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group.主要终点主要终点在治疗过程的第在治疗过程的第1天至第天至第14天之间发生静脉血栓栓天之间发生静脉血栓栓塞事件塞事件 (深静脉血栓，肺血栓或两者同时出现深静脉血栓，肺血栓或两者同时出现)次要终点次要终点在研究
9、期间（如治疗期在研究期间（如治疗期+随访期，第随访期，第1天至第天至第110天）天）发生静脉血栓事件发生静脉血栓事件(深静脉血栓，肺血栓或两者同深静脉血栓，肺血栓或两者同时出现时出现)疗效终点疗效终点N Engl J Med 1999;341:793-800安全性终点安全性终点u在第在第1天天-第第14天出现严重或轻度出血并发症天出现严重或轻度出血并发症u在第在第1天天-第第110天之间患者死亡天之间患者死亡u血小板减少（血小板计数小于血小板减少（血小板计数小于100,000/mm3 或与基础或与基础水平相比下降水平相比下降 30% ）N Engl J Med 1999;341:793-800
10、入选患者均患有不同的内科疾病入选患者均患有不同的内科疾病53.453.034.19.10.50204060呼吸道呼吸道疾病疾病感染性疾病感染性疾病充血性心衰充血性心衰风湿风湿病病肠道炎性疾病肠道炎性疾病患者患者 (%)44.8% 44.8% 的患者至少有两项住院原因的患者至少有两项住院原因N Engl J Med 1999;341:793-800Samama et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical pati
11、ents. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group.53.450.332.025.320.114.39.42.00204060慢性呼衰慢性呼衰年龄年龄 75岁岁慢性心衰慢性心衰静脉曲张静脉曲张肥胖肥胖肿瘤肿瘤静脉血静脉血栓事件栓事件既往史既往史激素治疗激素治疗患者患者 (%)VTE,：静脉血栓栓塞事件：静脉血栓栓塞事件N Engl J Med 1999;341:793-80066.5%66.5%的患者存在两种以上发生静脉血栓的危险因素的患者存在两种以上发生静脉血栓的危险因素0481216全部静脉血栓事件全部静脉血栓
12、事件近端深静脉血栓近端深静脉血栓肺栓塞或肺栓塞肺栓塞或肺栓塞+深静脉深静脉血栓或因肺栓塞死亡血栓或因肺栓塞死亡安慰剂安慰剂 (n=288)依诺肝素依诺肝素 20 mg (n=287)依诺肝素依诺肝素 40 mg (n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例患者比例 (%)DVT, 深静脉血栓; PE, 肺栓塞NS, 无显著性; VTE, 静脉血栓事件; RRR, 相对危险性降低RRR 63%依诺肝素依诺肝素 40 mg 显著降低静脉血栓事件发生率显著降低静脉血栓事件发生率RRR 65%N Engl J Med 1999;341:793-800疗效：与安慰剂相比，依诺肝素疗效：与安慰
13、剂相比，依诺肝素40mg40mg显著降低全部显著降低全部静脉血栓事件达静脉血栓事件达63%63%，近端，近端DVTDVT降低达降低达65%65%（第（第1414天）天）依诺肝素治疗的远期效应超过依诺肝素治疗的远期效应超过3 3个月个月05101520安慰剂安慰剂依诺肝素依诺肝素 20 mg依诺肝素依诺肝素 40 mgP=0.0003P=0.0186NS患者比例患者比例 (%)RRR 59%RRR 66%全部静脉血栓事件全部静脉血栓事件近端深静脉近端深静脉血栓血栓肺栓塞或肺栓塞肺栓塞或肺栓塞+深静脉深静脉血栓或因肺栓塞死亡血栓或因肺栓塞死亡DVT, 深静脉血栓; PE, 肺栓塞NS, 无显著性;
14、 VTE, 静脉血栓事件; RRR, 相对危险性降低N Engl J Med 1999;341:793-800疗效：与安慰剂相比，依诺肝素疗效：与安慰剂相比，依诺肝素40mg40mg显著降低全部静显著降低全部静脉血栓事件达脉血栓事件达59%59%，近端，近端DVTDVT降低达降低达66%66%（第（第110110天）天）051015安慰剂安慰剂依诺肝素依诺肝素20 mg依诺肝素依诺肝素40 mg注射部位血肿注射部位血肿轻度出血轻度出血严重出血严重出血NSNS, 无显著性患者比例患者比例 (%)各组之间的出血危险性无差异各组之间的出血危险性无差异n=27(7.5%)n=4(1.1%)n=4(1.
15、1%)n=40(11.4%)n=39(10.8%)n=5(1.4%)n=6(1.7%)n=1(0.3%)安全性：治疗期间依诺肝素与安慰剂相比，并未显安全性：治疗期间依诺肝素与安慰剂相比，并未显著增加出血和其他不良事件的发生率著增加出血和其他不良事件的发生率N Engl J Med 1999;341:793-800依诺肝素依诺肝素40mg40mg具有降低死亡率的趋势具有降低死亡率的趋势安慰剂安慰剂依诺肝素依诺肝素 20 mg依诺肝素依诺肝素 40 mg0.800.850.900.951.00天天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)(231)NS可能的生存
16、率可能的生存率NS, 无显著性N Engl J Med 1999;341:793-800(危险期的患者总数危险期的患者总数)生存率评估：与安慰剂相比，生存率评估：与安慰剂相比，依诺肝素依诺肝素40mg40mg具有降低死亡率的趋势具有降低死亡率的趋势u有严重心肺疾病、感染性疾病或风湿病的活动受限的患者有严重心肺疾病、感染性疾病或风湿病的活动受限的患者 ，VTE危险危险显著增高显著增高u依诺肝素依诺肝素（40 mg/天，天，6到到14天）天）-显著降低显著降低VTE危险（危险（- 63%）-与安慰剂比较，未增加不良事件与安慰剂比较，未增加不良事件(出血或血小板减少出血或血小板减少)-随访随访3个月
17、，获益持续存在个月，获益持续存在-有降低死亡率的倾向有降低死亡率的倾向结论：依诺肝素预防性治疗可使患者明显受益，结论：依诺肝素预防性治疗可使患者明显受益，且不增加出血危险且不增加出血危险N Engl J Med 1999;341:793-800比较比较依诺肝素和普通肝素预防急性缺血性卒中依诺肝素和普通肝素预防急性缺血性卒中后静脉血栓形成后静脉血栓形成 PREVAIL 研究研究David G. Sherman, on behalf of the PREVAIL InvestigatorsDivision of Neurology/Department of MedicineUniversity
18、of Texas Health Science Center at San Antonio PREVAIL 研究设计研究设计n前瞻性、随机、开放式研究前瞻性、随机、开放式研究n急性卒中患者经急性卒中患者经CT/MRI确诊确诊 48 小时小时n根据根据 NHISS 评分进行分层评分进行分层: 14 或或 140静脉造影静脉造影 超声检查超声检查治疗治疗-2筛选筛选R依诺肝素依诺肝素 40 mg s.c. qdUFH 5,000 IU s.c. bid10 4天天随访随访3个月个月:30, 60, 90天天急性缺血性卒中急性缺血性卒中患者患者1762例例主要有效终点和安全性终点主要有效终点和安全性
19、终点u有效终点有效终点 : 是治疗期间确诊的是治疗期间确诊的VTE，即有症状或无症状，即有症状或无症状DVT，有症状，有症状 或致命性或致命性PE的联合终点（直到的联合终点（直到14天）天） u安全终点安全终点 : -有症状的颅内出血有症状的颅内出血 (ICH)-颅外大出血颅外大出血 (ECH)-全因死亡全因死亡有效性：与普通肝素相比，依诺肝素组有效性：与普通肝素相比，依诺肝素组VTE发生率显著下降发生率显著下降43%，近端，近端DVT发生率下降发生率下降53%p = 0.000118.110.2VTE9.64.5近端近端DVT有症状有症状VTEPEp = 0.096p = 0.0591.00
20、.30.90.2百分比百分比 (%)p = 0.0003UFH依诺肝素依诺肝素- 43%RRR- 53%RRR安全性：安全性：依诺肝素未显著增加临床重要出血发生率依诺肝素未显著增加临床重要出血发生率 总计 = 轻微出血+颅内出血 (ICH) + 颅外 (ECH)大出血 临床重要出血 = ICH + ECH大出血p = 0.83p = 0.23p = 0.55p = 0.015百分比百分比 (%)8.17.90.71.30.70.50.80.04.85.5总计总计ICH临床重要出血临床重要出血ECH大出血大出血轻微出血轻微出血p = 0.5UFH依诺肝素依诺肝素依诺肝素在不同患者中保持了疗效一致
21、性，依诺肝素在不同患者中保持了疗效一致性，均可降低均可降低VTEVTE的风险，且优于普通肝素的风险，且优于普通肝素结论：依诺肝素结论：依诺肝素40mg40mg可有效预防急性缺血性可有效预防急性缺血性卒中患者发生卒中患者发生VTEVTEuPREVAIL研究显示，依诺肝素优于普通肝素，可使研究显示，依诺肝素优于普通肝素，可使VTE发生率下发生率下降降43%，近端，近端DVT发生率降低发生率降低53%，且，且未出现临床重要出血事件的未出现临床重要出血事件的明显增多。明显增多。 u依诺肝素疗效具有一致性，与普通肝素相比可使不同程度的卒中患依诺肝素疗效具有一致性，与普通肝素相比可使不同程度的卒中患者降低
22、发生者降低发生VTE的风险的风险uPREVAIL研究显示，在急性缺血性卒中患者中，依诺肝素研究显示，在急性缺血性卒中患者中，依诺肝素40mg 每日一次，每日一次， 持续使用持续使用14天可有效预防天可有效预防VTE的发生的发生u在在VTE的预防方面，与普通肝素相比，依诺肝素能使患者净获益的预防方面，与普通肝素相比，依诺肝素能使患者净获益住院的内科急性重症患者是住院的内科急性重症患者是VTE发生的高危人群，需要进行发生的高危人群，需要进行VTE预防治疗预防治疗ACCP国际权威指南推荐应用国际权威指南推荐应用LMWH或低剂量普通肝素（证或低剂量普通肝素（证据级别均为据级别均为1A）多个循证医学证据
23、显示：在内科患者和急性缺血性卒中患者多个循证医学证据显示：在内科患者和急性缺血性卒中患者中，与普通肝素相比，依诺肝素预防中，与普通肝素相比，依诺肝素预防VTE发生的疗效更显著，发生的疗效更显著，且不增加大出血的风险且不增加大出血的风险总结：内科患者的血栓预防总结：内科患者的血栓预防“一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的低分子肝素Properties associated with one LMWH cannot be extrapolated to a different LMWH. For this reas
24、on, the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and should not be generalized to the LMWHs at large”5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic TherapyHyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S美国胸科医师学会美国胸科医师学会 (ACCP) 指南指南克赛经循证医学证据证实的有效性不能推广到克赛经循证医学证据证实的有效性不能推广到其他的低分子肝素其他的低分子肝素
