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1、1固有免疫系统及其介导的固有免疫系统及其介导的 免疫应答免疫应答固有免疫系统固有免疫系统（天然免疫系统天然免疫系统）（Innate immune system）是生物体在长期进化过程中形成的天然免疫体系是生物体在长期进化过程中形成的天然免疫体系固有免疫应答或非特异性免疫应答固有免疫应答或非特异性免疫应答（Innate or nonspecific immune response） 指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老、损伤、畸指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老、损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内变细胞等抗原性异物后，迅速活
2、化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非己非己”抗抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。l 组织屏障组织屏障l 固有免疫细胞固有免疫细胞l 固有免疫分子固有免疫分子3固有免疫系统的组成及其作用固有免疫系统的组成及其作用 组织屏障组织屏障 固有免疫细胞固有免疫细胞：细胞应答：细胞应答 吞噬细胞、树突状细胞、吞噬细胞、树突状细胞、NK、NKT、T、 B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞粒细胞 固有免疫分子固有免疫分子：体液应答：体液应答 补体补体, 细胞因子细胞因子, 具抗
3、菌作用的多肽、蛋白、具抗菌作用的多肽、蛋白、酶酶4抵御外来病原体入侵的第一道防线抵御外来病原体入侵的第一道防线物理屏障物理屏障皮肤、粘膜组织的机械屏障皮肤、粘膜组织的机械屏障化学屏障化学屏障皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等微生物屏障微生物屏障皮肤、粘膜表面的正常菌群皮肤、粘膜表面的正常菌群n 皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障n 体内屏障体内屏障血血- -脑屏障：脑屏障：软脑膜、脉络丛毛细血管壁及其覆盖的星形胶质细胞构成软脑膜、脉络丛毛细血管壁及其覆盖的星形胶质细胞构成血血- -胎屏障
4、：胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞5汗腺分泌的乳酸、汗腺分泌的乳酸、 皮脂腺分泌的脂肪酸皮脂腺分泌的脂肪酸 呼吸道的纤毛颤动呼吸道的纤毛颤动 皮肤与粘膜的阻挡皮肤与粘膜的阻挡 泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶 6 吞噬细胞吞噬细胞（Phagocytes） 单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞 (Macrophage, M(Macrophage, M） 中性粒细胞中性粒细胞（Neutrophil, Neu)Neutrophil, Neu)树突状细胞树突状细胞 （dendritic cell）
5、NK细胞细胞（Natural Killer, NK）T细胞细胞B-1细胞细胞NK T 细胞细胞肥大细胞肥大细胞（Mast cell）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 固有免疫细胞固有免疫细胞 （Innate Immune Cells）7吞噬细胞吞噬细胞（Phagocytes） 具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，为固有免疫的主要效应细胞。为固有免疫的主要效应细胞。 包括包括单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞和和中性粒细胞中性粒细胞 中性粒细胞：中性粒细胞：占白细胞总数的占白细胞总数的60-70%，存活期，存活期2-3天天含有多种酶含有
6、多种酶：髓过氧化物酶：髓过氧化物酶(MPO), 酸性磷酸酶，酸性磷酸酶， 碱性磷酸酶，溶菌酶碱性磷酸酶，溶菌酶表达多种受体表达多种受体：趋化因子受体趋化因子受体（IL-8R,C5aR） 调理性受体调理性受体 模式识别受体模式识别受体8模式识别受体模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR） 存在于固有免疫细胞表面或胞内器室膜上和血清中存在于固有免疫细胞表面或胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老细胞的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老细胞表面某些表面某些共有特定分子结构共有特定分子结构的受体。的受体。 病原体相关模
7、式分子病原体相关模式分子（pathogen associated molecular pattern, PAMP） 某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体结合的特定分子，主要包括识别受体结合的特定分子，主要包括G G- -菌的脂多糖、菌的脂多糖、G G+ +菌的菌的肽聚糖等。肽聚糖等。9几种几种PRRPRR及其识别的及其识别的PAMPPAMP甘露糖受体（甘露糖受体（mannose receptor, MR）：与多种病原体细与多种病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基甘露糖和岩藻糖残基结结合。合。清
8、道夫受体清道夫受体(scavenger receptor, SR)(scavenger receptor, SR)：识别衰老、损伤细识别衰老、损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白、凋亡细胞表面的磷脂酰丝胞表面乙酰化低密度脂蛋白、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸、氨酸、G G- -菌脂多糖和菌脂多糖和G G+ +菌磷壁酸等阴离子聚合体。菌磷壁酸等阴离子聚合体。 Toll Toll样受体（样受体（Toll-like receptor, TLRToll-like receptor, TLR）: : 识别多种病识别多种病原体独有的、保守的分子结构，目前已发现原体独有的、保守的分子结构，目前已发现1111种。种。
9、分泌型分泌型PRRPRR：甘露糖结合凝集素、甘露糖结合凝集素、C C反应蛋白、脂多糖结反应蛋白、脂多糖结合蛋白合蛋白10CLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOOHSSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 甘露糖受体甘露糖受体 清道夫受体清道夫受体PRR PRR PRR PRR 的结构的结构的结构的结构11 在不同组织中，巨噬细胞有不同的称谓在不同组织中，巨噬细胞有不同的称谓 ： Monocyte (blood) Kupffer cells (liver) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung)单核单核/ /巨噬细
10、胞巨噬细胞血液中：血液中：单核细胞单核细胞组织中：组织中：巨噬细胞巨噬细胞单 核 巨 噬 细 胞12单核细胞体积较大，蹄状核（普通光镜）高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(透射电镜)腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（扫描电镜）13Kupffer cells (liver) Attacking E.coliAlveolar Macrophage Attacking E. coliMonocyte (blood) Attacking E.coli14巨噬细胞的应答过程巨噬细胞的应答过程包括包括: : 识别和附着阶段识别和附着阶段 吞噬阶段吞噬阶段 消化阶段消化阶段 PRR PRR 甘露糖受体甘露糖受
11、体 清道夫受体清道夫受体 Toll 样受体样受体 补体受体补体受体 IgG Fc 受体受体 细胞因子受体细胞因子受体 15单核巨噬细胞膜分子单核巨噬细胞膜分子16巨巨噬噬细细胞胞表表面面受受体体 CKRs补体补体CD16a（Fc R III A） CD32 （Fc R II） CD64 （Fc R I）CD11b/CD18 (CR3）C5aRIL-1, 8, MCP-1, TNF抗体抗体岩藻糖岩藻糖甘露糖甘露糖CD14LPS/LBPCD35 (CR1）CD11b/CD18 (CR3）CD11c/CD18 (CR4）乙酰化低密度脂蛋白乙酰化低密度脂蛋白G-G-菌的菌的LPSLPSG+G+菌的阴离
12、子聚合体菌的阴离子聚合体凋亡细胞的凋亡细胞的PSPSSRMR识别抗原识别抗原募集细胞至募集细胞至感染局部感染局部补体补体调理吞噬调理吞噬TLRG+G+菌的肽聚糖菌的肽聚糖G+G+磷壁酸磷壁酸HSP-60HSP-60G- LPSG- LPS（间接）（间接）PRR间接识别受体间接识别受体17巨噬细胞对细菌的识别和粘附巨噬细胞对细菌的识别和粘附18吞噬细胞识别异物吞噬细胞识别异物 胞膜隆起包裹异物胞膜隆起包裹异物 内吞内吞 形成吞噬小体形成吞噬小体 与溶酶体融合与溶酶体融合 吞噬溶酶体形成吞噬溶酶体形成 消化异物消化异物吞噬及消化阶段吞噬及消化阶段19巨噬细胞的杀伤机制巨噬细胞的杀伤机制（Intra
13、cellular killing mechanisms）n氧依赖性杀菌机制氧依赖性杀菌机制 反应性氧中间产物（反应性氧中间产物（ROIROI） 反应性氮中间产物（反应性氮中间产物（RNIRNI） n 氧非依赖性杀菌机制氧非依赖性杀菌机制 酸性酸性pHpH、溶菌酶、防御素、溶菌酶、防御素(defensin)(defensin)20 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 抗原抗原提呈作用提呈作用杀伤清除病原杀伤清除病原微生物微生物(IFN- , IL-12，IL-18)巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能免疫调节免疫调节参与炎症反应参与炎症反应MIP-1，MCP-1,IL-8，IL-1 杀伤清除病原体杀伤清除病原体
14、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 参与炎症参与炎症 抗原提呈功能抗原提呈功能 免疫调节作用：分泌细胞因子免疫调节作用：分泌细胞因子 21单核巨噬细胞的功能单核巨噬细胞的功能22树突状细胞树突状细胞（Dendritic cells,DC) 形态学呈现多分枝形状形态学呈现多分枝形状 根据来源根据来源 经典经典DC（conventional DC, cDC) 浆细胞样浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC) 根据根据分布可有不同名称分布可有不同名称 上皮组织中的朗格罕氏细胞、上皮组织中的朗格罕氏细胞、 结缔组织中的间质结缔组织中的间质 DC 根据功能状态根据功能状态
15、未成熟未成熟DC和成熟和成熟DC23树突状细胞的分类树突状细胞的分类24 上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC 郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞 (Langerhans cells) 存在皮肤组织细胞表面存在皮肤组织细胞表面。25未成熟未成熟DC表达多种模式识别受体，具有很强的抗原摄取和加工能力表达多种模式识别受体，具有很强的抗原摄取和加工能力;提呈能力较弱。包括朗格汉斯细胞和间质提呈能力较弱。包括朗格汉斯细胞和间质DC.成熟成熟DC表面有许多树突样突起，高表达表面有许多树突样突起，高表达MHCII类分子和共刺激分子、类分子和共刺激分子、粘附分子，抗原提呈能力显著增强；
16、低表达模式识别受体，粘附分子，抗原提呈能力显著增强；低表达模式识别受体，识别、摄取和加工外源性抗原的能力较弱。外周免疫器官识别、摄取和加工外源性抗原的能力较弱。外周免疫器官T细胞区的并指状细胞区的并指状DC。26树突状细胞的成熟树突状细胞的成熟28滤泡树突细胞滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）并指状树突细胞并指状树突细胞（interdigitating DC）不属于不属于DC 存在于淋巴滤泡存在于淋巴滤泡成熟成熟DCDC亚群亚群经典树突状细胞经典树突状细胞 (conventional dendritic cell, cDC): 髓样髓样DC, DC, 抗原提呈抗原提呈, , 激
17、活激活T T细胞细胞浆细胞样树突状细胞浆细胞样树突状细胞 (plasmacytoid dendritic cell,pDC) 能产生以能产生以IFN-IFN-为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；刺激以为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；刺激以 IL-4IL-4和和IL-5IL-5为主的为主的Th2Th2型细胞因子，诱导或促进型细胞因子，诱导或促进Th0Th0细胞分化为细胞分化为Th2Th2细胞，辅助细胞，辅助B B细胞产生体液免疫应答细胞产生体液免疫应答。识别、摄取和加工抗原识别、摄取和加工抗原 pDCpDC是体内最主要的是体内最主要的型型IFNIFN产生细胞，参与抗病毒固有免产生细胞，参与抗病毒固有
18、免疫应答疫应答抗原提呈与免疫激活作用抗原提呈与免疫激活作用 唯一能直接激活初始唯一能直接激活初始T T细胞的专职细胞的专职APCAPC免疫调节免疫调节： IL-12促进促进Th1Th1细胞分化的因子；细胞分化的因子； IL-1 促进促进T T、B B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化免疫耐受的诱导与维持免疫耐受的诱导与维持 胸腺内胸腺内T T细胞的阴性选择细胞的阴性选择; ;未成熟未成熟DCDC参与外周免疫耐受。参与外周免疫耐受。30树突状细胞的功能树突状细胞的功能DCDC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用31DC的抗原提呈作用的抗原提呈作用抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen-
19、presenting cell, APC)概念：概念： 加工抗原并以加工抗原并以抗原肽抗原肽-MHC分子复合物分子复合物的形的形式将抗原肽提呈给式将抗原肽提呈给T细胞细胞的一类细胞。的一类细胞。在机体的免在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。分分 类类专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞（professional APC ） 组成性表达组成性表达MHC 类分子类分子和和T细胞活化所需的细胞活化所需的共刺激分共刺激分子子以及以及黏附分子黏附分子，具有直接摄取、加工、处理和提呈抗原的功，具有直接摄取、加工、处理和提呈抗原的功能。能。DC、 M 、
20、B细胞细胞非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞（non-professional APC ） 多种细胞通常情况下不或低表达多种细胞通常情况下不或低表达MHC II类分子，但在某类分子，但在某些因素（炎症或些因素（炎症或CK）作用下，可被诱导表达）作用下，可被诱导表达MHC II类分子、类分子、共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力较弱。内皮细胞，共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力较弱。内皮细胞，上皮细胞，成纤维细胞等。上皮细胞，成纤维细胞等。 胞内病原体感染或发生突变的细胞胞内病原体感染或发生突变的细胞，降解、加工内源性抗，降解、加工内源性抗原并以抗原肽原并以抗原肽-MHC I类分
21、子复合物的形式将抗原肽提呈给类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞。细胞。34 NK NK细胞的一般特征：细胞的一般特征：TCRTCR- -,BCR,BCR- -,CD3,CD3- -,CD4,CD4- -,CD8,CD8- -, ,CD16CD16+ +,CD56,CD56+ +体积大、胞浆含有大颗粒，又称体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋大颗粒淋巴细胞巴细胞MHCMHC非限制性方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒非限制性方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。感染细胞。活化的活化的NKNK细胞分泌细胞分泌IFN-IFN- 和和TNF-TNF-自然杀伤细胞自然杀伤细胞（Natural kille
22、r cell, NK cell )35识别识别HLA-IHLA-I类分子的受体类分子的受体 杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor，KIR）； 杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体 （killer lectin-like receptor，KLR）识别非识别非HLA-IHLA-I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体 NKG2DNKG2D 自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（NCR)NCR) NK NK细胞受体细胞受体 （NK cell receptors, NKCR）36杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞
23、免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR） 配体：结合某些配体：结合某些HLA-I类类分子；分子； 分类：分类： KIR2D(KIR2DL; KIR2DS); KIR3D(KIR3DL; KIR3DS). KIR2DL和和KIR3DL: :胞内含胞内含ITIM, ,为为抑制性受体抑制性受体 KIR2DS和和KIR3DS: :胞浆区短胞浆区短, ,与与DAP-12(DAP-12(胞内含胞内含 ITAMITAM) )非共价键结合非共价键结合, ,为为活化性受体活化性受体. .ITIMITAM COOHNH238 免疫受体酪氨酸抑制基序免疫受体
24、酪氨酸抑制基序（ Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif，ITIM ） 免疫细胞表面的抑制性调节分子的胞浆区所共免疫细胞表面的抑制性调节分子的胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是磷酸酯酶的作用位点，磷酸酯酶的作用位点，去磷酸去磷酸化后，导致细胞活化的化后，导致细胞活化的抑抑制制。免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, ITAM） 免疫细胞活化相关受体胞浆区所共有的以酪氨酸
25、残免疫细胞活化相关受体胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化位点，被位点，被磷酸化后磷酸化后，与下游信号分子结合，导致细胞，与下游信号分子结合，导致细胞活活化。化。3940杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor，KLR）组成及配体组成及配体： 由由CD94CD94与与NKGNKG家族成员组成的异二聚体；家族成员组成的异二聚体；二者均为二者均为C C型凝集素家族成员，均可结合某型凝集素家族成员，均可结合某些些HLA-HLA-类分子。类分子。分类：分类：NKG
26、2A: 胞内含胞内含ITIMITIM，CD94/NKG2ACD94/NKG2A为为 抑制性受体抑制性受体NKG2C: 胞浆区短胞浆区短, ,与与DAP-12(DAP-12(胞内含胞内含 ITAM) ITAM)非共价键结合，非共价键结合， CD94/NKG2C为为活化性受体。活化性受体。 -S-S- COOH COOHITIMITAMNH2NH24243These are important NK inhibitory ligandsThese are important molecules for presentation of peptides to CD8 T cells44 KIR和和K
27、LR的作用及意义的作用及意义 共表达，共识别共表达，共识别 正常情况下，正常情况下，KIR2DL/3DL 及及 CD94/NKG2A等等抑抑制性受体与制性受体与HLA-I类分子的亲和力更高，起主导作用；类分子的亲和力更高，起主导作用； 病毒感染细胞及肿瘤细胞表面病毒感染细胞及肿瘤细胞表面HLA-I类分子下降或缺类分子下降或缺 失，失，KIR和和KLR不能识别自我，其它杀伤性受体识别非不能识别自我，其它杀伤性受体识别非HLA-I类分子，介导杀伤。类分子，介导杀伤。4546NKG2DlNKG2家族成员，与家族成员，与NKG2A/B/C/E/F同源性低，同源性低， 不与不与CD94结合结合 l表达于
28、表达于NK, NK, TT细胞细胞l与含与含ITAMITAM的的DAP-10DAP-10结合，介导杀伤结合，介导杀伤l结合结合MHC IMHC I类链相关的类链相关的A/BA/B分子分子（MHC class I chain-related molecules A/B, MICA/B）MIC A/B表达于乳腺、卵巢、结肠、胃、肺癌等上皮肿表达于乳腺、卵巢、结肠、胃、肺癌等上皮肿瘤细胞表面，正常细胞低表达或缺失。瘤细胞表面，正常细胞低表达或缺失。 识别非识别非HLA I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体48自然细胞毒性受体自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity recep
29、tors,NCR） NKp46，NKp30：表达于不同分化阶段的表达于不同分化阶段的NK，与含与含ITAM的的CD3链链结合，介导杀伤；结合，介导杀伤； NKp44：活化活化NK特异表达，与含特异表达，与含ITAM的的DAP-12 结合，介导杀伤；结合，介导杀伤； 配体：不清楚。近来发现配体：不清楚。近来发现NKp46和和NKp44可识别可识别 结合流感病毒血凝素，提示可杀伤流感病结合流感病毒血凝素，提示可杀伤流感病 毒感染细胞。毒感染细胞。50MICA recognition51NKNK细胞的杀伤机制细胞的杀伤机制效应：效应：直接杀伤靶细胞或通过直接杀伤靶细胞或通过ADCCADCC效应效应,
30、 ,杀伤病毒感染细胞、肿杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。瘤细胞等。机制：机制：u 穿孔素：打孔穿孔素：打孔u 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡u FasL FasL：启动靶细胞凋亡：启动靶细胞凋亡u 产生产生TNF-TNF-等多种细胞因子：杀伤靶细胞。等多种细胞因子：杀伤靶细胞。52直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞5354 介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间的固有样淋巴介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间的固有样淋巴细胞，抗原识别受体为细胞，抗原识别受体为有限多样性有限多样性，可直接识别某些靶，可直接识别某些靶细胞或病原体所共有的特定表位分子，通过趋化募
31、集、细胞或病原体所共有的特定表位分子，通过趋化募集、迅速活化发生应答。迅速活化发生应答。 固有样淋巴细胞固有样淋巴细胞（innate-like lymphocytes, ILLs) T T细胞细胞 NKT NKT细胞细胞 B1 B1细胞细胞T T细胞细胞l主要分布主要分布：粘膜和皮下组织中粘膜和皮下组织中, ,是皮肤粘膜局部参与是皮肤粘膜局部参与早期抗感染、抗肿瘤免疫的主要效应细胞。早期抗感染、抗肿瘤免疫的主要效应细胞。l特性特性：表达表达TCR TCR , ,可直接识别某些肿瘤细胞表面的可直接识别某些肿瘤细胞表面的MICA,MICBMICA,MICB分子；感染细胞表达的病毒蛋白、热休克蛋分子
32、；感染细胞表达的病毒蛋白、热休克蛋白；白； 识别识别CD1CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原。分子提呈的糖脂或磷脂类抗原。l功能：功能：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞：穿孔素、颗粒杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞：穿孔素、颗粒酶，酶，FasLFasL；介导炎症反应：；介导炎症反应：IL-17IL-17，TNF-TNF- ,IFN- ,IFN- 56T细胞的特性细胞的特性（ HSP ）脂类抗原脂类抗原病毒蛋白病毒蛋白分枝杆菌非肽分子分枝杆菌非肽分子heat-shock proteinTCRTarget cell5758B-1细胞细胞主要分布于腹腔、胸腔和肠道固有层中，主要分布于腹腔、胸腔和肠道固有层中，CD
33、5阳性阳性抗原识别谱狭窄抗原识别谱狭窄，缺乏严格特异性，缺乏严格特异性 YmIgMCD5+ 细菌表面共有的细菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖G-菌表面共有的菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖型多糖抗原，如脂多糖 某些变性的自身抗原，如变性某些变性的自身抗原，如变性Ig、ssDNA59B-1B-1细胞对细胞对TITI1 1抗原的应答抗原的应答60 表面抗原受体直接与多糖抗原配体交联而被表面抗原受体直接与多糖抗原配体交联而被 激活，激活，IL-5IL-5作为活化第二信号作为活化第二信号 多糖抗原刺激后多糖抗原刺激后4848小时之内产生以小时之内
34、产生以IgMIgM为主为主 的低亲和性抗体的低亲和性抗体 不发生不发生IgIg类别转换，不产生免疫记忆类别转换，不产生免疫记忆B-1BB-1B细胞抗体应答特点细胞抗体应答特点61 B-1B B-1B细胞的生物学功能细胞的生物学功能产生的抗体以产生的抗体以IgMIgM为主，参与抗细菌感染的黏膜为主，参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗体；免疫应答，可产生自身抗体；在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用。重要作用。62 NK T NK T细胞细胞主要分布于骨髓和肝脏；小肠固有层、脾脏、淋主要分布于骨髓和肝脏；小肠固有层、脾脏、淋巴结有少量的分
35、布巴结有少量的分布表面标记：表面标记：同时表达同时表达CD56和和TCR-CD3多为多为CD4-CD8- ，少数为，少数为CD4+单阳单阳识别的配体：识别的配体：CD1提提呈的呈的糖脂糖脂及磷脂类抗原，非及磷脂类抗原，非MHC限制，限制，缺乏多样性缺乏多样性功能：功能：细胞毒（穿孔素、细胞毒（穿孔素、Fas/FasL) )、免疫调节、免疫调节6364 固有免疫分子固有免疫分子 指体表分泌液、血浆及其它体液中能够指体表分泌液、血浆及其它体液中能够识别或识别或攻击病原体攻击病原体以及以及参与多种免疫功能参与多种免疫功能的可溶性分子。的可溶性分子。 补体（补体（complement） 细胞因子（细胞
36、因子（cytokine） 抗菌肽抗菌肽( (antimicrobial peptides) ) 急性期反应蛋白（急性期反应蛋白（acute phase protein） 溶菌酶溶菌酶( (lysozyme) ) 乙型溶素乙型溶素( (-lysin ) ) 65 补体的固有免疫功能补体的固有免疫功能细胞溶解作用细胞溶解作用：替代途径、替代途径、MBLMBL途径活化补体形成的途径活化补体形成的MACMAC可直接杀伤微可直接杀伤微生物甚至寄生虫，不需要特异性体液免疫分子生物甚至寄生虫，不需要特异性体液免疫分子IgGIgG或或IgMIgM参与参与补体活化产物的作用补体活化产物的作用C3bC3b、C4b
37、C4b调理吞噬调理吞噬C3aC3a、C5aC5a激活肥大细胞，分泌炎性介质和细胞因子，激活肥大细胞，分泌炎性介质和细胞因子，介导炎症反应介导炎症反应C3aC3a、C5aC5a对吞噬细胞的趋化作用对吞噬细胞的趋化作用66细胞因子和黏附分子在固有免疫中的作用细胞因子和黏附分子在固有免疫中的作用IL-1 、6、8, TNF , MCP-1 诱导和促进炎症反应诱导和促进炎症反应促炎细胞因子促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokine): 由活化由活化的的Mo/M 产生的产生的IL-1 、IL-6、TNF 等是促进炎症等是促进炎症反应的主要细胞因子反应的主要细胞因子趋化性趋化性细胞因
38、子：细胞因子：IL-8、MCP-1介导和参与淋巴细胞归巢介导和参与淋巴细胞归巢抗肿瘤、抗病毒作用：抗肿瘤、抗病毒作用：IFN、IL-1、IL-12 启动适应性免疫应答并发挥调节作用启动适应性免疫应答并发挥调节作用67 抗菌肽抗菌肽（antimicrobial peptides） 具有抗菌活性短肽的总称具有抗菌活性短肽的总称 防御素防御素(defensin)：是一组耐受蛋白酶的富含精氨酸的是一组耐受蛋白酶的富含精氨酸的小小 分子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接杀分子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接杀伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘尼细胞产生。伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘尼
39、细胞产生。 作用机制作用机制： （1 1）静电作用，屏障破坏；）静电作用，屏障破坏； （2 2）诱导病原体产生自溶酶；）诱导病原体产生自溶酶； （3 3）致炎和趋化作用）致炎和趋化作用68 急性期反应蛋白急性期反应蛋白 （Acute Phase Proteins, APP） 一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多糖结合，激活补体，在抗感染（尤其是细菌感染）糖结合，激活补体，在抗感染（尤其是细菌感染）及组织损伤修复过程中发挥重要作用。及组织损伤修复过程中发挥重要作用。 在在LPSLPS刺激下，肝细胞迅速合成多种刺激下，肝细胞迅速合成多种APPAPP， 发挥防御功能发
40、挥防御功能。69 其它几种固有免疫分子其它几种固有免疫分子l 溶菌酶溶菌酶(lysozyme)(lysozyme) 广泛存在于体液中，消化细菌胞壁广泛存在于体液中，消化细菌胞壁l 乙型溶素乙型溶素(-lysin )(-lysin ) 血浆凝固时由血小板释放，破坏血浆凝固时由血小板释放，破坏G G+ +菌细胞膜，菌细胞膜， G G- -菌无效菌无效70固有免疫应答时相固有免疫应答时相 瞬时（即刻）固有免疫应答瞬时（即刻）固有免疫应答 发生于感染发生于感染0-40-4小时之内小时之内屏障作用屏障作用补体激活补体激活巨噬细胞的作用巨噬细胞的作用中性粒细胞的的作用：中性粒细胞浸润是细菌中性粒细胞的的作
41、用：中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特征感染性炎症反应的重要特征71白细胞的迁移白细胞的迁移感染出现后，白细胞在小静脉部位发生迁移：感染出现后，白细胞在小静脉部位发生迁移：（1 1）滚动与活化滚动与活化（rolling and activation） IL-1IL-1等炎症因子上调血管内皮细胞等炎症因子上调血管内皮细胞P P选择素，选择素，E E选择素的表达选择素的表达 IL-8 IL-8，PAFPAF，C5aC5a等上调并活化中性粒细胞整合素等上调并活化中性粒细胞整合素LFA-1LFA-1等表达等表达（2 2）粘着粘着（arrest/adhesion）：）： LFA-1 LFA-1与
42、血管内皮细胞的与血管内皮细胞的ICAMICAM结合，结合，WBCWBC停止前进停止前进；（3 3）游出游出（transendothelial migration） 在在IL-8IL-8等作用下，等作用下，WBCWBC迁移至炎症部位迁移至炎症部位。7273早期固有免疫应答早期固有免疫应答 发生于感染发生于感染4-964-96小时之内小时之内 巨噬细胞募集巨噬细胞募集 巨噬细胞活化巨噬细胞活化 B-1 B-1细胞活化细胞活化 NK NK、 T T、NKNKT T细胞活化细胞活化适应性免疫应答启动阶段适应性免疫应答启动阶段 发生于感染发生于感染9696小时之后小时之后 诱导诱导T T细胞活化细胞活化74固有免疫应答的特点固有免疫应答的特点主要参与主要参与细胞细胞：吞噬细胞、：吞噬细胞、NK、T 、NKT 、B1-B主要参与主要参与分子分子：补体、细胞因子、蛋白、多肽、酶：补体、细胞因子、蛋白、多肽、酶类物质等类物质等作用时相作用时相：即刻即刻 9696小时，因不经克隆扩增和分化，小时，因不经克隆扩增和分化，快速产生快速产生免疫作用免疫作用：识别受体识别受体：较少多样性，模式识别受体：较少多样性，模式识别受体识别特点识别特点：直接识别，缺少特异性：直接识别，缺少特异性作用特点作用特点：无克隆扩增和分化，无免疫记忆功能，：无克隆扩增和分化，无免疫记忆功能，维持时间短维持时间短
