细胞膜及其表面

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1、第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane and signal transductioncell membrane and signal transduction第一节第一节 细胞膜的化学分子及其受体细胞膜的化学分子及其受体 几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念: : 细胞通讯细胞通讯( (cell municationcell munication) )：是指细胞间或细胞内通：是指细胞间或细胞内通过高度精确、高效地发送与接收信息的通讯机制，并且通过高度精确、高效地发送与接收信息的通讯机制，并且通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动，尔过放

2、大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动，尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动，使之成后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动，使之成为生命的统一整体。为生命的统一整体。 信号传导信号传导( (cell signallingcell signalling) )：强调信号的产生、分泌：强调信号的产生、分泌与传送，即信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行与传送，即信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。传递。 信号转导信号转导( (signal transductionsignal transduction) )：强调信号的接收与：强调信号的接收与接收后信号转换的方式接收后信号

3、转换的方式( (途径途径) )和结果。即信号的识别、转和结果。即信号的识别、转移与转换。移与转换。一、信号分子一、信号分子 细胞信号分子细胞信号分子: : 成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气体分子体分子( (NONO、COCO) )、脂类、胆固醇衍生物；、脂类、胆固醇衍生物； 胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学介质等；介质等；P P6868 第一信使第一信使( (primary massengerprimary massenger) )：水溶性信号：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜分子（如

4、神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。 第二信使第二信使( (secondary massengersecondary massenger) )：第一信使：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。二、受体二、受体 受体受体（receptorreceptor）：能够识别和有选：能够识别和有选择性地结合外来信号分子（配体），并与之择性地结合外来信号分子（配体），并与之结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内生物学效应的结构。生物学效应的

5、结构。 信号分子信号分子/ /配体配体（signal molecule/ signal molecule/ ligandligand）：是指生物体内既非营养物，又非：是指生物体内既非营养物，又非能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生物学效应的某些化学分子。物学效应的某些化学分子。二、受体二、受体( (一一).).细胞膜受体的化学成分和细胞膜受体的化学成分和结构结构 1 1. .膜受体膜受体的化学成分的化学成

6、分: : 糖蛋白：大多数均为糖蛋白：大多数均为膜上的功能性糖蛋白膜上的功能性糖蛋白; ; 糖脂：糖脂：如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体; ; 糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；糖脂蛋白：如促甲状腺素受体； 2 2. .膜受体膜受体的结构类型的结构类型: : 单体型单体型; ; 复合体型复合体型; ; 3 3. .膜受体膜受体的结构的结构: : 膜受体的结构膜受体的结构: :转换亚单位转换亚单位/ /转换部转换部/ /传导部传导部( (transducer subunit/ transducer subunit/ transducer/inducertransducer/i

7、nducer) )：是受体与效应部之间的偶联部分。：是受体与效应部之间的偶联部分。将受体所接受的信号，转变为蛋白质的构象变化，传给将受体所接受的信号，转变为蛋白质的构象变化，传给催化单位。催化单位。催化亚单位催化亚单位/ /效应部效应部( (catalytic subunit/effectorcatalytic subunit/effector) )：受：受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。激活，

8、引起一系列变化，产生相应的生物效应。调节亚单位调节亚单位/ /识别部识别部( (regulatory regulatory subunit/discriminatorsubunit/discriminator):):受体蛋白向着细胞外部分，多为受体蛋白向着细胞外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。二、受体二、受体( (二二).).细胞膜受体的类型细胞膜受体的类型气体性气体性( (NONO) )亲水性亲水性( (hydrophilichydrophilic) )亲脂性亲脂性( (hydrophobichydrophobic) )信号分

9、子信号分子 / /配体配体 ( (signalinsignaling g molecule molecule / /ligandligand) )由胞外亲脂性信号分子所激活由胞外亲脂性信号分子所激活; ; 细胞内受体细胞内受体 ( (intracelluintracellular receptorlar receptor) )酶偶联受体酶偶联受体 ( (enzyme-enzyme-linked receptorlinked receptor) )G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 ( (G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor) )离子通

10、道偶联受体离子通道偶联受体 ( (ion-channel-linked ion-channel-linked receptorreceptor) ) 膜受体膜受体 ( (membrane membrane receptorreceptor) )：由胞外亲水由胞外亲水性信号分子性信号分子所激活；所激活；受体受体 ( (receptorreceptor) )激活的催化结构域激活的催化结构域信号分子信号分子失活的催化结构域失活的催化结构域G G蛋白蛋白效应酶效应酶活化的活化的G G蛋白蛋白活化的效应酶活化的效应酶离子离子质膜质膜(C)(C)酶偶连受体酶偶连受体(B)(B) G-蛋白偶联受体蛋白偶联受

11、体(A)(A) 离子通道偶联受体离子通道偶联受体二聚体信号分子二聚体信号分子三种类型的细三种类型的细胞表面受体胞表面受体存在于可兴奋细胞存在于可兴奋细胞存在于大多数细胞存在于大多数细胞三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点( (一一).).受体的特异性及其非绝对性受体的特异性及其非绝对性 膜受体的特性膜受体的特性: : 特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间的立体构象互补，有一定的专一性；的立体构象互补，有一定的专一性； 专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合

12、；结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合； 平滑肌收缩平滑肌收缩平滑肌松弛平滑肌松弛肾上腺素肾上腺素+ 受体受体肾上腺素肾上腺素+受体受体三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点( (二二).).可饱和性可饱和性三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点( (三三).).高亲和力高亲和力三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点( (四四).).可逆性可逆性三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点( (五五).).特定的作用模式特定的作用模式第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane an

13、d signal transductioncell membrane and signal transduction第二节第二节 G G蛋白偶联受体信号传递途径蛋白偶联受体信号传递途径一、一、G蛋白的结构与活性蛋白的结构与活性变化变化 G G蛋白蛋白( (G-proteinG-protein):): 三聚体三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白/ /鸟苷酸结合调节鸟苷酸结合调节蛋白蛋白( (trimeric GTP-binding regulatory protein / trimeric GTP-binding regulatory protein / guanine nucleotid

14、e-binding regulatory proteinguanine nucleotide-binding regulatory protein，G-proteinG-protein) )； 包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等；受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等； G G蛋白的组成：蛋白的组成： G G蛋白的组成：由蛋白的组成：由、和和三种不同的多三种不同的多肽链组成，而肽链组成，而和和属脂锚定蛋白。属脂锚定蛋白。 G G蛋白的结构蛋白的结构: : 有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基有单体蛋白和多亚基（多条多

15、肽链），氨基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）; ; 特点：特点： 1 1. . 系统由三部分组成：系统由三部分组成：7 7次跨膜的受体、次跨膜的受体、G G蛋蛋白和效应酶白和效应酶; ; 2 2. . 产生第二信使；产生第二信使；细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体水溶性的信号分子水溶性的信号分子小的脂溶性小的脂溶性的信号分子的信号分子G-protein linked receptorG-protein linked receptor单体型受体单体型受体A

16、cetylcholine receptorAcetylcholine receptor受体的结构示意图受体的结构示意图 C-terminal C-terminal: : SerSer( (丝丝) )and Thr and Thr ( (苏苏) )-rich.-rich. Seven- Seven- helix helix transmembrane;transmembrane;-the sites of -the sites of phosphorylation phosphorylation make for the make for the desensitization desensit

17、ization of GPLR.of GPLR. the structure of G protein-linked receptorsthe structure of G protein-linked receptors: : G G蛋白偶联系统的组成：蛋白偶联系统的组成：1 1. .表面受体；表面受体； 2 2. .G G蛋白；蛋白；3 3. .效应物效应物( (又称为膜结合机器又称为膜结合机器) )。Robert J. LefkowitzRobert J. LefkowitzBornBorn: : 1943 1943, , New New YorkYork, , NYNY, , USAU

18、SAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : Howard Hughes Howard Hughes Medical InstituteMedical Institute, , Duke University Duke University Medical CenterMedical Center, , DurhamDurham, , NC NC, , USA USABrian K. KobilkaBrian K. KobilkaBornBorn: : 19551955, , Litt

19、le Little FallsFalls, , MN MN, , USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : Stanford University Stanford University School of School of MedicineMedicine, , Stanford Stanford, , CACA, , USA USAThe Nobel Prize in Chemistry The Nobel Prize in Chemistry 20122012 t

20、o them: to them:“for studies of G-protein-“for studies of G-protein-coupled receptors”coupled receptors”刺激刺激( (惊吓惊吓) )动物动物血液血液应激反应应激反应肝糖原分解肝糖原分解肌糖原分解剧增肌糖原分解剧增心跳加快心跳加快血压升高血压升高分泌肾上腺素分泌肾上腺素血糖水平升高血糖水平升高一种常见的生物学现象：一种常见的生物学现象：糖酵解糖酵解葡萄糖葡萄糖-1-P糖原糖原活化的糖原活化的糖原磷酸化酶磷酸化酶无活性的磷酸化激酶无活性的磷酸化激酶活化的磷酸化激酶活化的磷酸化激酶无活性的糖无活性

21、的糖原磷酸化酶原磷酸化酶Glycogen breakdown in skeletal muscleGlycogen breakdown in skeletal muscleactive A-kinaseactive A-kinaseinactive A-kinaseinactive A-kinase无活性的激酶无活性的激酶A活化的激酶活化的激酶AcAMPcAMP 1970s1970s初初，E. W. SutherlandE. W. Sutherland提出第二信使提出第二信使假说（假说（theory of second messengertheory of second messenger）：

22、胞外信）：胞外信号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止。终止。信号转导信号转导( (通过第二信使通过第二信使) )配体配体( (第一信使第一信使) )细胞质细胞质基因表达的改变基因表达的改变细胞应答细胞应答受体受体受体与配体结合受体与配体结合Earl W. Earl W. Suth

23、erland Sutherland, ,Jr.Jr.BornBorn: : 19 November 19 November 1915, Burlingame1915, Burlingame, , KSKS, , USA USADiedDied: : 9 March 1974, 9 March 1974, MiamiMiami, , FL FL, , USA USAAffiliation at the time Affiliation at the time of the awardof the award: : Vanderbilt UniversityVanderbilt Universit

24、y, , NashvilleNashville, , TN TN, , USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19711971 to him: to him:“for his discoveries “for his discoveries concerning the mechanisms concerning the mechanisms of the action of hormones”of the action of hormones” G

25、G蛋白的作用蛋白的作用: : 分子开关（分子开关（molecular switchmolecular switch）：）：亚基结合亚基结合GDPGDP失活，结合失活，结合GTPGTP活化；活化；也是也是GTPGTP酶，催化结酶，催化结合的合的ATPATP水解，恢复无活性状态。其水解，恢复无活性状态。其GTPGTP酶活性可酶活性可被被GTPGTPasease促进促进( (激活激活) )蛋白蛋白( (GTPGTPasease accelerating/ accelerating/ activating proteinactivating protein, , GAPGAP) )增强。增强。 分子开

26、关的类型：分子开关的类型： 1 1).).GTPGTPasease开关蛋白开关蛋白: :三聚体三聚体G G蛋白和单体蛋白和单体G G蛋白蛋白; ; 2 2).).靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制; ; GAPGAPRGSRGSGDIGDIGEFGEFGAPGAP：GTPGTPasease促进蛋白促进蛋白GDIGDI: :鸟苷酸解离抑制子鸟苷酸解离抑制子GEFGEF：鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子RGSRGS: :G G蛋白信号调节子蛋白信号调节子 Signaling by GTP-binding proteinSignaling by GTP-binding pr

27、oteinGTPGTPasease开关蛋白活化开关蛋白活化( (开开) )与失活与失活( (关关) )的转换机制的转换机制G G蛋白分子开关蛋白分子开关Afred G GilmanAfred G GilmanBornBorn: : 1 July 1941 1 July 1941, , New HavenNew Haven, , CT CT, , USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : University of Texas University of Texas Sout

28、hwestern Southwestern Medical Center at Medical Center at DallasDallas, , Dallas Dallas, , TX TX, , USAUSAMartin RodbellMartin RodbellBornBorn: : 1 December 1 December 19251925, , Baltimore Baltimore, , MD MD, , USAUSADiedDied: : 7 December 7 December 19981998, , Chapel Hill Chapel Hill, , NC NC, ,

29、USAUSAAffiliation at the time of Affiliation at the time of the awardthe award: : National National Institute of Environ-Institute of Environ-mental Health mental Health SciencesSciences, , Research Research Triangle ParkTriangle Park, , NC NC, , USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize

30、in Physiology or Medicine or Medicine 19941994 to them: to them:“for their discovery of “for their discovery of G-proteins and the role of G-proteins and the role of these proteins in signal these proteins in signal transduction in cells”transduction in cells” 磷酸化磷酸化去磷酸化去磷酸化 Signaling by phosphoryla

31、tionSignaling by phosphorylation靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制( (有些靶蛋白具有相反的变化模式有些靶蛋白具有相反的变化模式) )Edmond H. FischerEdmond H. FischerBornBorn: : 6 April 19206 April 1920, , ShanghaiShanghai, , China ChinaAffiliation at the time Affiliation at the time of the awardof the award: : University of Univers

32、ity of WashingtonWashington, , Seattle Seattle, , WAWA, , USA USAEdwin G. KrebsEdwin G. KrebsBornBorn: : 6 June 1918 6 June 1918, , LansingLansing, , IA IA, , USA USADiedDied: : 21 December 21 December 20092009, , Seattle Seattle, , WA WA, , USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the aw

33、ardtime of the award: : University of University of WashingtonWashington, , SeattleSeattle, , WA WA, , USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19921992 to them: to them:“for their discoveries con-for their discoveries con-cerning reversible protein

34、cerning reversible protein phosphorylation as a biolo-phosphorylation as a biolo-gical regulatory mechanismgical regulatory mechanism” G G蛋白的类型蛋白的类型: : 刺激型刺激型G G蛋白（蛋白（stimulatorystimulatory G protein, GG protein, Gs s）：）：受体通过受体通过G Gs s能激活能激活cAMPcAMPasease，cAMP cAMP ; ; 抑制型抑制型G G蛋白（蛋白（inhibitoryinhib

35、itory G protein, GG protein, Gi i）：）：受体通过受体通过G Gi i能抑制能抑制cAMPcAMPasease，cAMP cAMP ; ; G Gq q型型G G蛋白：主要作用于磷酸酶蛋白：主要作用于磷酸酶C C，参与对，参与对IPIP3 3、DAGDAG的调节；的调节； G G蛋白的效应器蛋白的效应器: : P P7272（表（表8-28-2）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶( (Adenylate Adenylate cyclasecyclase, , ACAC; ; cAMPcAMPasease) )：分子：分子质量为质量为1.51.510105 5 DaDa的的

36、1212次跨膜次跨膜蛋白。在蛋白。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，的存在下，催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP; ;catalytic domaincatalytic domain二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使1,4,5-1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸( (IPIP3 3) )some signal moleculessome signal molecules参与PKC的激活、突触传递、分泌活动等；CaCa2+2+激活蛋白激酶C（PKC）DAGDAG开启内质网钙离子通道IPIP3 3激活蛋白激酶G（PKG）cGMPcGMP激活蛋白激酶A（PKA）c

37、AMPcAMP细胞内常见第二信使及其主要效应二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (一一).).cAMPcAMP信号信号途径途径 cAMPcAMP信号途径的组成信号途径的组成: : 受体：刺激型受体（受体：刺激型受体（stimulatorystimulatory receptor, Rreceptor, Rs s）和抑）和抑制型受体（制型受体（inhibitoryinhibitory receptor, Rreceptor, Ri i）；）； G G蛋白：蛋白：G Gs s、G Gi i和和G Gq q; ; 腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（cAMPcAMPasease）：跨膜）：

38、跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，催化的存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP； 第二信使第二信使：cAMPcAMP； 蛋白激酶蛋白激酶A A（ProteinProtein Kinase AKinase A，PKAPKA）：由两个催化亚）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用；基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用； 环腺苷酸（环腺苷酸（cAMPcAMP）磷酸二酯酶）磷酸二酯酶（phosphodiesterasephosphodiesterase, , PDEPDE）：降解）：降解cAMPcAMP生成生成5 5 -AMP-

39、AMP，终止信号。，终止信号。the activation of protein kinase A by cyclic the activation of protein kinase A by cyclic AMPsAMPscAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶( (PDEPDE) )：降解：降解cAMPcAMP生成生成5 5 -AMP-AMP，终止信号。，终止信号。Degredation of cAMP咖啡因，茶碱咖啡因，茶碱cAMPcAMP磷酸二脂酶磷酸二脂酶( (PDEPDE) )cAMPcAMPasease激素激素受体受体 G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP 蛋白激

40、酶蛋白激酶A A cAMPcAMP信号途径信号途径: :基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录 磷酸化激酶磷酸化激酶A A 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖1.1.特异性受体识别胞外信号分子；特异性受体识别胞外信号分子；2.2.信号跨膜转导；信号跨膜转导；3.3.信号放大；信号放大；4.4.受体失活、脱敏和减量调节；受体失活、脱敏和减量调节；SIGNAL MAGNIFICATION受体蛋白受体蛋白胞外信号分子胞外信号分子靶蛋白靶蛋白胞内信号蛋白胞内信号蛋白细胞骨细胞骨架蛋白架蛋白基因调基因调控蛋白控蛋白新陈代新陈代谢酶谢酶改变细胞形状或运动改变细胞形状或运动改变新陈代谢改变新陈代谢改变基因表达改变基因

41、表达信号放大信号放大细胞信号途径的组成步骤：细胞信号途径的组成步骤：肝细胞质膜肝细胞质膜胞外胞外基质基质酶的活化酶的活化腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶激活型激活型G G蛋白复合物蛋白复合物激活性激素受体激活性激素受体抑制性激素受体抑制性激素受体抑制型抑制型G G蛋白复合物蛋白复合物酶的抑制酶的抑制腺苷腺苷前列腺素前列腺素E E1 1抑制性配体抑制性配体激活性配体激活性配体促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素the structure and activation of G proteinsthe structure and activation of G protei

42、ns ( (二二).).cAMPcAMP信号信号途径途径1 1. .cAMPcAMP调节细胞中的糖原分解调节细胞中的糖原分解cAMPcAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白磷酸化激酶磷酸化激酶蛋白激酶蛋白激酶A A磷脂酶磷脂酶糖原合成酶糖原合成酶磷酸酶磷酸酶血流血流磷酸化酶磷酸化酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶肾上腺素肾上腺素胰高血糖素胰高血糖素cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素, ,肾上腺素对糖原的分解代谢肾上腺素对糖原的分解代谢cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素, ,肾上腺素对基因转录的激活肾上腺素对基因转录的激活( (二二).

43、).cAMPcAMP信号信号途径途径2 2. .cAMPcAMP对真核细胞基因表达的对真核细胞基因表达的调控调控活化的活化的PKAPKAcAMPcAMP信号通路对信号通路对基因转录的激活基因转录的激活胞质胞质无活性的无活性的PKAPKA活化的活化的G G蛋白蛋白亚亚基基G G蛋白耦联蛋白耦联受体受体信号分子信号分子活化的腺苷酸环化酶活化的腺苷酸环化酶细胞核细胞核CREB-CREB-结合结合蛋白蛋白(CBP)(CBP)活化的活化的PKAPKACREB-CREB-结合元件结合元件活化的磷酸化活化的磷酸化CREBCREB无活性无活性CREBCREB活化的活化的靶靶基因基因转录转录转译转译cAMP a

44、ctivate protein cAMP activate protein kinase Akinase A, , which phos- which phos-phorylate CREBphorylate CREB( (CRE CRE binding proteinbinding protein) ) protein and initiate protein and initiate gene transcription. gene transcription. CRE is cAMP response CRE is cAMP response element in DNA with a

45、element in DNA with a motif 5motif 5 TGACGTCA3TGACGTCA3 二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (二二).).cGMPcGMP信号信号途径途径 NONO： NONO作用于邻近细胞；作用于邻近细胞； NONO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（氧化氮合酶（NOSNOS）催化，以）催化，以NADPHNADPH为电子供体为电子供体, , L L精氨酸为底物，生成精氨酸为底物，生成NONO和和L L瓜氨酸瓜氨酸； NONO的作用机理的作用机理: : 乙酰胆碱乙酰胆碱 血管内皮细胞血管内

46、皮细胞 CaCa2+2+浓度升浓度升高高 一氧化氮合酶一氧化氮合酶 NO NO 平滑肌细胞平滑肌细胞 鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶 cGMP cGMP 血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的CaCa2+2+离子浓离子浓度下降度下降 平滑肌舒张平滑肌舒张 血管扩张、血流通畅血管扩张、血流通畅; ;The action of Nitric oxide on blood The action of Nitric oxide on blood vesselsvessels血管血管内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞G G蛋白耦蛋白耦联受体联受体乙酰胆碱与血管乙酰胆碱与血管内皮细胞结合引内皮细胞结合引起起NONO

47、的产生，的产生，NONO跨膜进入相邻的跨膜进入相邻的平滑肌细胞，激平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶活鸟苷酸环化酶, ,最终导致血管平最终导致血管平滑肌细胞松弛。滑肌细胞松弛。鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶精氨酸精氨酸NONO合合酶酶乙酰胆碱乙酰胆碱瓜氨酸瓜氨酸c-GMPc-GMP肌肉松弛肌肉松弛( (血管扩张血管扩张) )蛋白激酶蛋白激酶G G活化活化内皮细胞中内皮细胞中NONO合酶被合酶被CaCa2+2+离离子激活后可利用精氨酸生成子激活后可利用精氨酸生成NONO。NONO能跨膜扩散到邻近能跨膜扩散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸的平滑肌细胞，并将鸟苷酸环化酶激活，该酶催化环化酶激活，该酶催化GTPGT

48、P生成生成cGMPcGMP。cGMPcGMP可引起肌可引起肌细胞松弛和血管舒张反应。细胞松弛和血管舒张反应。NONO对血管的效应可以很好地对血管的效应可以很好地解释硝化甘油的作用，早在解释硝化甘油的作用，早在100100年前就使用硝化甘油处年前就使用硝化甘油处理心绞痛的病人（这种绞痛理心绞痛的病人（这种绞痛是由血液不适当地流向心肌是由血液不适当地流向心肌引起的）。硝化甘油在体内引起的）。硝化甘油在体内转化成转化成NONO，它可以使血管松，它可以使血管松弛。减轻心脏的工作压力，弛。减轻心脏的工作压力，减少心肌对氧的需要。减少心肌对氧的需要。精氨酸精氨酸平滑肌细胞平滑肌细胞cGMPcGMPasea

49、seNO合成酶合成酶内皮细胞内皮细胞腔腔松弛松弛Regulation of contractility of Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO arterial smooth muscle by NO and cGMPand cGMPORobert F. FurchgottRobert F. FurchgottBornBorn: : 4 June 1916 4 June 1916, , CharlestonCharleston, , SC SC, , USAUSADiedDied: : 19 May 2009

50、 19 May 2009, , SeattleSeattle, , WA WA, , USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : SUNY Health SUNY Health Science CenterScience Center, , BrooklynBrooklyn, , NY NY, , USA USALouis J. IgnarroLouis J. IgnarroBornBorn: : 31 May 1941 31 May 1941, , BrooklynBro

51、oklyn, , NY NY, , USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : University of University of California School California School of Medicineof Medicine, , Los Los AngelesAngeles, , CA CA, , USA USAFerid MuradFerid MuradBornBorn: :14 September 14 September 19361936

52、, , Whiting Whiting, , IN IN, , USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : University of Texas University of Texas Medical School at Medical School at HoustonHouston, , Houston Houston, , TXTX, , USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiolog

53、y or Medicine or Medicine 19981998 to them: to them:“for their discoveries for their discoveries concerning nitric oxide as a concerning nitric oxide as a signaling molecule in the signaling molecule in the cardiovascular systemcardiovascular system” 二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (三三).).磷脂酰肌醇信号磷脂酰肌醇信号途

54、径途径磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 “双信使系统双信使系统”反应链：反应链：胞外胞外信号分子信号分子G G- -蛋白偶联受体蛋白偶联受体G G- -蛋蛋白白磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）DAGDAG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促进蛋白磷酸化或促进NaNa+ +/H/H+ +交换使胞内交换使胞内pHpH I IP P3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高细胞细胞反应反应 CaCa2+2+结合结合蛋白蛋白( (CaMCaM) )PIPPIP2 2 Hydrolysis Hydrolysis磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油二酰甘油肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸

55、三磷酸磷脂酶磷脂酶 CG G蛋白耦联蛋白耦联受体受体磷脂磷脂酰酰肌醇肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸活化的活化的G Gq q 亚单亚单位位活化的活化的磷脂酶磷脂酶C-C- 信号分子信号分子二酰甘油二酰甘油活化的蛋活化的蛋白激酶白激酶C C内质网腔内质网腔打开打开IPIP3 3门控门控CaCa2+2+释放通道释放通道磷脂酰肌醇信号磷脂酰肌醇信号通路图解通路图解肌醇肌醇-1,4,5-1,4,5-三磷酸三磷酸(IP(IP3 3) )Double Messenger systemDouble Messenger system减少减少CaCa2+ 2+ 储储存的信存的信号号储储存存开关开关通道通道磷脂

56、酶磷脂酶C C磷脂磷脂酰酰肌醇肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油二酰甘油底物磷酸化底物磷酸化IPIP3 3- -敏感的敏感的CaCa2+2+通道通道内质网内质网Elevation of cytosolic CaElevation of cytosolic Ca2+2+ via the IP signaling pathway via the IP signaling pathwayIPIP3 3-Ca-Ca2+2+ pathway and DAG-PKC pathway pathway and DAG-PKC pathway 信号的终止信号的终止: : IPIP3 3信号的解除：信号的

57、解除： 去磷酸化为去磷酸化为IPIP2 2； 磷酸化为磷酸化为IPIP4 4； DAGDAG信号的解除：信号的解除： 被被DAGDAG磷酸激酶磷酸化为磷脂酸磷酸激酶磷酸化为磷脂酸-PIPI; ; DAGDAG被被DAGDAG酯酶水解成单酯酰甘油；酯酶水解成单酯酰甘油； CaCa2+2+信号的解除：信号的解除：被钙泵和被钙泵和NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换器交换器抽出细胞，或被泵回内质网；抽出细胞，或被泵回内质网；胞质溶胶中胞质溶胶中IPIP3 3的命运的命运肌醇肌醇-1,4,5-1,4,5-三磷酸三磷酸(IP(IP3 3) )H H2 2O O5-5-磷酸酶磷酸酶肌醇磷酸脂肌醇磷酸脂3

58、-3-激酶激酶HPOHPO4 42-2-ATPATPH H2 2O OHPOHPO4 42-2-ADPADP肌醇肌醇-1,3,4,5-1,3,4,5-四磷酸四磷酸(IP(IP4 4) )肌醇肌醇-1,4-1,4-二磷酸二磷酸(IP(IP2 2) ) 肌醇肌醇-1,3,4-1,3,4-三磷酸三磷酸 用于用于PIPPIP2 2的再合成的再合成 引起内质网中引起内质网中CaCa2+2+的释放的释放引起引起CaCa2+2+从胞外进从胞外进入胞质溶胶入胞质溶胶 水解水解水解水解特异的激酶特异的激酶( (活化活化) )IPIP3 3( (无活性无活性) ) CaCa2+2+ ATP ATPase ase

59、in in membrane of membrane of endoplasmic endoplasmic reticulumreticulum CaCa2+2+ ATP ATPase ase NaNa+ +-driven -driven CaCa2+2+ antiport antiportCaCa2+2+-binding -binding molecules in molecules in cytoplasmcytoplasmactive Caactive Ca2+2+ import in import in mitochondrionmitochondrionCaCa2+2+信号的消除信号

60、的消除CaCa2+2+=10=10-3-3MMCaCa2+2+=10=10-7-7MMG G蛋白耦联受体蛋白耦联受体钠钠-钙泵钙泵质膜上钙泵质膜上钙泵肌醇肌醇-1,4,5-三三磷酸受体通道磷酸受体通道CaCa2+2+通道通道RyamodineRyamodine受体通道受体通道酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体G G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶亚基亚基磷脂酶磷脂酶亚基亚基细胞内细胞内CaCa2+2+调控示意图调控示意图磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇- -4,5-4,5-二磷酸二磷酸ERER膜上钙泵膜上钙泵二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (四四).).离子通道的信号跨膜离子通道的信号跨膜途径途径 离

61、子通道偶联受体：离子通道偶联受体： 为多亚基组成的受体为多亚基组成的受体/离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白；六次跨膜蛋白； 突触前膜释放的神经递质结合并开启突触后突触前膜释放的神经递质结合并开启突触后细胞膜上的递质门离子通道，结果导致突触后细胞细胞膜上的递质门离子通道，结果导致突触后细胞膜离子流改变，从而将化学信号转换成电信号膜离子流改变，从而将化学信号转换成电信号； 受体本身为离子通道，即配体门通道。主要受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：递质。分为： 阳离子通道，如乙

62、酰胆碱受体阳离子通道，如乙酰胆碱受体; ; 阴离子通道，如阴离子通道，如氨基丁酸受体氨基丁酸受体; ; N N- -型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体( (260KDa260KDa) ); ; 外周型组成：外周型组成：5 5个亚基个亚基( ( 2 2); ); 调节主要为调节主要为 亚基变化亚基变化; ; 通通道开启：道开启：NaNa+ +内流，内流，K K+ +外流外流; ; 膜去极化。膜去极化。 乙酰胆碱受体的三种构象乙酰胆碱受体的三种构象神经肌肉接点处的离子通道型受体神经肌肉接点处的离子通道型受体活化的神经末梢活化的神经末梢神经冲动神经冲动( (电信号电信号) )突触小泡突触小泡神经递质神经递

63、质前突触神经末梢前突触神经末梢突触间隙突触间隙电压门控电压门控CaCa2+2+通道通道(关闭关闭)静息神经末梢静息神经末梢激活神经末梢激活神经末梢电压门控电压门控CaCa2+2+通道通道(打开打开)神经递质受体神经递质受体神经递质释神经递质释放放( (化学信号化学信号)突触后细胞突触后细胞神经递质与神经递质与受体结合受体结合主动突触主动突触突触间隙中的神经递质突触间隙中的神经递质突触后细胞突触后细胞神经递质受体递神经递质受体递质门控离子通道质门控离子通道膜电膜电位改变位改变( (电信号电信号) ) N N- -型乙型乙酰胆碱受体酰胆碱受体在突触处通在突触处通过递质门离过递质门离子通道实现子通道

64、实现化学信号转化学信号转换为电信号换为电信号示意图示意图离子通道偶联受体与信号传导离子通道偶联受体与信号传导: : 动作电位到达突触末端，引起暂动作电位到达突触末端，引起暂时性的去极化时性的去极化; ; 去极化作用打开了电位门控钙离去极化作用打开了电位门控钙离子通道，导致钙离子进入突触球子通道，导致钙离子进入突触球; ; CaCa2+2+浓度提高诱导分离的含神经浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌，释放神经递质递质分泌泡的分泌，释放神经递质; ; CaCa2+2+引起储存小泡分泌释放神经引起储存小泡分泌释放神经递质递质; ; 分泌的神经递质分子经扩散到达分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细

65、胞的表面受体突触后细胞的表面受体; ; 神经递质与受体的结合，改变受神经递质与受体的结合，改变受体的性质体的性质; ; 离子通道开放，离子得以进入突离子通道开放，离子得以进入突触后细胞触后细胞; ; 突触后细胞中产生动作电位。突触后细胞中产生动作电位。二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (五五).).嗅觉感受器中信号嗅觉感受器中信号途径途径 两位美国科学家的研究阐释了我们的嗅觉系两位美国科学家的研究阐释了我们的嗅觉系统是如何运作的。他们发现了一个大型的基因家族统是如何运作的。他们发现了一个大型的基因家族（由（由10001000种不同的基因组成，占我们基因总数的种不同的基因组成

66、，占我们基因总数的3%3%），这些基因构成了相当数量的嗅觉受体种类。），这些基因构成了相当数量的嗅觉受体种类。这些受体位于嗅觉受体细胞之内，这些细胞在鼻上这些受体位于嗅觉受体细胞之内，这些细胞在鼻上皮的上端，可以探测到吸入的气味分子；皮的上端，可以探测到吸入的气味分子； 气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生产生cAMPcAMP，开启，开启cAMPcAMP门控阳离子通道，引起门控阳离子通道，引起NaNa+ +离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉味觉; ;Richard AxelRichard Ax

67、elBornBorn: : 2 July 1946 2 July 1946, , New York, NY, USANew York, NY, USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : Columbia Columbia University, New University, New YorkYork, , NY NY, ,USAUSALinda B. BuckLinda B. BuckBornBorn: : 29 January 29 January 19471947, , S

68、eattle Seattle, , WA WA, , USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award: : Fred Hutchinson Fred Hutchinson Cancer Research Cancer Research CenterCenter, , Seattle Seattle, , WAWA, , USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Me

69、dicine 20042004 to them: to them:“for their discoveries of for their discoveries of odorant receptors and the odorant receptors and the organization of the olfactory organization of the olfactory systemsystem” 二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使 ( (六六).).视视觉感受器中信号觉感受器中信号途径途径 黑暗时视杆细胞中黑暗时视杆细胞中cGMPcGMP浓度较高，浓度较高，c

70、GMPcGMP门控门控NaNa+ +通道开放，通道开放，NaNa+ +内流，膜去极内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质化，突触持续向次级神经元释放递质； 有光时视紫红质作用于有光时视紫红质作用于G G蛋白，激活磷蛋白，激活磷酸二酯酶，酸二酯酶，cGMPcGMP浓度下降，形成光感受浓度下降，形成光感受; ;人视杆细胞模式图及其透射电镜下的一部分人视杆细胞模式图及其透射电镜下的一部分视紫红质视紫红质视黄醛视黄醛转导素转导素( (G G蛋白蛋白) )磷酸二酯酶磷酸二酯酶 视紫红质为视紫红质为7 7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。信号途径为：光信号信号途径为

71、：光信号RhRh激活激活 G Gt t活化活化 cGMPcGMP磷酸二磷酸二酯酶激活酯酶激活 胞内胞内cGMPcGMP减少减少 NaNa+ +离子通道关闭离子通道关闭 离子离子浓度下降浓度下降 膜超极化膜超极化 神经递质释放减少神经递质释放减少 视觉反应视觉反应; ;cGMP in photoreceptioncGMP in photoreception视杆细胞中视杆细胞中G Gt t蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭子通道的关闭第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane and signal tr

72、ansductioncell membrane and signal transduction第三节第三节 酶联受体信号传递途径酶联受体信号传递途径 酶偶联受体（酶偶联受体（enzyme linked receptorenzyme linked receptor） 定义：定义：本身具有激酶活性；或者可以连接非本身具有激酶活性；或者可以连接非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶。 类型：类型： 受体酪氨酸激酶；受体酪氨酸激酶； 受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶；苏氨酸激酶； 受体酪氨酸磷酸脂酶；受体酪氨酸磷酸脂酶； 受体鸟苷酸环化酶；受体鸟苷酸环化酶； 酪氨酸蛋白激酶连接的受体；酪氨酸蛋白激酶连接

73、的受体； 组氨酸激酶连接的受体组氨酸激酶连接的受体( (与细菌的趋化性有与细菌的趋化性有关关) )；一、酪氨酸激酶受体的性质一、酪氨酸激酶受体的性质和作用和作用 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶( (receptor tyrosine kinasesreceptor tyrosine kinases, , RTKsRTKs) )又称为酪氨酸蛋白激酶受体又称为酪氨酸蛋白激酶受体; ; 一大类细胞表面受体家族，一大类细胞表面受体家族，5050余种，包括余种，包括6 6个亚族个亚族; ; 特点：特点： 单次跨膜蛋白单次跨膜蛋白； 接受配体后接受配体后发生二聚化和自磷酸化，启动发生二聚化和自磷酸化，启动下

74、游信号下游信号转导；转导； 酪氨酸酪氨酸激酶的类型：激酶的类型： 胞质酪氨酸激酶：如胞质酪氨酸激酶：如SrcSrc、JAKJAK； 核内酪氨酸激酶核内酪氨酸激酶 ：如：如：AblAbl、WeeWee； 受体酪氨酸激酶：如：受体酪氨酸激酶：如：EGFEGF受体。受体。 途径：途径：RASRAS、PIPI3 3K K和磷脂酰肌醇途径。和磷脂酰肌醇途径。 Six subfamilies of receptor tyrosine kinases.Six subfamilies of receptor tyrosine kinases. Only one or two members of Only o

75、ne or two members of each subfamily are indicated. Note that the tyrosine kinase domain is inter-each subfamily are indicated. Note that the tyrosine kinase domain is inter-rupted by a “kinase insert region” in some of the subfamilies. The functional rupted by a “kinase insert region” in some of the

76、 subfamilies. The functional significance of the cysteine-rich and immunoglobulin-like domains is significance of the cysteine-rich and immunoglobulin-like domains is unknown.unknown. 质膜质膜细胞质基质细胞质基质激酶插入区域激酶插入区域免疫球蛋白样结构域免疫球蛋白样结构域酪氨酸酪氨酸(Tyr)(Tyr)结构结构域域酪氨酸酪氨酸(Tyr)(Tyr)激酶激酶结构域结构域上皮生长因子受体上皮生长因子受体血管内皮生长因子

77、受体血管内皮生长因子受体成纤维细胞生成纤维细胞生长因子受体长因子受体血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体神经生长因子受体神经生长因子受体胰岛素样生长因子受体胰岛素样生长因子受体富含半胱氨酸富含半胱氨酸(CysCys)结构域结构域Receptor tyrosine kinases and its activationReceptor tyrosine kinases and its activation 信号分子间的识别结构域：信号分子间的识别结构域： SH2SH2结构域：结构域：是是“SrcSrc同源结构域同源结构域”（Src Src homology regionhomology r

78、egion）的简称（）的简称（SrcSrc, , an oncogene an oncogene fromfrom Rous sara virusRous sara virus, , RSVRSV）；介导信号分子与含介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合；磷酸酪氨酸的蛋白结合； SH3SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合蛋白结合； PHPH结构域：与结构域：与PIPPIP2 2、PIPPIP3 3、IPIP3 3等等结合结合; ; GRB2GRB2（growthgrowth factor receptor binding factor recepto

79、r binding protein 2protein 2）：生长因子受体结合蛋白）：生长因子受体结合蛋白2 2; ;跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖蛋白多糖的糖氨基多糖链蛋白多糖的糖氨基多糖链FGF结合糖氨基多糖结合糖氨基多糖配体诱导受体配体诱导受体-酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（RTKsRTKs）活化）活化PDGF二聚体二聚体配体结合所诱导的酪氨酸激酶（配体结合所诱导的酪氨酸激酶（RTKRTK）二聚化与自磷酸化二聚化与自磷酸化 活化的活化的RTKRTK激活激活RasRas蛋白：接头蛋白连接活化的蛋白：接头蛋白连接活化的RTKRTK与与RasRas激活蛋白（如激活蛋白（如GRFGRF

80、），活化的），活化的RasRas蛋白诱发信号通路蛋白诱发信号通路的的“下游事件下游事件”。二、酪氨酸激酶受体与二、酪氨酸激酶受体与RasRas蛋蛋白白RasRas蛋白的活性受蛋白的活性受GEFGEF和和GAPGAP的控制：的控制：GEFGEF激激活活RasRas，而而GAPGAP则抑制则抑制RasRas的活性。的活性。RasRas大鼠肉瘤大鼠肉瘤（rat sarco-rat sarco-mama，RasRas）的）的英文缩写。英文缩写。RasRas蛋白是原癌基因蛋白是原癌基因c-rasc-ras的表达产物，相对分子质量的表达产物，相对分子质量为为21kDa21kDa，系单体，系单体GTPGTP

81、结合结合蛋白，具有弱的蛋白，具有弱的GTPGTP酶活性。酶活性。其活性则是通过与其活性则是通过与GTPGTP或或GDPGDP的结合进行调节。的结合进行调节。 Phosphotyrosines of RTK act Phosphotyrosines of RTK act as binding sites for a specific as binding sites for a specific SH2 protein called GRB2 SH2 protein called GRB2 ( (Growth factor receptor binding Growth factor recep

82、tor binding protein in mammalianprotein in mammalian).). GRB2 is not a protein with GRB2 is not a protein with catalytic activity, but one that catalytic activity, but one that functions solely as an adapter functions solely as an adapter molecule that links other molecule that links other proteins

83、into a plex.proteins into a plex. SosSos( (son of sevenlessson of sevenless) ) is a is a guanine nucleotide exchange guanine nucleotide exchange factor for Ras factor for Ras ( (Ras-GEFRas-GEF).). When a ligand binds to the When a ligand binds to the RTK and recruits the Grb2-Sos RTK and recruits th

84、e Grb2-Sos to the inner surface of the to the inner surface of the membrane, the Sos protein membrane, the Sos protein binds to Ras causing GDP/GTP binds to Ras causing GDP/GTP exchange, thus activating Ras.exchange, thus activating Ras.Steps in activation of Ras by RTKsSteps in activation of Ras by

85、 RTKs三、酶联受体的直达式信号三、酶联受体的直达式信号传递途径传递途径MAP-kinase serine/threonine MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway phosphorylation Pathway activated by Rasactivated by RasMAPKKK=RafMAPKKK=Raf( (Ser/Thr-PKSer/Thr-PK) ) MAP kinaseMAP kinase( (MAPKMAPK) )/ERK /ERK = = mitogen-activated protein mitoge

86、n-activated protein kinasekinase/ /extracellular signal extracellular signal regulated kinaseregulated kinase （RafRaf）（MekMek) )（ERkERk) )SH2SH2结构蜮结构蜮细胞质基质细胞质基质细胞外细胞外酪氨酸的自磷酸化酪氨酸的自磷酸化配体配体(EGF)(EGF)结合与受体聚集结合与受体聚集细胞质蛋白质细胞质蛋白质与与SH2SH2结合结合活化的活化的PLCPLC激活激活IPIP3 3-DAG-DAG通路通路活化的活化的GRB2-SosGRB2-Sos激活激活RasRa

87、s通路通路IPIP3 3受体通道受体通道RTK-Ras signaling pathwayRTK-Ras signaling pathway活化的活化的RasRas蛋白蛋白激活激活MAPKMAPK磷酸化级联反应磷酸化级联反应 甾类激素：甾类激素： 受体是胞内激素激活的基因调控蛋白；受体是胞内激素激活的基因调控蛋白； 受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与白与受体分离，暴露与DNADNA的结合位点的结合位点； 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子；受体结合的序列是受体依赖的转录增强子； 受体具有受体具有3 3个结构域个结构域: : C C

88、端的激素结合位点端的激素结合位点; ; 中部具有锌指结构的中部具有锌指结构的DNADNA或或Hsp90Hsp90结合位点，结合位点，富含富含CysCys（半胱）（半胱）; ; N N端的转录激活结构域端的转录激活结构域; ; 激素直接激活的基因产物属于转录因子，而激素直接激活的基因产物属于转录因子，而后引起更多的基因表达。后引起更多的基因表达。抑制蛋白抑制蛋白复合体复合体激素结合位点激素结合位点转录激活转录激活结构域结构域DNADNA结合结构域结合结构域类固醇激素类固醇激素暴露出暴露出DNADNA结合位点结合位点DNADNA结合结构域结合结构域细胞内受体蛋白作用模型细胞内受体蛋白作用模型皮质醇

89、受体皮质醇受体雌激素受体雌激素受体黄体酮受体黄体酮受体维生素维生素 D 受体受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体视黄酸受体视黄酸受体铰合区铰合区Some small hydrophobic hormones (steroid) whose Some small hydrophobic hormones (steroid) whose receprors are intracellular gene regulatory proteins.receprors are intracellular gene regulatory proteins.第九章第九章 细胞膜与细胞识别细胞膜与细胞识别 cell

90、 membrane and cell recognitioncell membrane and cell recognition第一节第一节 细胞识别的现象细胞识别的现象 细胞识别细胞识别（cell recognizationcell recognization）: : 是指是指细胞间相互的辨认和鉴别，以及对自己和异细胞间相互的辨认和鉴别，以及对自己和异己物质分子的认识现象。己物质分子的认识现象。 细胞识别的特性：具有种属、组织、细胞特细胞识别的特性：具有种属、组织、细胞特异性；异性； 细胞识别的系统：细胞识别的系统： 抗原抗原- -抗体之间的识别；抗体之间的识别； 酶酶- -底物之间的识别；

91、底物之间的识别； 细胞细胞- -细胞之间的识别；细胞之间的识别； 细胞识别细胞识别的现象的现象: : 同种异类生物间的精卵受精；同种异类生物间的精卵受精； 烧伤病人的植皮；烧伤病人的植皮； 巨噬细胞对外来异物的吞噬作用；巨噬细胞对外来异物的吞噬作用； 免疫系统识别入侵的病原体；免疫系统识别入侵的病原体； 生物固氮；生物固氮； 甲状腺细胞对甲状腺细胞对I I2 2的吸引力；的吸引力；第九章第九章 细胞膜与细胞识别细胞膜与细胞识别 cell membrane and cell recognitioncell membrane and cell recognition第二节第二节 细胞识别分子基础细

92、胞识别分子基础 细胞识别细胞识别的分子基础的分子基础: : 细胞表面特异膜分子间或受体与大分细胞表面特异膜分子间或受体与大分子间互补的相互作用；子间互补的相互作用； 细胞识别的方式：细胞识别的方式：P P7979 相同受体的相互作用；相同受体的相互作用； 受体与细胞表面大分子间的相互作用；受体与细胞表面大分子间的相互作用； 相同受体与游离大分子间的相互作用；相同受体与游离大分子间的相互作用；第九章第九章 细胞膜与细胞识别细胞膜与细胞识别 cell membrane and cell recognitioncell membrane and cell recognition第三节第三节 细胞识别

93、所引起的反应细胞识别所引起的反应 细胞识别所引起的反应类型：细胞识别所引起的反应类型： 由识别导致配体进入细胞内；由识别导致配体进入细胞内； 例如：例如：LDLLDL颗粒的内吞；颗粒的内吞； 由识别导致细胞的粘着；由识别导致细胞的粘着； 例如：生殖细胞的结合；例如：生殖细胞的结合； 由识别导致信息传入细胞引起细胞生理、由识别导致信息传入细胞引起细胞生理、生化性质和行为的改变；生化性质和行为的改变； 例如：激素和神经递质的信息传递；例如：激素和神经递质的信息传递；第十章第十章 细胞膜与医药学细胞膜与医药学cell membrane and medicinemembrane and medicin

94、e第一节第一节 膜转运系统异常与疾病膜转运系统异常与疾病第十章第十章 细胞膜与医药学细胞膜与医药学cell membrane and medicinemembrane and medicine第二节第二节 膜受体异常与疾病膜受体异常与疾病一、一、遗传性受体病遗传性受体病二、自身免疫性受体病二、自身免疫性受体病三、继发性受体病三、继发性受体病第十章第十章 细胞膜与医药学细胞膜与医药学cell membrane and medicinemembrane and medicine第三节第三节 细胞膜与肿瘤细胞膜与肿瘤第十章第十章 细胞膜与医药学细胞膜与医药学cell membrane and medicinemembrane and medicine第四节第四节 膜生物工程与医药学膜生物工程与医药学