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1、第一节第一节 房室模型的概念房室模型的概念从速度论角度出发： 一房室 二房室药物的体内过程房室模型的动力学特征房室模型的动力学特征在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的。 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称为一级反应,用数学式表达为: dx = - k x1 = - k x dt上式中x为反应物的量,dx/dt表示反应速度,k为速度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。零级与二级反应零级与二级反应 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级反应,用数学式表达为: dx = - k x0= - k dt 若反应速度与反应物的量的二次方成正比,则称为
2、二级反应,用数学式表达为: dx = - k x2 dt 在药动学里把N级速度过程简称为N级,k为N级速度常数。二 拉普拉斯变换(laplace transform) 拉氏变换 拉氏逆变换 f(t) Lf(t) F(s) L-1F(s)原函数 象函数 象原函数其定义为:将原函数乘以 e-st,然后从0积分即得象函数。 几种常见函数的拉氏变换几种常见函数的拉氏变换: 1. 常系数常系数A的拉氏变换的拉氏变换 LA= Ae-stdt =-A/S de-st = -A/S e-st0 = 0 - (-A/S) = A/S 2. 指数函数指数函数e-at的拉氏变换的拉氏变换 L(e-at) =e-at
3、e-stdt =e-(a+s)tdt =-1/(s+a)e-(a+s)tdt0 = 0 -1/(s+a)= 1/(s+a)导数与和的拉氏变换 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变换 Ldf(t)/dt =df(t)/dt e-stdt =e-stdf(t) = e-stf(t)0- f(t)de-st = 0 - f(0) - -s e-stf(t)dt = SX - f(0) 4. 和的拉氏变换 Lf1(t)+f2(t)= Lf1(t)+ Lf2(t)三三. 房室模型的判别与选择房室模型的判别与选择1.残差平方和法 Re = Ci为实测浓度， 为拟合浓度， Re0最好2.拟合度法： r2
4、1 最好 3.AIC法：AIC=NlnRe + 2P AIC愈小愈好 关于权重问题1 Wi=12 Wi=1/Ci3 Wi=1/Ci2四 药动学参数的生理及临床意义1 tmax 与 Cmax二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度（Cmax），达到Cmax所需时间为药峰时间tmax。图1. Beagle犬服用某药速释与缓释制剂后的血药浓度2 表观分布容积Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比，其本身并不代表直正的容积，只反映药物在体内分布情况 Vd=X0/C3 消除速率常数和消除半衰期是指药物从体内消除速率的一
5、个重要指标。 t1/2=0.693/k4 药-时曲线下面积AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可用梯形面积法进行估算，它是评价药物吸收程度的一个指标，曲线上至少要有十个点，修正面积占总面积的15%以内。5 生物利用度指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。绝对生物利用度F=相对生物利用度F=6 清除率Cl是指单位时间内机体能将多少毫升体液中的药物清除掉，是反映药物从体内消除的另一个重要指标 Cl = kVd 一房室模型是一种最简单的房室模型,将整个机体描述为动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如下: 1. 药
6、物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡 2. 达到动态平衡后各组织部位的药量不等 3. 药物在体内按一级过程消除 4. logc-t呈直线关系 log c t一房室模型药物经快速静注(bolus),药物在体内迅速达到动态平衡, 此时把整个机体看作一房室模型,其模型如下: X0 k 图图1. 一房室模型静脉注射示意图一室模型静脉注射一室模型静脉注射X公式推导根据上述模型的微分方程：经拉氏变化得：整理得：经拉氏逆变化得：根据：得：两边去对数得：半衰期的计算根据半衰期的定义：所以半衰期可按下式求得：清除率的计算根据清除率的定义：根据半衰期的定义：得：由于：所以可得：AUC的计算根据AUC的定义得：
7、清除率的计算也可采用： 根据上页：二、静脉滴注给药动力学由模型：经拉氏变换：整理得： C=静注滴注血药浓度与时间的关系 图2.静注滴注血药浓度与时间的关系 图3.Css与k0的关系动力学特征血药浓度随时间而增加，当t，ekt0血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为Css=K0/VK从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度k0，Css与k0成正比关系达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当t=0.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水平的90%，经6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。期
8、望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk， k0变大，则Css平行上升，时间不变。（二）静脉滴注给药的药动学参数计算图4 静脉滴注的血药浓度-时间曲线1达稳态后停止滴注，拉氏变换得 经整理得t为滴注后时间经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。尚未达到稳态时停止滴注2尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。三、静脉注射加静脉滴注给药动力学临床上对于t1/2较长的药物采用inf给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予静注负荷剂量X2（loading dose），要使血浓达到期
9、望的水平Css，其负荷剂量X2=CssV，为维持该水平所需要的静滴速度为k0=CssVk，则iv给药后体内药量的时间过程的公式为 (iv项) (inf. 项)当t时，xx2，ekt0即为负荷剂量的计算方法。四、血管外给药的动力学体内药量变化为:吸收部位药量变化为：血药浓度变化公式为：血药外给药的药动学特征 （1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线可以看成是由两条相同截距的直线相减而成 C=Iekt - Iekat 其中：接上页（3）血浓-时间曲线可分为三个相 ：吸收相、平衡相、消除相。（2）双指数曲线中因为kak，当t时， Iekat先趋于零，（二）药动学参数估算方法-残数法（1）消除速
10、率常数（2）吸收速率常数（3）分布容积的计算（4）滞后时间(lag time, t0)的计算（5）药峰时间与药峰浓度1）药峰时间当C达到峰值时，即tmax时，体内药量变化达到动态平衡，即C=0，故2）药峰浓度按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征。这是我们判别二房室模型的重要的动力学特征。静注给药后中央室血药浓度-时间曲线前段血浓-时间曲线迅速衰减，表示药物迅速由中央室向外周室分布，后段血药浓度-时间曲线以单指数形式衰减。外周室血浓-时间曲线前段药物从中央室转运至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。 二房室模
11、型的血药浓度变化特征公式推导拉式变换拉式变换经拉氏变换得经拉氏变换得二房室模型的动力学特征2药动学参数估算 (2)分布相速率常数(3)中央室分布容积V1AUCAUC=A/a+B/b（4）房室间转运速率常数 由：得：（二）. 静脉滴注给药动力学1Benet公式 中央室药量的拉氏变换：1）配置函数符号及字母意义：常用模型中央室配置函数的拉氏变（2）输入函数2二房室模型静脉滴注给药动力学 二房室模型静脉滴注给药结束后，由于分布相的存在，血药浓度有一个快速的下降过程公式推导二室模型的中央室处置函数：（三）. 血管外途径给药动力学 公式推导二室模型的中央室处置函数：中央室血药浓度 生物利用度与生物等效性
12、生物利用度（bioavailability BA）：药物或药物活性成分从制剂中释放吸收进入全身循环的速度和程度。生物等效性(bioequivalence BE):药学等效制剂或药学可替代制剂（pharmaceutical alternatives)在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分的吸收程度和吸收速度的差异无统计学意义。药学等效性（pharmaceutical equivalence） 两种药品含有同一种活性成分，含量相同，剂型相同，符合同样的或可比较的质量规范，则两种药品为药学等效性。 治疗等效性（therapeutic equivalence）:两种制剂含有相同活性成分，临床上显示
13、具有相同的有效性和安全性，可以认为两种药品具有治疗等效性。两种制剂如果含有相同的等量的活性成分，且符合同一质量标准，具有相同剂型，并且具有生物等效性，则可认为两者是基本相同的药物。（essentially similar product）房室模型的其他应用一、思考题一、思考题:1. 何为房室模型？房室模型法与非房室模型法（统计矩法）相比各有何特点？2. 常见的药动学参数有哪些？各有何意义？3. 药动学参数计算中为何有时要采用权重的方法？4. 从相关公式说明决定药物峰浓度和达峰时间的因素。二、公式推导：二、公式推导：1根据t1/2定义推导：t1/2=0.693/k2. 以Benet公式推导一室模
14、型和二室模型静脉注射、静脉滴注和血管外给药的血药浓度变化公式。3. 推导利用药动学参数计算一室iv和血管外给药的AUC公式: X0 FX0 AUCiv = ， AUCpo = Vk Vk 为何可以用AUC估算药物的吸收程度？说明使用公式F=AUCpo/AUCiv的前提条件。若不符合这些条件可采用什么方法处理？三、计算：三、计算：1. 某符合一房室模型的药物k=0.105 h-1,V=10.2 L。若依300 mg剂量静脉注射，问（1）时间为0, 1, 2, 4, 8, 12 h时的血药浓度；（2）假设该药的最低浓度检测限为0.1g/ml,问试验的取血时间最长可以达到何时，此时经历了多少个半衰期
15、？2. 某药的剂量X0=300mg,一志愿者iv给药后测得血药浓度如下：求k, t1/2, V, AUC(梯形面积法和积分法计算),写出该药浓度的函数方程。Time (h)01235791315182225Con.(ug/ml)-27.024.522.017.514.511.67.66.24.52.952.13. 上述（习题2）受试者若改为350mg口服该药物,测得浓度如下：(1)求k, t1/2, ka, t1/2ka, I, t0, AUC0(梯形面积法计算)和F, tmax, Cmax, V。(2)按下列要求对梯形面积法计算AUC的误差（梯形面积法计算的测定值和积分法计算的理论值之间的比值）进行计算：1)达峰前的曲线下面积AUC05；2)达峰后的曲线下面积AUC525；3)总的曲线下面积AUC0；4)若将1,3,7,13h的时间点去掉对F值的影响有多大？(3)如何设计取血时间以减少AUC的测定误差？4. 某抗病毒新药按剂量X0=10mg iv给药后测得Beagle犬血药浓度如下： 试以残数法求二室模型药动学参数A, B, , , t1/2, t1/2, k10, k12, k21, Vc
