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1、w分子生物学技术与临床结合的日趋紧密分子生物学技术与临床结合的日趋紧密,人们对乳腺癌有了进一步的了解人们对乳腺癌有了进一步的了解w生物学指标的作用愈发突出：生物学指标的作用愈发突出： 更详细地了解肿瘤生物学行为更详细地了解肿瘤生物学行为 帮助判断预后帮助判断预后 提供治疗敏感性指标提供治疗敏感性指标个体化治疗的前提个体化治疗的前提病例介绍w女，26岁，因左乳包块3个月就诊，行保乳手术+腋淋巴结清扫术 病理：浸润性导管癌伴鳞状上皮化生，15 18cm，组织学分级级，腋窝淋巴结2/16转移 免疫组化：ER(-)，PR (-)，CerbB2 (-)，CK5 (+)，CK14 (+) 乳腺癌生物学特性
2、分型乳腺癌生物学特性分型根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析w1. 腔型A-luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ）w2. 腔型B-luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+) w3. HER2过表达型- (ER-, PR-, HER2+)w4. 正常乳腺样型-normal breast-likew5. 基底细胞样型-basal-like (ER-, PR-, HER2-, CK 5/6+) Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res, 2004 ,10(16):5367
3、-5374.应用基因芯片检测乳腺癌的基因应用基因芯片检测乳腺癌的基因表达情况：表达情况：Luminal A Luminal A ，Luminal Luminal B B， HER2 HER2 过度表达，过度表达， Basal-Basal-likelike和正常乳腺组织和正常乳腺组织IHCIHC检测到的检测到的“三阴性三阴性”结果与结果与Basal-like breast cancerBasal-like breast cancer相一相一致致 (Nielsen, T. O. et al. Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374) T T、N N状态状态/ /基底膜情
4、况基底膜情况/ /管腔变化管腔变化细胞角蛋白表达？细胞角蛋白表达？Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10869-10874乳腺癌分子病理学亚型乳腺癌分子病理学亚型wER阳性乳腺癌至少分为两型： 腔型A ： 预后好 腔型B ： 预后差Her-2(cerbB2)+w基本特征：Her2+、ER-/PR- Basal-like Breast Cancerw基底细胞样型乳腺癌：占乳腺浸润性癌15% w基本特征：细胞角蛋白5/6（ cytokeratins, CK5/6）+w临床上： 表现为 ER-/PR-/CerB2
5、- wBRCA1 携带者 ，“三阴性” （ tripple negative， ER-, PR-, HER2- ） 乳腺癌basal-like BC，预后差，病人大多数在4年左右死亡w乳腺癌分子分型是以基因芯片技术为依托w临床上习惯以ER、PR、CerbB2、CK5/6免疫组化检测代替基因芯片技术来定义Basal-like乳腺癌w敏感性低（76%），但特异性高达100% Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res， 2004 ,10(16):5367-5374各亚型乳腺癌比例各亚型乳腺癌比例 免疫组化法免疫组化法wHer2+型 8% wbasal-like 12%wNor
6、mal 14% non-basalwluminal-like 66% Conforti R, et al. Ann Oncol. 2007; Epub ahead of print Basal-like乳腺癌临床病理特征乳腺癌临床病理特征wBasal-like乳腺癌多见于绝经前美国妇女,约占40%，多数 40 岁w该类型乳腺癌组织学分级较差,且多数伴有p53突变,有丝分裂指数高、核多形性多见w从组织学上看，大多数Basal-like肿瘤为浸润性导管癌Carey LA, et al. JAMA. 2006,295(21):2492-502Foulkes, et al.Cancer Res,200
7、4,64(3):830-835w与ER+型比,Basal-like型和HER-2+型肿瘤体积较大wBasal-like型乳腺癌的淋巴结转移率较HER-2型的低wBasal-like型内脏转移多见，治疗效果与预后都较差Kim MJ, et al. Hum Pathol,2006,37(9):1217-1226Rodriguez-Pinilla SM,Clin Cancer Res. 2006;12(5):1533-9w有报道，91%化生型型乳腺癌为basal-like型wBasal-like型肿瘤病人生存期较短，复发率高、无瘤生存率和总生存率都较低w65例化生性乳腺癌The Royal Mars
8、den Hospital, London, UKThe Norwegian Radium Hospital, Montebello, NorwayInstitute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto PortugalLaboratrio Salomo & Zoppi, So Paulo, Brazil同源性：鳞状上皮样，19/65，292%；梭形细胞样，21/65 ，323% ，其他，7/65 ，107%异源性：骨样、软骨样、脂肪样w免疫组化方法检测：ER、PR、HER2、EGFR、CK5/6、
9、CK14、 p63判定标准： ER-、PR-、HER2-、EGFR+和/或CK5/6+结结 果果阳性阴性HER2（2+，3+）263ER164PR461EGFR （2+，3+）3728CK5/6569CK145312p635213结果w59/65例为basal-like breast cancerw加染另外2种基底膜标记物CK14、p63后，又发现2例basal-like breast cancer，最后确定为61例（938%）结论w绝大部分化生性乳腺癌（938%）为basal-like breast cancerw化生类型与basal-like breast cancer的诊断无关wbasa
10、l-like breast cancer可能会在接受EGFR抑制剂的治疗中得到益处Basal-like型乳腺癌的治疗w术后辅助w新辅助w保乳手术术后辅助治疗w以蒽环类为基础的方案化疗能否改变预后？w大剂量化疗、剂量密度化疗何者更好？ 病例选择w282例，组织学分级级，19932000年在the Royal Marsden Hospital治疗的原发性乳腺癌（化疗方案含蒽环类药物）wCK5/6、CK14、CK17（免疫组化），三者有一个指标为阳性basal-like breast cancer：共49例（174%）w配对原则： 年龄（差别在10岁以内）、淋巴结状态（阴性、14个+、5个+）、组织
11、学分级为级 符合上述两个条件的病人，然后参考病人确诊的日期，时间最接近的即为配对对象结论w与对照组相比， basal-like breast cancer即使接受了含蒽环类药物的化疗方案，其无病生存率和总生存率也较低w对此类病人进行充分、深入地研究，开发出新的治疗方案是必要的The WSG AM-01 trial （the West German Study Group） w236例高危乳腺癌病人（淋巴结+9个）wHDCT组： 2 cycles EC（90:600mg/m2） 在自体外周血干细胞移植支持下，EC + thiotepa （90:3000:400mg/m2）wDDCT组： 2 cy
12、cles EC（90:600mg/m2） 在GFS支持下， 4 cycles CMF（600:40:600mg/m2），2周为一个周期Luminal A: 27%Luminal B: 12%HER-2: 21%basal-like: 13%MMN（multiple marker negative）: 27%结 论 HER-2和basal-like亚型接受大剂量化疗（HDCT）后的生存率明显优于接受剂量密度化疗（DDCT）者新辅助治疗 含蒽环类和紫杉类药物的新辅助化疗能否起到人们所期盼的作用吗？研究方案w70例病人，先进行空芯针活检，接受2个周期TAC方案（T：75mg/m2 ，A：50mg/m
13、2 ，C：500mg/m2 ， 3周方案）新辅助化疗w2个周期后评价疗效，若肿瘤缩小50%以上，则继续进行46个周期TAC方案；否则，换用NX方案w可评价病例50例结果w8例病人（16%）达到PCRwER-更容易达到PCR（ER- 12%，ER+ 4%，P=0013）各分子亚型达到PCR的比率normal likebasal likeERB2+ luminalPCR010%45.5%9.1%结论 乳腺癌分子亚型的建立，可以帮助判断病人的预后，预测相关治疗策略的可行性ERB+可能在接受TAC方案新辅助化疗中更容易达到PCR，但这一结果并没有在basal-like中得到证实研究方案w107例接受A
14、C-P方案的新辅助化疗（A:60mg/m2，C：600mg/m2，P：175mg/m2）w资料来自the University of North Carolina, Linegerger Comprehensive Cancer Center Neoadjuvant Database, 1998.6-2003.10 结论wHER2+和basal-like亚型乳腺癌比其他分子亚型的乳腺癌更容易从含蒽环类和紫杉类的新辅助化疗中得到益处w无论分子分型如何，能够从新辅助化疗中达到PCR的病人都会有较好的预后w未达到PCR的HER2+和basal-like亚型的病人预后依然非常差，可能与残存肿瘤的恶性程
15、度更高有关wbasal-like和HER2+亚型与luminal型比较 DDFS (distant disease-free survival)差 (P = 0.04) OS (overall survival) 差 (P = 0.02) wbasal-like和HER-2+两亚型预后差的原因可能与化疗后肿瘤未达到pCR，残留病灶的复发有关 (P = 0.003)Carey LA, Clin Cancer Res.2007 Apr 15;13(8):2329-34Basal-like型与CerbB2+型在许多临床病理方面有相似之处w由于近几年针对CerbB2分子靶向治疗药物Herceptin的
16、问世，大大降低了CerbB2+型病人的死亡风险w对于Basal-like型来说，由于内分泌治疗与分子靶向治疗都不适合，相对来说还是预后最差的一类乳腺癌w有必要探索新的治疗方法w由于Basal-like乳腺癌伴有HER1表达率（表皮生长因子受体EGFR）高达50%70%w是否可以从抗EGFR药物治疗中获益，值得进一步研究Reis-Filho JS,Histopathology,2006,49(1):10-21. 保乳手术basal-like型乳腺癌进行保乳手术是否安全？Basal-like型乳腺癌与保乳手术型乳腺癌与保乳手术 Bruce G. Haffty , Qifeng Yang, Mich
17、ael Reiss, Thomas Kearney, Susan A Higgins, Willam Hait2, Deborah Toppmeyer Department of Radiation Oncology, Medical Oncology, Surgery , Robert Wood Johnson Medical School-UMDNJ, 195 Little Albany St., New Brunswick, NJ 08901; Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Medicinew
18、19802003年，442例接受保乳手术的乳腺癌病人w手术结束后接受放射治疗w中位随访时间：7年结论w“三阴性三阴性”乳腺癌具有较高的远处转移率、淋乳腺癌具有较高的远处转移率、淋巴结复发率以及较低的无病生存率巴结复发率以及较低的无病生存率w“三阴性三阴性”乳腺癌病人进行保乳手术未发现更乳腺癌病人进行保乳手术未发现更高的局部复发率高的局部复发率w“三阴性三阴性”乳腺癌通常情况下会伴有乳腺癌通常情况下会伴有 BRCA1 BRCA1 基因突变，基因突变，BRCA2BRCA2基因突变并不常见基因突变并不常见东方人群的资料w1993.11998.12，776例乳腺癌病人w平均年龄：47.4岁（2488）
19、w根据检查结果分为5组：1、basal-like2、HR expressing3、Her2/neu over expressing4、HR and Her2/neu over expressing5、null subtypes negative for all markers例数（%）basal-like114（14.7%）HR expressing345（44.5%）Her2/neu over expressing133（17.1%）HR and Her2/neu over expressing61（7.8%）null123（15.9%）w在Basal-like乳腺癌中 浸润性癌占浸润性癌占
20、86%86%（98/11498/114） 高级别组织类型占绝大多数：高级别组织类型占绝大多数：级为级为0 0，级为级为19.3% 19.3% （22/11422/114），），级为级为80.7%80.7%（92/11492/114） 化生性癌占绝大多数化生性癌占绝大多数75%75%（6/86/8）wBasal-like型和Her2/neu过度表达型乳腺癌的肿瘤体积均大于HR（+）型 3.6 vs 2.8 p=0.0013.6 vs 2.8 p=0.001 3.3 vs 2.8 p=0.036 3.3 vs 2.8 p=0.036w远处转移率： Her2/neuHer2/neu过度表达型（过度表
21、达型（33.8% 33.8% ）明显高于）明显高于Basal-likeBasal-like型（型（12.3%12.3%）结结 论论wBasal-like乳腺癌会出现高级别的组织学分级wBasal-like乳腺癌与其它类型相比较，没有表现出生存率上的差异（ Her2/neu过度表达型除外）wHer2/neu过度表达型依然是预后最差的乳腺癌Basal-likeCerbB2+ER+/PR+P值年龄 50岁 1410110.05 50岁112426肿瘤大小 3cm1624140.05 3cm91023组织学分级 、1128310.01 1466淋巴结 （+）1023250.05 （-）151112转移
22、部位 内脏10153 0.05 软组织与骨15611我们的临床病理资料w2006年9月2007年4月，可评价乳腺癌96例（其中晚期病例21例）wBasal-like乳腺癌占15.7% CerbB2+型 18.6%， ER+型 44.7% wBasal-like乳腺癌病人年龄相对较大 50岁的病人 56.0% CerbB2+型 29.4% ER+型 35.1% （P 0.05）w与ER+型比， Basal-like与CerbB2+型乳腺癌体积相对较大w乳腺癌组织学分级（级比例）级比例） Basal-like 56.0% CerbB2+ 17.6% ER+ 16.2%w腋窝淋巴结转移方面差别 Ce
23、rbB2+ 64.7%、 ER+ 64.9%， Basal-like 40.0%wBasal-like型和CerbB2+型内脏转移率较高，ER+型多为局部淋巴结转移和骨转移总总 结结 基底细胞样乳腺癌（基底细胞样乳腺癌（ Basal-like Breast Basal-like Breast CancerCancer）目前尚未列入目前尚未列入WHOWHO乳腺疾病分类中，乳腺疾病分类中，但根据已有的研究和临床资料我们可以得到但根据已有的研究和临床资料我们可以得到如下印象：如下印象：w形态学：高级别组织学分级、较多的核分裂像、髓形态学：高级别组织学分级、较多的核分裂像、髓样结构、鳞状上皮或梭形细胞
24、样化生样结构、鳞状上皮或梭形细胞样化生w免疫学：免疫学：ER-ER-，PR-PR-，CerbB2-CerbB2-w确诊手段：检测确诊手段：检测CK5/6CK5/6，CK14CK14，CK17CK17，EGFREGFR总总 结结wBasal-likeBasal-like乳腺癌的临床病理特征与乳腺癌的临床病理特征与CerbB2+CerbB2+型相似，型相似，两者的预后均明显差于两者的预后均明显差于ER+ER+乳腺癌乳腺癌w与与CerbB2+CerbB2+型相比，型相比， Basal-likeBasal-like型乳腺癌出现腋窝型乳腺癌出现腋窝淋巴结转移率较低，但内脏转移率较高淋巴结转移率较低，但内脏转移率较高wTripple negativeTripple negative乳腺癌病人往往会伴有乳腺癌病人往往会伴有BRCA1BRCA1的基的基因突变因突变wBasal-likeBasal-like型乳腺癌与蒽环类、紫杉类等抗肿瘤药型乳腺癌与蒽环类、紫杉类等抗肿瘤药物的关系正在研究中物的关系正在研究中 w目前尚没有证据表明目前尚没有证据表明Basal-likeBasal-like型乳腺癌采用保乳型乳腺癌采用保乳手术治疗有更高的局部复发率手术治疗有更高的局部复发率 上述观点如有不当之处，敬请批评指正谢谢！
