晚期大肠癌时间化疗的研究

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1、晚期大肠癌时间化疗的研究晚期大肠癌时间化疗的研究 (chrono-chemotherapy ) 山东省肿瘤医院内科王哲海山东省肿瘤医院内科王哲海Tel (FAX):0531-87984777-823312008年年8月月30于上海于上海CSCO生物周期节律（生物周期节律（circadian rythms）l24h为一个周期单位：昼夜节律（为一个周期单位：昼夜节律（day-night rhythm）也称为休息活动周期（也称为休息活动周期（rest-activity circadian）l具有内生性（具有内生性（endogenicity）l恒定性恒定性l周期基因（周期基因（circadian ge

2、nes）调控性调控性l功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等激素分泌、细胞的增殖和代谢等l时间治疗学（时间治疗学（chronotherapeutics）：根据细胞生物学周期节律应用治疗根据细胞生物学周期节律应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科药物，以便获得最佳效果的新兴学科l时间化疗（时间化疗（chronochemotherapy）： 时间药理学（时间药理学（Chronopharmaclogy)： 时间毒理学时间毒理学(chronotoxicology) 时间药效学时间药效学(chronopharmaco

3、dynamics) 时间药代动力学时间药代动力学(chronopharmacokinetics) 靶组织细胞增殖的周期性靶组织细胞增殖的周期性 与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化l转移性结直肠癌（转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）药物药物时间时间WBCMSTNVB7h586 d26mg/kg19h3436 dNHL VS 健康人骨髓健康人骨髓DNA合成周期的差异合成周期的差异Smaaland R, et al. DNA Synthesis and Ploidy in Non-Hodgkins

4、Lymphomas Demonstrate Intrapatient Variation Depending on Circadian Stage of Cell Sampling. Cancer Research, 1993,53:3129-3138. （N26）（N16）细胞毒药物的时间药理学研究细胞毒药物的时间药理学研究 时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照光照 黑暗黑暗”(lightness-darkness)即即“休息活动休息活动”(rest-activity) 昼夜时间单位采用光照后时间（昼夜时间单位采用光照后时间（hours

5、after light onset, HALO）来表示来表示 由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的约相当于人类的2124点点氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU） Harris BE, et al. Relationship between Harris BE, et al. Relationship between DihydropyrimidineDihydropyrimidine DehydrogenaseDehydrogenase Activity and Plasma 5-Fluorour

6、aciI Activity and Plasma 5-FluorouraciI Levels with Evidence for Levels with Evidence for OrcadianOrcadian Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous I

7、nfusion1. Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous Infusion1. Cancer Res.1990,50:197-201.Cancer Res.1990,50:197-201. 7例例, ,5-FU 300mg/m2/d /14days civ D1:D1:9am, ,12am, 6pm, 12pmD D2, ,3: : 3am,am,6am, ,3pm, 9pmDPD酶酶5-FU峰峰谷谷差值差值DPD1am1pm2倍倍5-FU11am11pm5倍倍采用采用Cosinor分析分析奥沙利铂奥沙利铂（Oxaliplatin,

8、 L-OHP） 常规治疗剂量：在常规治疗剂量：在250500ml 5GSGS中，室温条件稳定中，室温条件稳定24h如果浓度更高（例如如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，或在蒸馏水中，12120h0h三种形式：总铂三种形式：总铂（total platinum）、超滤铂或称游离铂超滤铂或称游离铂(ultrafilterable or “free” platinum)、红细胞铂红细胞铂（erythrocyte platinum)超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。 Levi F, et al. Oxaliplatin Pharmacokine

9、tics and Chronopharmacological Aspects. Clin Pharmacokinet ,2000;38 (1):1-21.18例例转移转移结直结直肠癌肠癌 X4days采血时间：首次在高峰输注时，之后在第采血时间：首次在高峰输注时，之后在第1、4天每天每6h6h采血采血1 1次。次。总总铂铂超超滤滤铂铂超超滤滤铂铂总总铂铂L-OHP chrono + 5-FU civ药代动力学药代动力学l意大利学者的研究意大利学者的研究 ：13例例mCRCl治疗方案治疗方案：l5-FU200mg/m2/day, d1-14，x 6lL-OHP 正弦正弦10am-10pm，pea

10、k time:4pm，d1-4,q14days x 6lL-OHP剂量组剂量组: 25、30、35 mg/m2/d l每例收集血样每例收集血样15份份(在第在第1、3、6周期周期 )l采血时间：第采血时间：第1,2,3,4天天10am, 5pm, 10pm；第；第5,10,15天天10amCattel L, et al. Pharmacokinetic study of oxaliplatin iv chronomodulated infusion combined with 5-fluorouracil iv continuous infusion in the treatment of a

11、dvanced colorectal cancer. Il Farmaco,2003,58:1333-1338 5-FU的血浆浓度的血浆浓度在不同患者、不同周期及不同在不同患者、不同周期及不同L-OHP剂量间无显著统计学差异剂量间无显著统计学差异 伊立替康伊立替康（irinotecan, CPT-11）Granda TG, DAttino RM, Filipski E, et al. circadian optimization of irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosarcoma. Br J Canc

12、er. 2002;86:999-1005. 种植种植Glasgow骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究CPT-11和和L-OHP联合给药时序：联合给药时序：均在均在15 HALO给药（间隔给药（间隔1分钟）分钟）CPT-11：7 HALO；L-OHP：15 HALOCPT-11：15 HALO；L-OHP：7HALO给药时间给药时间7HALO19 HALO23 HALO死亡率死亡率(给药后给药后2天）天）0%30%55.5%MST（d)216给药时间给药时间3HALO15HALO19 HALO死亡率死亡率(给药后给药后2天）天）22.2%12.5%11.1%MST（d)

13、2330对照组：接种后对照组：接种后11-19天全部死亡天全部死亡第第1治疗组治疗组(CPT-11)第治疗组第治疗组(L-OHP)单药单药CPT-11CPT-11在在6 6个时间点用药的肿瘤抑制情况个时间点用药的肿瘤抑制情况 单药单药L-OHPL-OHP在在6 6个时间点用药的肿瘤抑制情况个时间点用药的肿瘤抑制情况 CPT-11联合联合L-OHP最佳时序最佳时序相对人类，相对人类， CPT-11高峰浓度：高峰浓度：5am； L-OHP ：4pm晚期大肠癌时间化疗的临床研究晚期大肠癌时间化疗的临床研究 晚期大肠癌治疗的基础方案lMyao Clinic 方案方案 5-FU 425mg/m2，CF

14、20mg/m2,IV d1-d5,q4wlRosewell Park 5-FU 500mg/m2，CF 500mg/m2,IV qw6w,休休2周周lDe Gramont 5-FU 400mg/m2，IV d1.2 5-FU 1200mg/m2，CIV 46h,CF 200mg/m2,2h d1.2 q2wlAIO 5-FU 1500-2000mg/m2， CIV 24h,CF 500mg/m2,IV qw6w,休休2周周Cure, H. et al. J Clin Oncol; 20:1175-1181 2002时间化疗对时间化疗对5-FU剂量与疗效的影响？剂量与疗效的影响？5-FU第第1周

15、期：周期：900mg/m2/d第第2周期：周期：10 00mg/m2/d第第3周期：周期：1100mg/m2/d，连续连续4天天如果出现如果出现3度的毒性，则每天剂度的毒性，则每天剂量降低量降低100mg/m2/dCure, H. et al. J Clin Oncol; 20:1175-1181 2002Fig 2. Median dose-intensity of 5-FU over three, six, or nine courses2000 mg/m2/wk1846 mg/m2/wk1711mg/m2/wkCure, H. et al. J Clin Oncol; 20:1175-1

16、181 2002Progression-free survival (PFS) overall survival curves of the 100 eligible patientsmPFS ：7mon；MST：17mon(有效者有效者22mon,无效者无效者15mon p=0.015)2,3年生存率分别为年生存率分别为28和和19Terzoli E, et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) (FF516) in advanced colorectal ca

17、ncer patients. J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452. 5-FU剂量强度与疗效的关系剂量强度与疗效的关系Garufi C,et al. Overcoming resistance to chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid by the addition of chronomodulated oxaliplatin in advanced colorectal cancer patients. Anticancer Drugs, 2000:11:495501Cure H, et a

18、l. Phase II trial of chronomodulated infusion of 5-fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res, 2000: 20:46494654Cure H, et al. Phase II trial of chronomodulated infusion of high dose 5-fluorouracil and lfolinic acid in previously untreated patients with metastatic

19、colorectal cancer.J Clin Oncol, 2002,20:11751181Terzoli E, et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) (FF516) in advanced colorectal cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452 卡培他滨联合奥沙利铂的时间调节方案卡培他滨联合奥沙利铂的时间调节方案 Santini D, Vincenzi B, Schiavo

20、n G, et al. Chronomodulated administration of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as frst line chemotherapy in advanced colorectal cancer patients: phase II study. Cancer Chemother Pharmacol, 2007; 59:613620. L-OHP：70mg/m2,8am-8pm civ,d1,8卡培他滨卡培他滨: 1750 mg/m2/d8am,6pm,给给 1/4 剂量；剂量；11pm给给1/2 剂量，连续剂

21、量，连续14天天, q21daysQvortrup(2008)：卡培他滨时间用药方案联合卡培他滨时间用药方案联合L-OHP作为二线化作为二线化疗，对疗，对71例例CPT-115-FU治疗失败者进行了治疗失败者进行了II期临床研究。期临床研究。有效率为有效率为18，PFS 5.1个月，个月，MST 10.2个月个月不良反应不良反应: 23度外周神经毒性分别为度外周神经毒性分别为25和和2.3度腹泻度腹泻12。 Qvortrup C, Yilmaz M, Ogreid D,et al.Chronomodulated capecitabine in combination with short-ti

22、me oxaliplatin: a Nordic phase II study of second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after failure to irinotecan and 5-flourouracilJ. Ann Oncol,2008,9(6):1154-1159. L-OHP 130 mg/m2，d1，下午下午13时时卡培他滨卡培他滨 2000 mg/m2/d总剂量的总剂量的20%在上午在上午79时、时、80% 在下午在下午68时应用时应用以奥沙利铂为基础的研究以奥沙利铂为基础的研究

23、 1997，II chronoFLO4方案方案 vs FOLFOX2方案方案 Giacchetti S et al. Phase III Trial Comparing 4-Day Chronomodulated Therapy Versus 2-Day Conventional Delivery of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin As First-Line Chemotherapy of Metastatic Colorectal Cancer: The European Organisation for Research and Tr

24、eatment of Cancer Chronotherapy Group. Clin Oncol,2006,24(22):3562-3569. 10个国家个国家36中心，中心，564例例 CPT-11为基础的方案为基础的方案 Garufi C, et al. Randomised phase II study of standard versus chronomodulated CPT-11 plus chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid in advanced colorectal cancer patients. Eur J Ca

25、ncer. 2006 Mar;42(5):608-16） 68例例挽救挽救治疗治疗 有效率有效率 PFS MST标准治疗组标准治疗组 18.2 6个月个月 18个月个月时间治疗组时间治疗组 25.7 8个月个月 28个月个月1hN=33N=3520062006年年 GholamGholam的研究的研究 Gholam D, et al. chronomodulated Irinotecan, Oxaliplatin, and Leucovorin-Modulated 5-Fluorouracil as Ambulatory Salvage Therapy in Patients with Iri

26、notecan- and Oxaliplatin-Resistant Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist,2006;11:1072-1080. 病例特征病例特征既往接受过既往接受过L-OHP+5-FU/LVL-OHP+5-FU/LV、CPT-11CPT-11或联合或联合5-FU/LV5-FU/LVL-OHPL-OHP和和CPT-11CPT-11中位累积量分别为中位累积量分别为 1100 mg/m1100 mg/m2 2和和1440 mg/m1440 mg/m2 25858例例33线。线。例数例数CRPRSDTCRmTTPMST1-YSR770161

27、82%5.5mon14.2mon53%主要毒性：主要毒性：3434度腹泻（度腹泻（39%39%），多在第），多在第1 1周期周期3 3度外周感觉神经毒性的发生率为度外周感觉神经毒性的发生率为14%14%结果显示结果显示CPT-11、5-FU、LV 以及以及L-OHP组成的时间化疗方案，可作组成的时间化疗方案，可作为既往多次化疗且对上述为既往多次化疗且对上述4药耐药的挽救方案。药耐药的挽救方案。目前的动态目前的动态(EORTC 05011号研究号研究)EORTC时间化疗组：根据第时间化疗组：根据第1天天CPT-11的峰浓度时间的不的峰浓度时间的不同分为同分为6个观察组，从第个观察组，从第2天至第天至第5天接受天接受5-FUL-OHPFA时间化疗。时间化疗。该研究的结果将会有助于明确该研究的结果将会有助于明确CPT-11时间化疗的价值，同时间化疗的价值，同时也将评价该方案对初次化疗结直肠癌患者的效果。时也将评价该方案对初次化疗结直肠癌患者的效果。 问题与展望问题与展望 尚未进入临床肿瘤治疗学的主流尚未进入临床肿瘤治疗学的主流晚期大肠癌的时间治疗还难以确立为一个重要策略晚期大肠癌的时间治疗还难以确立为一个重要策略时间生物学的根本原则仍然值得进一步临床检验时间生物学的根本原则仍然值得进一步临床检验需要进行精心设计和决定性的临床试验需要进行精心设计和决定性的临床试验