药物化学第3章__镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

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1、第第3章章 镇静催眠药、抗癫痫药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药和抗精神失常药 主要内容 第第1节节 镇静催眠药镇静催眠药 一、巴比妥类一、巴比妥类 二、苯并二氮杂二、苯并二氮杂 类类 三、氨基甲酸酯类三、氨基甲酸酯类 四、其他类四、其他类 第第2节节 癫痫病药癫痫病药 一、乙内酰脲类及其同形物一、乙内酰脲类及其同形物 二、二苯并氮杂二、二苯并氮杂 类类 第第3节节 抗精神失常药抗精神失常药 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 二、其他类二、其他类学习目标学习目标 掌握镇静催眠药、抗癫痫病药、抗精神失常药的分类、结构类型；典型药物苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪的结构、理化性质、稳定性及其应用。 理解苯

2、并二氮杂 类药物的结构特征，地西泮、卡马西平、奋乃静等药物的结构、理化性质及用途。 了解氨基甲酸酯类及其它类药物。第第3章章 镇静催眠药、抗癫痫病药和镇静催眠药、抗癫痫病药和抗精神失常药抗精神失常药 概念：概念： 1 1. . . .抑制中枢神经的兴奋性；抑制中枢神经的兴奋性；抑制中枢神经的兴奋性；抑制中枢神经的兴奋性； 2 2. . . .同一药物剂量不同作用不同；同一药物剂量不同作用不同；同一药物剂量不同作用不同；同一药物剂量不同作用不同； 小剂量产生镇静；小剂量产生镇静；小剂量产生镇静；小剂量产生镇静； 中剂量产生催眠；中剂量产生催眠；中剂量产生催眠；中剂量产生催眠； 大剂量产生致死性的

3、呼吸抑制、大剂量产生致死性的呼吸抑制、大剂量产生致死性的呼吸抑制、大剂量产生致死性的呼吸抑制、 循环衰竭。循环衰竭。循环衰竭。循环衰竭。 3. 3.长期使用产生精神依赖性和耐受性长期使用产生精神依赖性和耐受性长期使用产生精神依赖性和耐受性长期使用产生精神依赖性和耐受性 分类：分类： 镇静催眠药；抗癫痫病药；抗精神失常药镇静催眠药；抗癫痫病药；抗精神失常药镇静催眠药；抗癫痫病药；抗精神失常药镇静催眠药；抗癫痫病药；抗精神失常药 注意注意 ！本章使用本章使用的药物管的药物管理特理特 殊啊殊啊精精 神神药药 品品精精 神神药药 品品第第1节节 镇静催眠药镇静催眠药 概念：概念： 使病人的紧张、烦躁等

4、精神过度兴奋使病人的紧张、烦躁等精神过度兴奋症状缓解症状缓解 获得近似生理性睡眠获得近似生理性睡眠分类：分类： 巴比妥类巴比妥类 苯并二氮杂苯并二氮杂 类类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 其他类其他类 一、巴比妥类一、巴比妥类（一）基本结构、（一）基本结构、类别、常用药物：类别、常用药物：5 5，5-5-二取代巴比妥酸二取代巴比妥酸苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠1 1，5 5，55三取代三取代巴比妥酸巴比妥酸海索比妥海索比妥 常用的巴比妥类药物：常用的巴比妥类药物： 化化化化 学学学学 结结结结 构构构构药物名称药物名称药物名称药物名称苯巴比妥苯巴比妥司可巴比妥司可巴比妥异戊巴比妥异戊

5、巴比妥海索比妥海索比妥硫喷妥钠硫喷妥钠 （二）理化通性：（二）理化通性：注射剂需制成注射剂需制成粉针临用现配粉针临用现配二酰脲结构二酰脲结构, ,弱酸性弱酸性二酰脲结构二酰脲结构, ,易易开环水解失效开环水解失效与与NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3反应生成水溶性盐反应生成水溶性盐鉴别、区别或沉淀含量鉴别、区别或沉淀含量与铜吡啶反应与铜吡啶反应显紫色或绿色显紫色或绿色与与AgNOAgNO3 3反应反应生成白色沉淀生成白色沉淀二酰脲结构与重金属反应二酰脲结构与重金属反应可供做注射剂用可供做注射剂用 巴比妥类药物与AgNO3的反应: （三）代表药：（三）代表药：苯巴比妥苯巴比妥 Ph

6、enobarbital 结构与性质注意注意! !钠盐注射剂制钠盐注射剂制成粉针临用成粉针临用现配现配, ,忌与酸忌与酸性药物配伍，性药物配伍，避免接触空！避免接触空！苯环的性质苯环的性质甲醛硫酸试剂甲醛硫酸试剂反应显玫瑰红色反应显玫瑰红色亚硝酸钠亚硝酸钠- -硫酸硫酸试剂反应显黄色试剂反应显黄色巴比妥类的通性巴比妥类的通性 巴比妥类药物的钠盐水溶液吸收巴比妥类药物的钠盐水溶液吸收COCO2 2或与酸性药或与酸性药物配伍析出沉淀的反应物配伍析出沉淀的反应： 苯巴比妥钠水溶液不稳定，放置多个酰亚胺结构苯巴比妥钠水溶液不稳定，放置多个酰亚胺结构水解产生苯基丁酰脲而失效的反应：水解产生苯基丁酰脲而失效

7、的反应： 案例案例3-1 李某意外过量服用了苯巴比妥，出现昏迷、李某意外过量服用了苯巴比妥，出现昏迷、休克及呼吸衰竭等症状。医生除对其采取人工呼休克及呼吸衰竭等症状。医生除对其采取人工呼吸、给氧、高锰酸钾溶液洗胃等常规急救措施外，吸、给氧、高锰酸钾溶液洗胃等常规急救措施外，还静脉注射还静脉注射5%5%碳酸氢钠进行解救。碳酸氢钠进行解救。 问题：问题： 1 1药物的酸碱性与药物的体内吸收、分布和药物的酸碱性与药物的体内吸收、分布和排泄有什么关系？排泄有什么关系？ 2 2苯巴比妥在体液中与其在碳酸氢钠溶液中苯巴比妥在体液中与其在碳酸氢钠溶液中的水溶性、吸收与排泄速度有何不同？的水溶性、吸收与排泄速

8、度有何不同？ 3 3根据苯巴比妥的化学性质分析碳酸氢钠为根据苯巴比妥的化学性质分析碳酸氢钠为何能解救苯巴比妥中毒？何能解救苯巴比妥中毒？ 苯巴比妥显酸性，遇碱，如氢氧化钠生成水溶性盐的反应:（四）构效关系（四）构效关系: 1. 1.双取代才有镇静催眠作用，无取代或单取代衍生物无双取代才有镇静催眠作用，无取代或单取代衍生物无作用。取代基可以是烷烃、芳烃、卤烃或烯烃。若为饱和作用。取代基可以是烷烃、芳烃、卤烃或烯烃。若为饱和直链烃或芳烃时，作用时间较长；如果是支链烃或不饱和直链烃或芳烃时，作用时间较长；如果是支链烃或不饱和烃，作用时间较短。烃，作用时间较短。 R1R1和和R2R2的碳原子总数在的碳

9、原子总数在4 48 8时，镇静催眠作用良好。时，镇静催眠作用良好。 2. 2. 1 1，3 3位两个亚胺氮原子必须保留一个氢原子。氢原位两个亚胺氮原子必须保留一个氢原子。氢原子可被甲基取代。子可被甲基取代。 3 3. .以硫原子代替氧原子，吸收和起效加快，作用时间以硫原子代替氧原子，吸收和起效加快，作用时间短。短。 二、苯并二氮杂二、苯并二氮杂 类类 基本结构：基本结构： 1 1，4 4苯并二氮苯并二氮苯并二氮苯并二氮 杂杂杂杂 临床常用药物：临床常用药物： 地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、劳地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑

10、、依替拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、依替唑仑、溴替唑仑。唑仑、溴替唑仑。 常用苯并二氮常用苯并二氮 杂药物：杂药物：药物名称R1R2R3R4地西泮CH3HHCl硝西泮HHHNO2氯硝西泮HHClNO2氟西泮(CH2)2N(C2H5)2HFCl奥沙西泮HOHHCl劳拉西泮HOHClCl 常用苯并二氮常用苯并二氮 杂药物：杂药物：二、苯并二氮杂二、苯并二氮杂 类类代表药：代表药：地西泮 Diazepam结构与性质结构与性质：经氧瓶燃烧法进行有机破坏 溶于硫酸在紫外光灯下检视亚胺及内酰胺结构，易水解溶液显氯化物的特殊反应 显黄绿色荧光注射液调节pH，控制灭菌温度 供鉴别 二、苯并二氮

11、杂二、苯并二氮杂 类类 代表药：艾司唑仑代表药：艾司唑仑 Estazolam 结构与性质结构与性质 稀盐酸溶液加热煮沸，水解产物显芳香第一胺的反应稀盐酸溶液加热煮沸，水解产物显芳香第一胺的反应 主要用于失眠，焦虑，也可用于惊厥、癫痫及麻醉前给药主要用于失眠，焦虑，也可用于惊厥、癫痫及麻醉前给药 三、氨基甲酸酯类三、氨基甲酸酯类 代表药：甲丙氨酯代表药：甲丙氨酯 Meprobamate 结构与性质结构与性质 治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，尤其适用于老年失眠患者。但治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，尤其适用于老年失眠患者。但易成瘾，作用弱，现已极少使用。易成瘾，作用弱，现已极少使用。 即含酯键

12、又有酰胺键，在一般条件下较稳定，但在酸或碱溶液中加热时，易水解 第第2 2节节 抗癫痫病药抗癫痫病药 概念：概念： 1.癫痫发作的类型癫痫发作的类型癫痫发作的类型癫痫发作的类型局限性发作、精神运动性发作、局限性发作、精神运动性发作、 小发作、大发作小发作、大发作。 2. .抗癫痫药物抗癫痫药物抗癫痫药物抗癫痫药物可以对症治疗，预防和控制癫痫的发作。可以对症治疗，预防和控制癫痫的发作。 分类及常用药物：分类及常用药物： 乙内酰脲类及其他乙内酰脲类及其他乙内酰脲类及其他乙内酰脲类及其他苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺、三苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺、三甲双酮甲双酮 二苯并氮杂二苯并氮杂二苯并氮杂二苯并氮杂 类

13、类类类 卡马西平、奥卡西平卡马西平、奥卡西平 第第2 2节节 抗癫痫病药抗癫痫病药 改造苯巴比妥获得各类抗癫痫病药改造苯巴比妥获得各类抗癫痫病药口恶口恶 一、一、 乙內酰脲类乙內酰脲类代表药：代表药：苯妥英钠 Phenytoin Sodium 结构与性质钠盐水溶液显碱性钠盐水溶液显碱性, ,吸收空气中的吸收空气中的CO2CO2或遇酸性药物析出或遇酸性药物析出游离的苯妥英沉淀游离的苯妥英沉淀注射剂宜制成注射剂宜制成粉针临用现配粉针临用现配忌与酸性药物配伍忌与酸性药物配伍供鉴别、区别或含量测定供鉴别、区别或含量测定与与HgCl2HgCl2反反应生成白色应生成白色汞盐沉淀汞盐沉淀与铜吡啶试剂与铜吡啶

14、试剂反应显蓝色反应显蓝色与某些试剂反应与某些试剂反应与与AgNO3AgNO3反反应生成白色应生成白色汞盐沉淀汞盐沉淀 案例案例32 苯妥英钠注射剂宜制成粉针，临用前用注射苯妥英钠注射剂宜制成粉针，临用前用注射用水稀释后直接静脉推注，而不宜加入用水稀释后直接静脉推注，而不宜加入5%5%葡萄糖葡萄糖（pH3.25.5pH3.25.5）输液中静滴，以防析出苯妥英沉淀，）输液中静滴，以防析出苯妥英沉淀，堵塞针头。堵塞针头。 问题：问题： 1 1苯妥英钠易溶于水，为什么宜制成固体粉苯妥英钠易溶于水，为什么宜制成固体粉针？针？ 2 2为什么苯妥英钠注射液与为什么苯妥英钠注射液与5%5%葡萄糖输液混葡萄糖输

15、液混合会发生苯妥英沉淀？合会发生苯妥英沉淀？ 3 3由苯妥英钠化学性质分析哪些盐类药物不由苯妥英钠化学性质分析哪些盐类药物不宜与酸性药物配伍？为什么？宜与酸性药物配伍？为什么？ 苯妥英钠水溶液显碱性，吸收空气中CO2或遇酸性药物发生水解，析出游离苯妥英使溶液呈白色浑浊的反应： 二、二苯并氮杂二、二苯并氮杂 类类代表药：代表药：卡马西平 Carbamazepine 结构与性质稳定性稳定性潮湿条件下可生潮湿条件下可生成二水合物，使成二水合物，使其片剂变硬，溶其片剂变硬，溶解和吸收变差解和吸收变差硝酸处理硝酸处理显橙红色显橙红色对光敏感，光照时对光敏感，光照时间过长，会发生颜间过长，会发生颜色改变。

16、色改变。 案例案例33 卡马西平长时间光照，固体表面由白色变为卡马西平长时间光照，固体表面由白色变为橙黄色；在潮湿的条件下片剂会变硬，药效只有橙黄色；在潮湿的条件下片剂会变硬，药效只有原来的原来的1/31/3。 问题：问题： 1 1由结构分析，光照会引起卡马西平变质吗由结构分析，光照会引起卡马西平变质吗？ 2 2卡马西平片剂受潮时药效下降的原因是什卡马西平片剂受潮时药效下降的原因是什么？么？ 3 3贮存时如何防止卡马西平片剂变质？贮存时如何防止卡马西平片剂变质？ 卡马西平在潮湿的环境中保存，由于生成二水合物使片剂变硬，导致溶解和吸收差，药效只有原来的1/3。 卡马西平长时间光照，部分分解为二聚

17、体和10，11-环氧化物，固体表面由白色变为橙黄色。 卡马西平放置中发生的变化卡马西平放置中发生的变化 第第3节节 抗精神失常药抗精神失常药 包括：包括： 抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药和抗焦虑药抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药和抗焦虑药 抗精神病药概念：概念： 有效地控制精神病人的幻觉、妄想、思维障碍和奇特行为有效地控制精神病人的幻觉、妄想、思维障碍和奇特行为等精神分裂症，而不影响意识和智能等精神分裂症，而不影响意识和智能 抗精神病药的分类：抗精神病药的分类： 吩噻嗪类吩噻嗪类 其它类其它类案例案例34 以下列图示概括以氯丙嗪为先导，开发各类以下列图示概括以氯丙嗪为先导，开发各类抗精神病药的过

18、程，旨在指导初学者能在短时间抗精神病药的过程，旨在指导初学者能在短时间内，掌握通过优化先导化合物开发新药的方法和内，掌握通过优化先导化合物开发新药的方法和途径。途径。 问题：问题：问题：问题： 1 1对氯丙嗪分别进行哪方面结构改造，开发对氯丙嗪分别进行哪方面结构改造，开发相应结构类型的抗精神病药？相应结构类型的抗精神病药？ 2 2氯丙嗪结构的变化，使疗效和毒副作用发氯丙嗪结构的变化，使疗效和毒副作用发生怎样的改变？生怎样的改变？ 3 3开发新药还可能有哪些方法和途径？开发新药还可能有哪些方法和途径？优化氯丙嗪结构开发其它抗精神病药过程优化氯丙嗪结构开发其它抗精神病药过程 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪

19、类临床常用药物：临床常用药物： 氯丙嗪 、三氟丙嗪 、奋乃静、氟奋乃静 、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类代表药：代表药：盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride 结构 性质吩噻嗪结构具有还原性吩噻嗪结构具有还原性遇光和空气易遇光和空气易自动氧化失效自动氧化失效制剂、贮存、配伍、注意防止氧化变质制剂、贮存、配伍、注意防止氧化变质可用于鉴别可用于鉴别被三氯化铁氧化显红色被三氯化铁氧化显红色被硝酸氧化显红色被硝酸氧化显红色被氧化剂氧化变色被氧化剂氧化变色氯丙嗪氯丙嗪的氧化与光敏性皮炎的氧化与光敏性皮炎： 氯丙嗪的吩噻嗪结构具有还原性，患者用药期间，

20、受到强光照射，在体内也会被氧化产生自由基，再与某些蛋白质作用，发生过敏反应。这可能是某些患者用药后出现光敏性皮炎的原因。 注意！氯丙嗪的氧注意！氯丙嗪的氧化与光敏性皮炎化与光敏性皮炎 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类代表药：代表药：奋乃静 Perphenazine 结构与性质 1. 1.吩噻嗪结构见光或置于空气中吩噻嗪结构见光或置于空气中 易被氧化易被氧化。 2. 2.被过氧化氢氧化，溶液呈深红色被过氧化氢氧化，溶液呈深红色 二、二、其它类其它类临床常用其它类抗精神失常药包括：临床常用其它类抗精神失常药包括：1.吩噻嗪类似物吩噻嗪类似物 硫杂蒽类衍生物氯普噻吨； 二苯并氮杂 类化合物氯米帕明； 二苯并环庚烯类抗抑郁药阿米替林 2.丁酰苯类丁酰苯类氟哌啶醇、五氟利多等常见药物的结构类型：常见药物的结构类型：丁酰苯类丁酰苯类丁酰苯类丁酰苯类- - - - 氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇二苯并环庚烯类二苯并环庚烯类二苯并环庚烯类二苯并环庚烯类- -阿米替林阿米替林阿米替林阿米替林硫杂蒽类硫杂蒽类硫杂蒽类硫杂蒽类- - - -氯普噻吨氯普噻吨氯普噻吨氯普噻吨二苯并氮杂二苯并氮杂二苯并氮杂二苯并氮杂 类类类类- - - - 氯米帕明氯米帕明氯米帕明氯米帕明