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1、抗肿瘤药物研究与发展Research and Development of Anticancer Research and Development of Anticancer DrugsDrugs1抗肿瘤药物研究与发展Research引引言言Introduction Introduction 1 1 1 1、临临临临床床床床上上上上尽尽尽尽管管管管已已已已有有有有数数数数十十十十种种种种行行行行之之之之有有有有效效效效的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤化化化化疗疗疗疗药药药药物物物物，但但但但由由由由于于于于疗疗疗疗效效效效的的的的不不不不确确确确定定定定，加加加加上上上上存存存存在在在在的的的
2、的严严严严重重重重不不不不良良良良反反反反应，使根治肿瘤还远不能实现。应，使根治肿瘤还远不能实现。应，使根治肿瘤还远不能实现。应，使根治肿瘤还远不能实现。2 2 2 2、研研研研发发发发新新新新的的的的高高高高效效效效低低低低毒毒毒毒抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物物物物是是是是当当当当前前前前一一一一项项项项极极极极受受受受关关关关注而又十分迫切的工作。注而又十分迫切的工作。注而又十分迫切的工作。注而又十分迫切的工作。3 3 3 3、随随随随着着着着肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤学学学学、分分分分子子子子生生生生物物物物学学学学、药药药药学学学学、化化化化学学学学以以以以及及及及计计计计算算算算机机机机
3、技技技技术术术术等等等等相相相相关关关关科科科科学学学学的的的的发发发发展展展展，使使使使得得得得抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物物物物的的的的研研研研究究究究在方法、靶点上都有了长足的进步。在方法、靶点上都有了长足的进步。在方法、靶点上都有了长足的进步。在方法、靶点上都有了长足的进步。2引言Introduction1、临床目前抗肿瘤药物的主目前抗肿瘤药物的主要类型要类型 细胞调亡诱导剂细胞调亡诱导剂细胞调亡诱导剂细胞调亡诱导剂 肿瘤细胞毒制剂肿瘤细胞毒制剂肿瘤细胞毒制剂肿瘤细胞毒制剂 细胞衰老诱导剂细胞衰老诱导剂细胞衰老诱导剂细胞衰老诱导剂 肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐
4、药逆转剂 细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂 肿瘤化学预防剂肿瘤化学预防剂肿瘤化学预防剂肿瘤化学预防剂 肿瘤转移抑制剂肿瘤转移抑制剂肿瘤转移抑制剂肿瘤转移抑制剂3目前抗肿瘤药物的主要类型细胞Kamb et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 115120 (February 2007) | doi:10.1038/nrd21554Kambetal.NatureReviewsDru当前抗肿瘤药物的主要研究方向当前抗肿瘤药物的主要研究方向bb寻找新的作用靶点寻找新的作用靶点寻找新的作用靶点寻找新的作用靶点( ( ( (酶、受体、蛋白、基因
5、酶、受体、蛋白、基因酶、受体、蛋白、基因酶、受体、蛋白、基因) ) ) )bb寻找新的抗癌活性物质寻找新的抗癌活性物质寻找新的抗癌活性物质寻找新的抗癌活性物质bb寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）计、药物基因组学、药物蛋白组学等）计、药物基因组学、药物蛋白组学等）计、药物基因组学、药物蛋白组学等）5当前抗肿瘤药物的主要研究方向寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白一、抗肿瘤药物的研究策略与方法一、抗肿瘤药物的研究策略与方法（一）抗肿瘤新药的来
6、源（一）抗肿瘤新药的来源（一）抗肿瘤新药的来源（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选6一、抗肿瘤药物的研究策略与方法（一）抗肿瘤新药的来源6（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源1 1 1 1、天然产物中的有效物质：、天然产物中的有效物质：、天然产物中的有效物质：、天然产物中的有效物质： 随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受的增多，使得从天然产物中寻找新药变得
7、更受的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于一领域的努力，目前，源于一领域的努力，目前，源于一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海微生物、植物、海微生物、植物、海微生物、植物、海洋生物及矿物质洋生物及矿物质洋生物及矿物质洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点的筛选已成为新药发现的重点的筛选已成为新药发现的重点的筛选已成为新药发现的重点7（一）抗肿瘤新药的来源1、天然产物
8、中的有效物质：7（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源2 2 2 2、新化学物质的合成：、新化学物质的合成：、新化学物质的合成：、新化学物质的合成： 对对对对现现现现有有有有抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物物物物进进进进行行行行改改改改造造造造，或或或或以以以以先先先先导导导导化化化化合合合合物物物物为为为为基基基基础础础础进进进进行行行行修修修修饰饰饰饰和和和和改改改改进进进进，合合合合成成成成新新新新的的的的高高高高效效效效低低低低毒毒毒毒化化化化学学学学物物物物质质质质等等等等( (如如如如紫紫紫紫杉杉杉杉特特特特尔尔尔尔、奥奥奥奥沙沙沙沙利利利利铂等铂等铂等铂等)
9、)。8（一）抗肿瘤新药的来源8（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源3 3 3 3、生物治疗药物的出现、生物治疗药物的出现、生物治疗药物的出现、生物治疗药物的出现 ： 肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的生生生生物物物物治治治治疗疗疗疗已已已已从从从从实实实实验验验验研研研研究究究究走走走走进进进进临临临临床床床床；单单单单克克克克隆隆隆隆抗抗抗抗体体体体、基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗药药药药物物物物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。 尽尽尽尽管管管管这这这这些些些些药药药药物物物物大大大大多多多多仍仍仍
10、仍处处处处在在在在试试试试验验验验阶阶阶阶段段段段，疗疗疗疗效效效效也也也也有有有有待待待待正正正正确确确确评评评评估估估估，但但但但这这这这是是是是抗抗抗抗肿肿肿肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。瘤的一条新路子，前景是很被看好的。瘤的一条新路子，前景是很被看好的。瘤的一条新路子，前景是很被看好的。9（一）抗肿瘤新药的来源3、生物治疗药物的出现：9（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源4 4 4 4、老药新用：、老药新用：、老药新用：、老药新用： 对对对对现现现现有有有有非非非非抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物物物物的的的的研研研研究究究究也也也也是是是是一一一一条条条条
11、途途途途径径径径，一一一一些些些些药药药药物物物物往往往往往往往往具具具具有有有有潜潜潜潜在在在在的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：瘤作用有待人们去发现和应用。如：瘤作用有待人们去发现和应用。如：瘤作用有待人们去发现和应用。如： 钙钙钙钙拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂用用用用于于于于对对对对抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的多多多多药药药药耐耐耐耐药药药药作用作用作用作用 非非非非甾甾甾甾体体体体类类类类抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药用用用用于于于于预预预预防防防防和和和和治治治治疗疗疗疗大大大大肠癌肠癌肠癌肠癌氧化砷治疗白血病氧化砷治疗白血病氧化砷治疗白血病氧化砷治疗白血病10（一）
12、抗肿瘤新药的来源4、老药新用：10（二）（二）（二）（二）抗肿瘤新药的筛选抗肿瘤新药的筛选 药药药药物物物物的的的的筛筛筛筛选选选选是是是是发发发发现现现现新新新新药药药药的的的的手手手手段段段段，在在在在明明明明确确确确了了了了筛筛筛筛选选选选的的的的对对对对象象象象之之之之后后后后，选选选选择择择择哪哪哪哪一一一一种种种种筛筛筛筛选选选选系系系系统统统统则则则则是是是是很很很很关键的。关键的。关键的。关键的。 经经经经过过过过了了了了数数数数十十十十年年年年的的的的不不不不断断断断改改改改进进进进与与与与完完完完善善善善，当当当当前前前前一一一一般般般般采采采采取取取取先先先先体体体体外外
13、外外筛筛筛筛选选选选，得得得得到到到到有有有有抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤活活活活性性性性的的的的物物物物质质质质后，进而采取后，进而采取后，进而采取后，进而采取动物体内模型动物体内模型动物体内模型动物体内模型的筛选。的筛选。的筛选。的筛选。 体体体体外外外外筛筛筛筛选选选选又又又又分分分分肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞系系系系分分分分析析析析法法法法及及及及分分分分子子子子靶靶靶靶点分析法点分析法点分析法点分析法。11（二）抗肿瘤新药的筛选药物的筛选是发现新药的手段（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选1 1 1 1、肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞系系系系分分分分析析析析法法法法： 应
14、应应应用用用用已已已已建建建建立立立立的的的的有有有有代代代代表表表表性性性性的的的的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优优优优点点点点：可可可可快快快快速速速速进进进进行行行行大大大大样样样样本本本本药药药药物物物物筛筛筛筛选选选选，对对对对于于于于能能能能穿穿穿穿透透透透细细细细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适缺缺缺缺点点点点：不不
15、不不能能能能明明明明确确确确作作作作用用用用机机机机制制制制，假假假假阳阳阳阳性性性性率率率率高高高高，且且且且不不不不适适适适用用用用于于于于那那那那些些些些通通通通过过过过作作作作用用用用于于于于机机机机体体体体其其其其他他他他系系系系统统统统而而而而产产产产生生生生间间间间接接接接抗抗抗抗肿肿肿肿瘤物质的筛选。瘤物质的筛选。瘤物质的筛选。瘤物质的筛选。12（二）抗肿瘤新药的筛选1、肿瘤细胞系分析法：应用已建立附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株附表：美国国立癌症研究所抗
16、癌药物体外筛选使用的细胞株 肾肾肾肾 癌癌癌癌： 786-0786-0786-0786-0,A498,CAKI-1, A498,CAKI-1, RXF-393,SN12C, RXF-393,SN12C, TK-10,UO-TK-10,UO-31, 31, 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB- MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB- 435,MDA-N,BT-549,T-47D 435,MDA-N,BT-549,T-47D 结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-2
17、9,KM12COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620SW-620， HCC-2998 HCC-2998 神经系统肿瘤神经系统肿瘤神经系统肿瘤神经系统肿瘤U-251U-251，SNB-75SNB-75，SNB-19SNB-19，SF-268SF-268，SF-295SF-295， SF-539 SF-539 卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌IGR-OV1IGR-OV1，OVCAR-3OVCAR-3， OVCAR-4 OVCAR-4， OVCAR-5 OVCAR-5， OVCAR-8 OVCAR-8，SK-OV-3SK-OV-3 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌
18、PC-3PC-3，DU-145DU-145 肺癌肺癌肺癌肺癌A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病白血病白血病白血病HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226 13附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株13（三）抗肿
19、瘤新药的筛选（三）抗肿瘤新药的筛选2 2 2 2、分分分分子子子子靶靶靶靶点点点点分分分分析析析析法法法法：以以以以确确确确切切切切的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤作作作作用用用用靶靶靶靶点点点点进进进进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。优优优优点点点点：可可可可以以以以进进进进行行行行大大大大样样样样本本本本的的的的药药药药物物物物筛筛筛筛选选选选，而而而而且且且且作作作作用用用用机机机机理明确，针对性强。理明确，针对性强。理明确，针对性强。理明确，针对性强。缺缺缺缺
20、点点点点：所所所所需需需需工工工工作作作作条条条条件件件件要要要要求求求求高高高高、耗耗耗耗资资资资大大大大，不不不不利利利利于于于于普普普普通通通通研研研研究究究究室室室室的的的的开开开开展展展展。此此此此外外外外，出出出出于于于于知知知知识识识识产产产产权权权权保保保保护护护护的的的的缘缘缘缘故故故故，各各各各制制制制药药药药集集集集团团团团及及及及研研研研究究究究机机机机构构构构常常常常会会会会对对对对自自自自己己己己建建建建立立立立起起起起来来来来的的的的分分分分子子子子靶靶靶靶点点点点分分分分析析析析技技技技术术术术采采采采取取取取保保保保密密密密措措措措施施施施，因因因因而而而而不
21、利于广泛的推广应用。不利于广泛的推广应用。不利于广泛的推广应用。不利于广泛的推广应用。 14（三）抗肿瘤新药的筛选2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作151516161717（三）抗肿瘤新药的筛选（三）抗肿瘤新药的筛选3.3.3.3.体内筛选法体内筛选法体内筛选法体内筛选法:以荷瘤动物为模型进行药物筛选以荷瘤动物为模型进行药物筛选以荷瘤动物为模型进行药物筛选以荷瘤动物为模型进行药物筛选 许许许许多多多多物物物物质质质质在在在在体体体体外外外外具具具具有有有有很很很很强强强强的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤活活活活性性性性，但但但但在在在在体体体体内内内内却却却却往往往往往往往往无无无无效效效效
22、，其其其其中中中中的的的的原原原原因因因因是是是是非非非非常常常常复复复复杂杂杂杂的的的的，所所所所以以以以每每每每一一一一个个个个在在在在体体体体外外外外初初初初筛筛筛筛有有有有效效效效的的的的药药药药物物物物，都都都都必必必必须须须须经经经经过过过过动动动动物物物物体体体体内模型的复筛。内模型的复筛。内模型的复筛。内模型的复筛。注注注注：复复复复筛筛筛筛无无无无效效效效的的的的物物物物质质质质往往往往往往往往还还还还具具具具有有有有研研研研究究究究开开开开发发发发的的的的价价价价值值值值，若若若若能能能能弄弄弄弄清清清清它它它它们们们们在在在在体体体体内内内内失失失失去去去去活活活活性性性
23、性的的的的原原原原因因因因，同同同同样样样样有有有有望望望望被被被被开开开开发应用。发应用。发应用。发应用。 18（三）抗肿瘤新药的筛选3.体内筛选法:以荷瘤动物为模1919202021212222二、抗肿瘤药物新进展简介1 1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）2 2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物）、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物）3 3、血管生长抑制剂（抗、血管生长抑制剂（抗- -VEGF抗体、抗体、 Endostatin ）4 4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂）、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂）5 5、多药耐
24、药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）6 6、肿瘤转移抑制剂（、肿瘤转移抑制剂（ BB-94BB-94 、蛇毒）、蛇毒）23二、抗肿瘤药物新进展简介1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化已知有效药物结构的改造bb紫杉特尔紫杉特尔紫杉特尔紫杉特尔( ( ( (taxotere):taxotere):从另一种欧洲植物从另一种欧洲植物从另一种欧洲植物从另一种欧洲植物taxus baccatataxus baccata的针叶中提取的针叶中提取的针叶中提取的针叶中提取巴卡丁巴卡丁巴卡丁巴卡丁, ,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与经过
25、半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一紫杉醇相似，不同之处一紫杉醇相似，不同之处一紫杉醇相似，不同之处一1010位碳上的位碳上的位碳上的位碳上的baccatinbaccatin环，二环，二环，二环，二是是是是33位上的侧链。产量有望提高。位上的侧链。产量有望提高。位上的侧链。产量有望提高。位上的侧链。产量有望提高。水溶性好水溶性好水溶性好水溶性好, , , ,抗癌活性优于紫杉醇抗癌活性优于紫杉醇抗癌活性优于紫杉醇抗癌活性优于紫杉醇, , , ,与紫杉醇无完全与紫杉醇无完全与紫杉醇无完全与紫杉醇无完全的交叉耐药性。的交叉耐药性。的交叉耐药性
26、。的交叉耐药性。24已知有效药物结构的改造紫杉特尔(taxoter中国红豆衫欧洲矮衫25中国红豆衫欧已知有效药物结构的改造bb长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨( ( ( (vinorelbine)vinorelbine)：半合成长春花生物碱半合成长春花生物碱半合成长春花生物碱半合成长春花生物碱, , , ,具有很高的亲脂性具有很高的亲脂性具有很高的亲脂性具有很高的亲脂性, , , ,与长春花类其他药物相比与长春花类其他药物相比与长春花类其他药物相比与长春花类其他药物相比, , , ,抗癌作用相仿，但抗癌作用相仿，但抗癌作用相仿，但抗癌作用相仿，但神经毒性较小。神经毒性较小。神经毒性较小。神经毒
27、性较小。26已知有效药物结构的改造长春瑞滨(vinorelbi已知有效药物结构的改造bb奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂( ( ( (oxaliplatin)oxaliplatin)：为第三代铂类抗癌药物，对为第三代铂类抗癌药物，对为第三代铂类抗癌药物，对为第三代铂类抗癌药物，对DNADNA、RNARNA的合成的合成的合成的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的瘤也有一定疗效。肾脏的
28、含量仅为顺铂的瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的5050，肾，肾，肾，肾毒性很小。毒性很小。毒性很小。毒性很小。27已知有效药物结构的改造奥沙利铂(oxaliplati已知有效药物结构的改造bb伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康( ( ( (iirinotecan)iirinotecan)：喜树碱的半合成衍生物喜树碱的半合成衍生物喜树碱的半合成衍生物喜树碱的半合成衍生物, , , ,水溶性好，在组织水溶性好，在组织水溶性好，在组织水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为中羧酸酯酶代谢为中羧酸酯酶代谢为中羧酸酯酶代谢为SNSN3838，抗癌效果可跃升数，抗癌效果可跃升数，抗癌效果可跃升数，抗癌效果可跃升
29、数百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。28已知有效药物结构的改造伊立替康(iirinoteca抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率3030，有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。许多
30、正在第三期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。 29抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体抗癌单克隆抗体发展特别抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体第代第代第代第代rmABrmAB全抗体分子，其分子量全抗体分子，其分子量全抗体分子，其分子量全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代较大，不容易穿透细胞膜。新一代较大，不容易穿透细胞膜。新一代较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmABrmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，可以只含一个重链和一个轻链的可变区，可以只含一个重链和一个轻链的可变区，可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体
31、分子的其分子量只有总抗体分子的其分子量只有总抗体分子的其分子量只有总抗体分子的1 11010，而且，而且，而且，而且可以用基因工程技术大量生产。可以用基因工程技术大量生产。可以用基因工程技术大量生产。可以用基因工程技术大量生产。 30抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体第代rmAB全抗体分抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab） 用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌 31抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzum抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体利妥昔单抗
32、利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗 RituximabRituximab1 1、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20CD20阳阳阳阳性的性的性的性的B B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDPCDDP、VP-16VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作
33、用并诱导凋亡。2 2、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤 32抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体利妥昔单抗Rituximab32抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体IMC-C225 (cetuximab)IMC-C225 (cetuximab)：抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（EGFREGFR）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。33抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体IMC-C
34、225(cetuxim抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体Bevacizumab (Avastin)Bevacizumab (Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。34抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体Bevacizumab(Avas血管生成与抗肿瘤药物
35、35血管生成与抗肿瘤药物35前言肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。血管生成的能力。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。36前言肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，刺激血管生成的物质大体有7类：1 1、生长因子、生长因子: VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2 2、蛋白酶、蛋白酶: 组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶; 3 3、微量元素、微量元素: 铜离子铜离子;4 4、癌基因、癌基因: c-myc、ras、v-ra
36、f、c-jun;5 5、细胞因子、细胞因子: IL-1、IL-6、IL-8;6 6、信号传导分子、信号传导分子: 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶;7 7、内源性诱导物、内源性诱导物: 整合素、整合素、NO合成酶、血小板合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素激活因子、血栓形成素.37刺激血管生成的物质大体有7类：1、生长因子:VEGF、bF抑制血管生成的抗肿瘤药物1.1.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：Neovastat(E-941)2.2.抑制内皮细胞的增生与迁移抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin3.3.血管生长因子的拮抗剂：血管生长因子的拮抗剂： 抗抗- -VEGF抗
37、体抗体;4.4.铜螯合剂铜螯合剂:青霉胺青霉胺5.5.其他其他:核酶、核酶、IL-12、P53等等38抑制血管生成的抗肿瘤药物1.蛋白酶抑制剂：Neovas抗血管生成抗癌药作用的关键1 1、抑制血管内皮细胞的增生、抑制血管内皮细胞的增生2 2、抑制内皮细胞迁移、抑制内皮细胞迁移39抗血管生成抗癌药作用的关键1、抑制血管内皮细胞的增生3940401.什么是传统机械按键设计？传统的机械按键设计是需要手动按压按键触动PCBA上的开关按键来实现功能的一种设计方式。传统机械按键设计要点：1.合理的选择按键的类型，尽量选择平头类的按键，以防按键下陷。2.开关按键和塑胶按键设计间隙建议留0.050.1mm，
38、以防按键死键。3.要考虑成型工艺，合理计算累积公差，以防按键手感不良。传统机械按键结构层图：按键开关键PCBA1.什么是传统机械按键设计？传统的机械按键设计是需要手动按压4242TNP-470抑制抑制bFGFbFGF、PDGFPDGF对内皮的刺激作用对内皮的刺激作用应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌43TNP-470抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激作用43Endostatin 胶原胶原1818的的c末端一段末端一段2020KD片段片段，该分子中结合的该分子中结合的zn2+是其作用的基础，是其作用的基础，主要抑制内皮增生主要抑制内皮增生.44Endostatin胶原18的
39、c末端Angiostatin3838KDa内源性抗血管增生蛋白内源性抗血管增生蛋白与内皮细胞表面与内皮细胞表面 ATP合成酶结合合成酶结合诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡抑制内皮细胞迁移及血管形成抑制内皮细胞迁移及血管形成与与endostatin具有协同作用具有协同作用可增强放疗的作用。可增强放疗的作用。45Angiostatin38KDa内源性抗血管增生蛋白45除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用注：肿瘤患者常发生铜的增多注：肿瘤患者常发生铜的增多;铜可刺激内皮细胞迁移及增生铜可刺激内皮细胞迁移及增生.青霉胺46除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用
40、青霉胺46抗抗VEGF抗体抗体疗效尚可，但不良反应明显47抗VEGF抗体疗效尚可，但不良反应明显47COMBRETASTATINS机理较独特：诱导内皮细胞调亡48COMBRETASTATINS 机理较独特：诱导内皮细胞调亡4抗肿瘤转移药抗肿瘤转移药肿瘤转移一般分为肿瘤转移一般分为:1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;2、降解基底膜、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞胞;3、进入循环系统、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处随着淋巴和血流到达并停留于远处组织组织;4、穿过血管、穿过血管,侵入细胞外基质侵入细胞外基质(ECM)
41、,在组织或器官形在组织或器官形成转移灶。成转移灶。* *寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。靶点。49抗肿瘤转移药491、抑制癌细胞粘附的药物抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；蛇毒；蛇毒；蛇毒； 2 2、抑制肿瘤对抑制肿瘤对抑制肿瘤对抑制肿瘤对ECMECM降解的药物降解的药物降解的药物降解的药物： BB-94,BB-94,人工合成人工合成人工合成人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂； 3 3、抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物抑制癌
42、细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对细胞对细胞对细胞对ECMECM的粘附的粘附的粘附的粘附, ,影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移; ;4 4、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物。 501、抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；
43、50肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗1 1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。2 2、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒疗，避免对正常细胞的伤害，取得
44、高效低毒疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展方向。方向。方向。方向。51肿瘤的分子靶向治疗1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗1 1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：细胞受体、信号传导、新生血细胞受体、信号传导、新生血细胞受体、信号传导、新生血细胞受体、信号传导、新生血管管管管等。
45、等。等。等。 2 2、此类药物主要有：、此类药物主要有：、此类药物主要有：、此类药物主要有：单克隆抗体、小分子化合物、单克隆抗体、小分子化合物、单克隆抗体、小分子化合物、单克隆抗体、小分子化合物、基因药物基因药物基因药物基因药物 52肿瘤的分子靶向治疗1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：5肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物小分子化合物小分子化合物甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（ Gleevec Gleevec，格列卫）：，格列卫）：，格列卫）：，格列卫）：机制：机制：机制：机制：在细胞膜内与底物竞争，抑
46、制在细胞膜内与底物竞争，抑制在细胞膜内与底物竞争，抑制在细胞膜内与底物竞争，抑制Ber-Ber-AblAbl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。53肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物甲磺酸伊马替尼（肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼54肿瘤的分子靶向
47、治疗甲磺酸伊马替尼54肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼适应证：适应证：适应证：适应证：1.1.慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病CMLCML，缓解率，缓解率，缓解率，缓解率555575752.2.胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率80809090不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等 55肿瘤的分
48、子靶向治疗甲磺酸伊马替尼适应证：55肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物小分子化合物小分子化合物埃罗替尼（埃罗替尼（埃罗替尼（埃罗替尼（erlotinib,OSIerlotinib,OSI771771）56肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物埃罗替尼（erlotinib肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼作用与用途：作用与用途：作用与用途：作用与用途：抑制上皮抑制上皮抑制上皮抑制上皮细胞生长因子受体（细胞生长因子受体（细胞生长因子受体（细胞生长因子受体（HER1HER1EG
49、FREGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（的活性，用于非小细胞性肺癌（的活性，用于非小细胞性肺癌（的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。）的治疗。）的治疗。）的治疗。57肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼作用与用途：57肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物小分子化合物小分子化合物TykerbTykerb（LapatinibLapatinib） 58肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物Tykerb（Lapa肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗TykerbTykerb机制：机制：机制：机制：可逆性的可逆性的可逆性的可
50、逆性的EGFR/ErbB2EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂， 用于用于用于用于HER2HER2过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌优点：优点：优点：优点：口服给药；口服给药；口服给药；口服给药；制造成本较低。制造成本较低。制造成本较低。制造成本较低。59肿瘤的分子靶向治疗Tykerb机制：可逆性的EGFR/E肿瘤的分子靶向治疗的特点肿瘤的分子靶向治疗的特点1 1、 治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化2 2、 治疗变得简便可行治疗变得简便可行治疗变得简便可行治疗变得简便可行3 3、
51、一般没有剂量依赖性、一般没有剂量依赖性、一般没有剂量依赖性、一般没有剂量依赖性4 4、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量5 5、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响60肿瘤的分子靶向治疗的特点1、治疗更趋于个体化60基因药物P53基因基因自杀基因自杀基因HSV-TK61基因药物P53基因61 P53基基因因是是一一个个重重要要的的抑抑癌癌基基因因，转转录录编编码码P53蛋蛋白白，P53通通过过调调节节P21蛋蛋白白的的水水平平而而产产生生调调节节细细胞胞
52、生生长长的的作作用用，在在DNA损损伤伤时时可可诱诱导导P53的的表表达达，促进促进DNA的修复。的修复。人类肿瘤中超过半数存在人类肿瘤中超过半数存在P53的缺陷。的缺陷。 将将正正常常P53基基因因转转入入肿肿瘤瘤细细胞胞中中，表表达达有有正正常常功功能能的的P53蛋蛋白白，能能抑抑制制肿肿瘤瘤的的生生长长，诱诱导导凋凋亡亡;同同时可显著增加化疗、放疗的敏感性。时可显著增加化疗、放疗的敏感性。62P53基因是一个重要的抑癌基因，转录编码P53蛋白，自自杀杀基基因因： HSV-TK可可把把无无细细胞胞毒毒的的丙丙氧氧鸟鸟苷苷（GCV）、无无环环鸟鸟苷苷（ACV）代代谢谢为为有有毒毒的的丙丙氧氧
53、鸟鸟苷苷磷磷酸酸（GCV-TP）和和无无环环鸟鸟苷苷三三磷磷酸酸（ACV-TP）而发挥抗肿瘤作用。）而发挥抗肿瘤作用。 此此外外，被被转转染染细细胞胞周周围围的的肿肿瘤瘤细细胞胞也也会会随随转转染染细细胞胞一一起起死死亡亡，称称为为“旁旁观观者者效效应应”，对对其其原原因因目目前前尚尚未未明明了了，但但“旁旁观观者者效效应应”大大大大提提高高了了“自自杀杀基因基因”抗肿瘤的效果。抗肿瘤的效果。63自杀基因：HSV-TK可把无细胞毒的丙氧鸟苷（GCV）、无溶溶癌癌病病毒毒1 1、腺病毒、腺病毒2 2、呼肠孤病毒、呼肠孤病毒3 3、疱疹病毒、疱疹病毒64溶癌病毒1、腺病毒腺病毒人腺病毒有超过人腺病
54、毒有超过4040种血清型：最常应用的是种血清型：最常应用的是22型和型和5 5型；型；E1A基因产物是最重要的转录调控物，缺乏基因产物是最重要的转录调控物，缺乏E1A病毒将不能复制；病毒将不能复制；E1B基因产物可与基因产物可与P53蛋白质结合，从而抑制蛋白质结合，从而抑制P53的正常功能。的正常功能。65腺病毒人腺病毒有超过40种血清型：最常应用的是CARIntegrin腺病毒的感染过程66CARIntegrin腺病毒的感染过程66腺病毒在抗癌中的应用腺病毒在抗癌中的应用一、基因治疗一、基因治疗:作为转基因的载体作为转基因的载体二、溶癌细胞作用二、溶癌细胞作用67腺病毒在抗癌中的应用一、基因
55、治疗:作为转基因的载体67腺病毒载体被敲除被敲除E1及及E3基因，不具有自主复制能力基因，不具有自主复制能力;目的基因可通过目的基因可通过MLPMLP或或CMVCMV启动子进行表达启动子进行表达; ;该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于且易于操作操作; ;Ad-P53Ad-P53、Ad-HSV/TKAd-HSV/TK已进入临床试验已进入临床试验; ;目前正探索应用目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。载体。68腺病毒载体被敲除E1及E3基因，不具有自主复制能力;腺病毒的溶细胞作用生成子代病毒生
56、成子代病毒病毒复制病毒复制抑制宿主细胞抑制宿主细胞DNADNA及蛋白质合成及蛋白质合成细胞死亡细胞死亡69腺病毒的溶细胞作用生成子代病毒69ONYX-015的基因缺失图C-C-202224962022249633233323TT E1B-55KDa蛋白缺失蛋白缺失70ONYX-015的基因缺失图COnyx-015抗癌模式图71Onyx-015抗癌模式图71ONYX-015:（E1B-55KD缺失）缺失）CN706: （整合了外源基因整合了外源基因X，可调节可调节 PSA表达）表达）dL038: （E1B-55KD，19KD均缺失）均缺失）FGR: （E1B-55KD缺失，加入缺失，加入CD/H
57、SV-1TK基因）基因）现在正研究应用现在正研究应用E1A基因部分缺失的基因部分缺失的腺病毒抗肿瘤腺病毒抗肿瘤现有的抗癌腺病毒制品72ONYX-015:（E1B-55KD缺失）现有的抗癌腺病毒制呼肠孤病毒双链双链RNA病毒病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但可引起上呼吸道、消化道感染，但症状较轻症状较轻73呼肠孤病毒双链RNA病毒73抗肿瘤的思路Ras PKR病毒蛋白合成提示：Ras基因异常激活的细胞对reovirus易感74抗肿瘤的思路RasPKR病毒蛋白合成7Ras基因异常的肿瘤（约占30%）胰腺癌胰腺癌90%90%结肠癌结肠癌50%50%肝癌肝癌40%40%髓性白血病髓性白血病30%30%
58、75Ras基因异常的肿瘤（约占30%）胰腺癌疱疹病毒hrR3：核糖核酸还原酶基因缺失核糖核酸还原酶基因缺失R3616：神经因子神经因子34.534.5基因缺失基因缺失MGH-1：核糖核酸还原酶及核糖核酸还原酶及34.534.5基因基因缺失缺失76疱疹病毒hrR3：核糖核酸还原酶基因缺失76有待解决的问题1 1、安全性问题、安全性问题2 2、机体免疫力的制约、机体免疫力的制约77有待解决的问题1、安全性问题777878Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development tha
59、n compounds in other areas. The rates shown are the success rates from first-in-human to registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 19912000.79OncologycompoundshavehadaLowresponseratesinPhaseIoncologytrials.TrendsinLowresponseratesinPhaseIoncol
60、ogytrials.Trendsin responseandtreatment-related(toxic)deathratesforstudiesresponseandtreatment-related(toxic)deathratesforstudiesinitiallysubmittedtoMeetingsoftheinitiallysubmittedtoMeetingsofthe AmericanSocietyofAmericanSocietyofClinicalOncology19912002ClinicalOncology19912002. .80LowresponseratesinPhaseI抗肿瘤药物研究抗肿瘤药物研究不归路？不归路？1 1、肿瘤发生、发展的多因素制约、肿瘤发生、发展的多因素制约2 2、特异性靶点的发现、特异性靶点的发现3 3、多环节联合治疗手段、多环节联合治疗手段81抗肿瘤药物研究不归路？1、肿瘤发生、发展的多因素制约81
