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1、耐药环境下的耐药环境下的HAP抗菌治疗抗菌治疗nHAP抗菌治疗指南推荐抗菌治疗指南推荐亚太共识：亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择初始经验性抗生素治疗的选择伴有伴有MDRMDR病原体感染高危因素的迟发性病原体感染高危因素的迟发性HAPHAP患者患者可能存在的病原体：可能存在的病原体：n肺炎链球菌肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 n甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 n抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G G杆菌杆菌n MDRMDR病原体病原体q铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 q肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL+) (ESBL+) q不动杆菌属不动杆菌属nMRSAMRSAn
2、 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 推荐的抗生素：推荐的抗生素：p抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或p抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 或或p- -内酰胺内酰胺/ /- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 /-/-p氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或或p氨基糖苷类氨基糖苷类p头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦+ +氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或氨基糖苷类或氨基糖苷类+ +氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦 或或p氟喹诺酮类氟喹诺酮类+ +氨基糖苷类氨基糖苷类 p利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 p阿奇霉素或氟喹诺酮阿奇霉素或氟喹诺酮ARFID-内酰胺酶内酰胺酶复合制剂和复合制剂和碳青霉烯类碳青霉烯类最为
3、常用最为常用Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.n我们的现状我们的现状指南如何与时俱进？指南如何与时俱进？过去的几年，中国发生了什么？过去的几年，中国发生了什么？指南如何与时俱进？指南如何与时俱进？过去的几年，浙江发生了什么？过去的几年，浙江发生了什么？国内第一株发现的产国内第一株发现的产KPC肺炎克雷伯菌，在分离肺炎克雷伯菌，在分离到到CRKP前该患者共接受治疗亚胺培南前该患者共接受治疗亚胺培南80g产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，亚胺培南使用亚胺培南使用0.5
4、g q8h 12d俞云松等俞云松等. IJAA 32 (2008) 302307.俞云松等俞云松等. AAC 2007, 51. 763765近五年，变化最大的抗菌药物近五年，变化最大的抗菌药物 碳青霉烯类碳青霉烯类浙一医院肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素敏感率浙一医院肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素敏感率多种碳青霉烯类上市，使用量增加，导致严重的耐药问题多种碳青霉烯类上市，使用量增加，导致严重的耐药问题2010年浙一肺克对碳青霉烯类敏感率年浙一肺克对碳青霉烯类敏感率部分科室碳青霉烯类已慎重用于怀疑肠杆菌科细菌感染部分科室碳青霉烯类已慎重用于怀疑肠杆菌科细菌感染的经验性治疗！的经验性治疗！2010
5、 年浙医二院肺炎克雷伯杆菌耐年浙医二院肺炎克雷伯杆菌耐药率率2024/9/3ZJSRMYY2011浙江省人民医院微生物分离菌株排名表浙江省人民医院微生物分离菌株排名表细菌种类细菌种类分离株数分离株数构成比（构成比（%）乙酸钙乙酸钙-鲍曼不动杆菌复合菌鲍曼不动杆菌复合菌104612.78肺炎克雷伯菌肺炎亚种肺炎克雷伯菌肺炎亚种100812.32铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌95411.66大肠埃希菌大肠埃希菌4986.09洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌1101.34奇异变形杆菌奇异变形杆菌1011.23嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌991.21表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌961.17鲍曼不动杆菌鲍曼不
6、动杆菌230.282024/9/3ZJSRMYY2011浙江省人民医院肺炎克雷伯菌耐药率（浙江省人民医院肺炎克雷伯菌耐药率（1008株）株）抗生素抗生素耐药率耐药率%氨曲南氨曲南78.8氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦80.1厄他培南厄他培南39.8环丙沙星环丙沙星44.1美罗培南美罗培南33.6头孢曲松头孢曲松80.2头孢吡肟头孢吡肟74.1头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦28.0亚胺培南亚胺培南35.6哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（特治星）他唑巴坦（特治星）73.82011年邵逸夫医院院内排名前十病原菌年邵逸夫医院院内排名前十病原菌铜绿假单胞菌对亚胺培南敏感性铜绿假单胞菌对亚胺培南敏感性CHIN
7、ET数据数据不动杆菌对美罗培南耐药性（不动杆菌对美罗培南耐药性（CHINET数据）数据）%year亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌发生率比较亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌发生率比较浙江省浙江省43%！17亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌发生率比较亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌发生率比较浙江省耐药率最高浙江省耐药率最高79%！ 我们的现状我们的现状碳青霉烯耐药碳青霉烯耐药n n铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战n n高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICUICU、住院时间长、侵入性操作、住院时间长、侵入性操作n n治疗困难治疗困难n n院内流行、院感控制院
8、内流行、院感控制碳氢霉烯类诱导耐药问题碳氢霉烯类诱导耐药问题已从理论演变为严峻现实！已从理论演变为严峻现实！n目前现状的原因？目前现状的原因？碳青霉烯暴露碳青霉烯暴露CarbapenemCarbapenem Exposure Exposuren既往既往9090天内使用过碳青霉烯类抗生素天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南n医院生态、个体生态改变医院生态、个体生态改变碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物菌增加
9、危险因素的唯一一种抗菌药物多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加Risk Factors for Infections With Multidrug-Resistant Stenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer. CANCER 。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子碳青霉烯暴露筛选或诱导出多重耐药菌碳青霉烯暴露筛选或诱导出多重耐药菌碳青霉烯类是肠道碳青霉烯类是肠道IRPAIRPA定植危险因素
10、定植危险因素DMID 66 (2010) 16.IRPAIRPA与与ISPAISPA比较，唯一比较，唯一有统计意义有统计意义的危险因素的危险因素是亚胺培南是亚胺培南的使用的使用IRPAIRPA定植的定植的危险因素包危险因素包括，住院时括，住院时间长、入住间长、入住ICUICU、碳青霉、碳青霉烯使用等烯使用等碳青霉烯使用增加碳青霉烯使用增加CRPACRPA感染感染n增加肠道定植、导致内源性感染增加肠道定植、导致内源性感染n筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPACRPA感染风险感染风险限制碳青霉烯使用可降低限制碳青霉烯使用可降低CRPACRPA发生发生P=
11、0.04P=0.04ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2009. 19831986.碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRABIR-MDRAB出现的唯出现的唯一独立的高危因子一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键由此所致不良临床预后的关键Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件天然携带天然携带ISAba1ISAba1、OXA-51OXA
12、-51基因基因ISISAba1Aba1提供强启动子介导提供强启动子介导OXA-51OXA-51高表达导致碳高表达导致碳青霉烯耐药青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3存在碳青霉烯类抗生素压力存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性下的诱导耐药可能性碳青霉烯使用增加碳青霉烯使用增加CRABCRAB感染感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRABCRAB感染风险
13、感染风险n如何应对？如何应对？反思重锤猛击反思重锤猛击从从“猛击策略猛击策略”到到“适当初始治疗适当初始治疗”和和“降阶梯策略降阶梯策略”n开始的广覆盖-对于重症感染 开始即使用广广谱谱抗抗生生素素以以覆覆盖盖所所有有可可能能致病菌致病菌n随后的降阶梯-48-72小时后 根据微生物学检查结果调整抗生素的使用/使之更有针对性 “广覆盖广覆盖”与与“降阶梯降阶梯”的有机统一的有机统一n不仅仅是碳青霉烯类，酶抑制剂复合制剂，四代头孢也是选择。n碳青霉烯类长期使用会导致严重耐药问题，需及时更换。初始经验性抗生素治疗应初始经验性抗生素治疗应适当适当迅速迅速Am J Respir Crit Care Me
14、d, 2005;171: 388416.适当的初始经验性抗生素治疗适当的初始经验性抗生素治疗可有效改善患者预后可有效改善患者预后Luna CM, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164*P值均与适当治疗相比n=76例呼吸机例呼吸机相关肺炎患者相关肺炎患者不适当的初始经验性抗生素治疗不适当的初始经验性抗生素治疗可导致细菌耐药可导致细菌耐药Kollef MH, et al. Clinical Infectious Diseases 2000;31(Suppl 4):S1318.院内革兰阴性菌的主要治疗对象院内革兰阴性菌的主要治疗对象n肠杆菌科细菌：主要是大肠埃希菌
15、和肺炎克雷伯菌，尤其是产ESBLs的菌株n铜绿假单胞菌n不动杆菌，主要是鲍曼不动杆菌 20102010年年1414家医院家医院92259225株大肠埃希菌耐药率（株大肠埃希菌耐药率（% %）1.41.62.45.96.57.413.525.730.744.352.259.563.264.166.875.388.40102030405060708090100美罗培南亚胺培南厄他培南哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星头孢西丁头孢吡肟头孢他啶氨苄西林/舒巴坦庆大霉素环丙沙星头孢噻肟头孢呋辛复方磺胺甲噁唑哌拉西林氨苄西林抗菌药物抗菌药物耐药率（）耐药率（）20102010年年1414家医院家医
16、院55295529株克雷伯菌属耐药率（株克雷伯菌属耐药率（% %）8.88.910.614.814.416.621.723.830.13435.444.342.550.349.957.596.3020406080100120亚胺培南美罗培南厄他培南头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢西丁头孢吡肟环丙沙星庆大霉素头孢他啶复方磺胺甲噁唑氨苄西林/舒巴坦头孢呋辛头孢噻肟哌拉西林氨苄西林抗菌药物抗菌药物耐药率（）耐药率（）20102010年年1414家医院家医院50805080株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（% %）15.317.919.321.622.423.925.925.8
17、29.530.330.832.441.20102030405060708090100阿米卡星头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦庆大霉素美罗培南头孢哌酮哌拉西林亚胺培南氨曲南替卡西林/克拉维酸抗菌药物抗菌药物耐药率（）耐药率（）20102010年年1414家医院家医院55235523株不动杆菌属株不动杆菌属( (鲍曼不动鲍曼不动89.6%)89.6%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（% %）n除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%n亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%30.731.251.752.857.158.36464.164.264.66868.36
18、9.269.492.30102030405060708090100头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南美罗培南庆大霉素头孢吡肟头孢他啶哌拉西林/他唑巴坦头孢噻肟环丙沙星复方磺胺甲噁唑哌拉西林氨苄西林抗菌药物抗菌药物耐药率（）耐药率（）不动杆菌耐药性（不动杆菌耐药性（CHINETCHINET数据）数据）%year被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴
19、坦计算MIC分布头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦联合协同作用研究舒巴坦联合协同作用研究JCM 25(9):1725-1729头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌特别对于鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗n舒普深3g，q6h（4g舒巴坦）多重耐药的铜绿假单胞菌多重耐药的铜绿假单胞菌美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢他啶+ 丁卡（妥布） 、环丙沙星头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦应对铜绿假单胞菌舒巴坦应对铜绿假单胞菌n舒普深舒普深3.0 Q8H3.0 Q8H，增加临床疗效，增加临床疗效n较好的药物经济学较好的药
20、物经济学n对对CRABCRAB、CRECRE、CRPACRPA筛选压力小筛选压力小亚洲共识：抗菌药物控制和轮替实践亚洲共识：抗菌药物控制和轮替实践菲律宾：过去菲律宾：过去23年，部分医院禁用年，部分医院禁用3代头孢以抑代头孢以抑制制 ESBL+ 阴性菌；妥布霉素和庆大霉素做为氨基阴性菌；妥布霉素和庆大霉素做为氨基糖苷类药物定期轮换使用糖苷类药物定期轮换使用印度：万古霉素和利奈唑胺轮替做为印度：万古霉素和利奈唑胺轮替做为MRSA的保留的保留治疗药物治疗药物巴基斯坦：头孢他啶过度使用导致耐药铜绿上升，巴基斯坦：头孢他啶过度使用导致耐药铜绿上升，被临床弃用被临床弃用台湾：将台湾：将内酰胺内酰胺/ /
21、酶抑制剂复合剂或四代头孢做酶抑制剂复合剂或四代头孢做为为ICUICU感染的的首选抗菌治疗，以应对：耐头孢他感染的的首选抗菌治疗，以应对：耐头孢他啶的大肠埃希菌和粘质沙雷菌、耐环丙沙星的大肠啶的大肠埃希菌和粘质沙雷菌、耐环丙沙星的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌、耐亚胺培南的鲍曼不动杆埃希菌和铜绿假单胞菌、耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌菌Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92小小 结结nHAP治疗所面对的细菌耐药率高。n碳青霉烯类耐药处于快速上升
22、通道，形势严峻。n适当初始治疗和降阶梯策略需要进一步认识和应用。n舒普深整体耐药率最低，3g Q8h应用可经验性覆盖常见院内感染G-细菌，3g Q6h可用于多重耐药细菌和全耐的不动杆菌。亚太共识：亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择初始经验性抗生素治疗的选择伴有伴有MDRMDR病原体感染高危因素的迟发性病原体感染高危因素的迟发性HAPHAP患者患者可能存在的病原体：可能存在的病原体：n肺炎链球菌肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 n甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 n抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G G杆菌杆菌n MDRMDR病原体病原体q铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 q
23、肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL+) (ESBL+) q不动杆菌属不动杆菌属nMRSAMRSAn 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 推荐的抗生素：推荐的抗生素：p抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或p抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 或或p- -内酰胺内酰胺/ /- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 /-/-p氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或或p氨基糖苷类氨基糖苷类p头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦+ +氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或氨基糖苷类或氨基糖苷类+ +氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦 或或p氟喹诺酮类氟喹诺酮类+ +氨基糖苷类氨基糖苷类 p利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 p阿奇霉素
24、或氟喹诺酮阿奇霉素或氟喹诺酮ARFIDAsian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.被列入名录的超级耐药菌被列入名录的超级耐药菌n MRSAn GREn S.pneumoniaen Clostridium difficilen Acinetobacter n N. gonorrhoeae n KPCn NDM-1 E. colin MDR tuberculosis“Superbug” 近年来，随着大量广谱抗生素的广泛使用和对细菌选择压力近年来，随着大量广谱抗生素的广泛使用和对细菌选择压力的增大，的增大，MRSA正在全球范
25、围内迅速蔓延，被传媒广泛称为正在全球范围内迅速蔓延，被传媒广泛称为“Superbug”，已经成为社会和临床感染一个重要问题，引，已经成为社会和临床感染一个重要问题，引起了世界各国的广泛关注起了世界各国的广泛关注 Superbug院内G+菌感染高危因素n血液透析患者n连续流动式腹膜透析患者n静脉药物滥用n皮炎，如湿疹n烧伤病房患者n曾使用抗菌药物治疗，如：头孢菌素、氨基糖甙类、氟喹诺酮类n延长住院时间n存在严重的潜在疾病John M. BoyceJohn M. Boyce National Foundation for Infectious Diseases. 2003;2. National
26、Foundation for Infectious Diseases. 2003;2.早期使用广谱抗菌药物是MRSA感染的高危因素氟喹诺酮类是治疗院内及社区感染最主要的抗菌药物但氟喹诺酮类抗菌药物的应用同样易导致MRSA感染研究显示：左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物的使用增加MRSA感染的危险优势比Weber SG et al. Emerging Infectious Diseases. 2003;9:1415-1422.一项对343例患者(222例为MRSA感染，163例为MSSA感染)进行的对照研究，目的在于分析氟喹诺酮的使用是否是导致MRSA感染的危险因素。肠球菌感染的高危因素发生肠球
27、菌感染的基础疾病及易患因素发生肠球菌感染的基础疾病及易患因素类别类别类别类别例数例数例数例数感染率感染率感染率感染率(%)(%)外科手术外科手术6737.0慢性泌尿系疾患慢性泌尿系疾患4323.9菌群交替菌群交替4122.5慢性胆道疾病慢性胆道疾病2815.4恶性肿恶性肿瘤瘤3217.6糖尿病糖尿病168.7其他慢性疾其他慢性疾病病2010.95 5 5 5、李静波等。中国抗感染化疗杂志。李静波等。中国抗感染化疗杂志。李静波等。中国抗感染化疗杂志。李静波等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(4):196-1972001;1(4):196-1972001;1(4):196-1972001;1(4
28、):196-197。耐万古霉素肠球菌在全球广泛流行Ross JE.et al. Int J Antimicrob Agents. 2007 Mar;29(3):295-301.张彬等。中华医院感染学杂志。2001;11(3):235-6。林东昉等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(2):83-86。全球全球VRE菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高意大利: 6.7%英国: 42.9%德国:16西班牙: 3%台湾:2.6%韩国: 22% 南非:42%加拿大:1.5%美国:10%阿根廷:10%智利:4.4%巴西:4%院内获得性万古霉素耐药肠球菌高危因素n曾存在MRSA感染或定植n慢性血液透析n
29、长期使用设备或多次转院n过去30天内曾使用过2种或更多种抗菌药物治疗n曾住院治疗n年龄60岁6 6 6 6、E. E. E. E. TacconelliTacconelliTacconelliTacconelli Clin Microbiol Infect 2006; 12: 102Clin Microbiol Infect 2006; 12: 102Clin Microbiol Infect 2006; 12: 102Clin Microbiol Infect 2006; 12: 102109.109.109.109.利奈唑胺广谱覆盖G+菌，包括耐药G+菌G+球菌(包括MRSA和VRE)对利
30、奈唑胺的敏感率高致病菌菌株数MIC90/(g/ml)MIC值范围/(g/ml)敏感率(%)金黄色葡萄球菌324020.5-4100 MRSA109220.5-4100 MSSA214820.5-4100凝固酶阴性葡萄球菌74820.5-499.6肠球菌86420.25-899.3 VRE8620.5-897.7肺炎链球菌65510.12-2100草绿色链球菌21610.06-2100-溶血性链球菌39810.25-2100Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease . 2009;65:404413.数据2008年
31、ZAAPS耐药监测结果利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%上皮细胞衬液 11-17%-450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液-55%利奈唑胺具有良好的安全性，用药无需调整剂量n肾功能不全患者无需调整剂量q不同程度的肾功能不全患者，利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变n轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量n老年患者(65岁)无需调整剂量n体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导斯沃产品说明书。小 结随着广谱抗菌药物的大量应用，G+菌耐药现象日益严重，利奈唑胺广谱覆盖G+菌，包括耐药G+菌，疗效显著，安全性好。Thanks!
