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1、谷莉谷莉临床药理教研室临床药理教研室药品的注册分类药品的注册分类n新药的定义新药的定义n未曾在中国境内上市销售药品未曾在中国境内上市销售药品n注册分类（注册分类（P54-56P54-56）n中药、天然药物注册分为中药、天然药物注册分为1111类类n化学药品注册分为化学药品注册分为6 6类类n生物制品注册分为生物制品注册分为1414类类药物研究开发的主要类型药物研究开发的主要类型药物研究开发药物研究开发（Research and Development, Research and Development, R&DR&D）n研究开发新原料研究开发新原料药药n新化学实体新化学实体（New Chemi
2、cal EntityNew Chemical Entity， NCENCE）n新新分子实体（分子实体（New Molecular EntityNew Molecular Entity， NME)NME)n新新活性实体（活性实体（New Active SubstancesNew Active Substances， NASsNASs) )n已知化学物用作新药已知化学物用作新药n已上市药物结构改造已上市药物结构改造me-toome-too药药n已上市药物延伸性研究已上市药物延伸性研究新剂型、新适应证新剂型、新适应证n新复方制剂新复方制剂 n新中药新中药n新工艺、新辅料新工艺、新辅料药物研究开发的主
3、要类型药物研究开发的主要类型n新药开发新药开发高风险高风险n药害事件不断，代价惨痛药害事件不断，代价惨痛 磺胺酏事件磺胺酏事件 反应停事件反应停事件 斯蒙事件斯蒙事件药品研究开发的特点药品研究开发的特点药品研究开发的特点药品研究开发的特点n成功率低成功率低n一个处方药的研发费用一个处方药的研发费用约为约为8.28.2亿美元亿美元(2000(2000年年) )n平均平均50005000多种备选化合多种备选化合物中得到一个物中得到一个NCENCE药物药物n进入进入期临床时还有期临床时还有4/54/5的淘汰率的淘汰率n上市后盈利的品种仅为上市后盈利的品种仅为3/103/10n新药开发美好的前景新药开
4、发美好的前景高利润高利润药品研究开发的特点药品研究开发的特点托彻普（托彻普（torcetrapib）是一种新型的降血脂药。辉瑞力图将其既作为单独治）是一种新型的降血脂药。辉瑞力图将其既作为单独治疗用药，也可与阿托伐他汀（疗用药，也可与阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，立普妥，Lipitor）联合用药。据咨询）联合用药。据咨询研究公司研究公司Wood Mackenzie预计，到预计，到2010年，托彻普的销售额将达到年，托彻普的销售额将达到30.8亿美元。亿美元。 帕潘立酮（帕潘立酮（paliperidone）是强生利培酮（）是强生利培酮（risperidone，Risperdal）
5、的后续）的后续产品。帕潘立酮是作为缓释制剂进行开发的，比现有产品显示出更好的安全性与疗产品。帕潘立酮是作为缓释制剂进行开发的，比现有产品显示出更好的安全性与疗效。此外，公司还在开发一种肌内注射用剂型，以扩大患者适用人群。效。此外，公司还在开发一种肌内注射用剂型，以扩大患者适用人群。Wood Mackenzie预计，到预计，到2010年，该药的年销售额将达到约年，该药的年销售额将达到约17亿美元。亿美元。 赛诺菲安万特的赛诺菲安万特的rimonabant（Acomplia）是由欧洲监管当局于今年）是由欧洲监管当局于今年6月批准的月批准的减肥药。美国监管当局尚未批准该药。减肥药。美国监管当局尚未批
6、准该药。Wood Mackenzie预计，到预计，到2010年，该药的年，该药的年销售额将达到年销售额将达到9.07亿美元，近乎成为重磅炸弹级药物。亿美元，近乎成为重磅炸弹级药物。n福布斯全球制药企业十强福布斯全球制药企业十强药品研究开发的特点药品研究开发的特点经验积累：经验积累：原始时期的筛选：神农尝百原始时期的筛选：神农尝百草草神农本草经神农本草经本草纲目、千金要方本草纲目、千金要方新药发现的主要途径新药发现的主要途径荷兰显微镜学家、微生物学的开拓者。他的显微镜荷兰显微镜学家、微生物学的开拓者。他的显微镜制法也由于保密，有些至今还是未解之谜。他制造制法也由于保密，有些至今还是未解之谜。他制
7、造的透镜小者只有针头那样大。适当的透镜配合起来的透镜小者只有针头那样大。适当的透镜配合起来最大的放大倍数可达最大的放大倍数可达300300倍。倍。 巴斯德巴斯德路易路易斯斯 (Louis Pasteur, 1822-1895)巴斯德巴斯德路易斯是法国微生物学家、化学家，近路易斯是法国微生物学家、化学家，近代微生物学的奠基人。像牛顿开辟出经典力学一代微生物学的奠基人。像牛顿开辟出经典力学一样，巴斯德开辟了微生物领域，他也是一位科学样，巴斯德开辟了微生物领域，他也是一位科学巨人。巨人。“巴氏杀菌法巴氏杀菌法” ” 科赫科赫n诺贝尔生理学及医学奖诺贝尔生理学及医学奖n世界上第一次发现了炭疽热的病原细
8、菌世界上第一次发现了炭疽热的病原细菌炭疽杆菌；炭疽杆菌；世界上第一次分离出伤寒杆菌；世界上第一次分离出伤寒杆菌；世界上第一次发明了蒸汽杀菌法；世界上第一次发明了蒸汽杀菌法；世界上第一次分离出结核病细菌；世界上第一次分离出结核病细菌；世界上第一次发明了预防炭疽病的接种方法；世界上第一次发明了预防炭疽病的接种方法；世界上第一次发现了霍乱弧菌；世界上第一次发现了霍乱弧菌；世界上第一次提出了霍乱预防法；世界上第一次提出了霍乱预防法；世界上第一次发现了鼠蚤传播鼠疫的秘密；世界上第一次发现了鼠蚤传播鼠疫的秘密；n保羅奧利克（保羅奧利克（PaulEhrlich）免疫原理奠基者）免疫原理奠基者 保羅奧利克（保
9、羅奧利克（Dr.PaulDr.Paul Ehrlich Ehrlich），時代（西元），時代（西元1892189219501950年），是德國免疫學家、血液學家，亦是化學年），是德國免疫學家、血液學家，亦是化學療法的奠基人之一。因對免疫學的貢獻，於療法的奠基人之一。因對免疫學的貢獻，於19081908年與梅契年與梅契尼科夫共獲諾貝爾生理學或醫學獎。现代化学治疗之父。尼科夫共獲諾貝爾生理學或醫學獎。现代化学治疗之父。青霉素（盘尼西林）的发明史 19451945年诺贝尔奖获得者弗莱明年诺贝尔奖获得者弗莱明(Alexander Fleming,1881-1955)(Alexander Fleming
10、,1881-1955)19451945年诺贝尔奖获得者钱恩年诺贝尔奖获得者钱恩(Ernst Boris Chain,1906-1979)(Ernst Boris Chain,1906-1979)19451945年诺贝尔奖获得者弗洛里年诺贝尔奖获得者弗洛里(Howard Walter Florey,1898-1968)(Howard Walter Florey,1898-1968) 第二次世界大战第二次世界大战中中, ,青霉素挽救了青霉素挽救了很多士兵的生命很多士兵的生命, ,图为以此为主题图为以此为主题的广告画的广告画新药发现的主要途径新药发现的主要途径BadWars,GreatInventi
11、ons糟糕的战争，伟大的发明糟糕的战争，伟大的发明意外发现意外发现 60 60 年代，年代，RosenborgRosenborg发现铂电极周围的铂电解产物发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。19691969，证，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。 8080年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无双酯
12、，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。作用。n单模筛选单模筛选n特定模型特定模型n针对性针对性n多模筛选多模筛选n多种模型多种模型n多个药理作用多个药理作用新药发现的主要途径新药发现的主要途径天然药物化学研究方法天然药物化学研究方法 测定生物活性成分，建立生物检测方法，检测测定生物活性成分，建立生物检测方法，检测个分离组分个分离组分保留有效组分，获得单体保留有效组分，获得单体测定单体化学结构测定单体化学结构新药发现的主要途径新药发现的主要途径n紫杉醇的发现紫杉醇的发现n 1967年:美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士。 n1992年：FDA批准； n1994年：首
13、次全合成。 新药发现的主要途径新药发现的主要途径-天然产物定向合成定向合成 在先导化合物分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应在先导化合物分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定设计新药。关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定设计新药。吗啡吗啡morphinemorphine镇痛新镇痛新pentazocinepentazocine哌替哌替啶啶pethidinepethidine新药发现的主要途径新药发现的主要途径新药发现的主要途径新药发现的主要途径定向发掘定向发掘组胺组胺histaminehistamine西咪替丁
14、西咪替丁ximetidineximetidinen体内过程n缓控释小丸缓控释小丸/ /胶囊胶囊 n缓控释骨架片缓控释骨架片 n亲水凝胶缓释片亲水凝胶缓释片 n胃内滞留片胃内滞留片 新药发现的主要途径新药发现的主要途径n药理作用n抗抑郁药n血清素摄取抑制剂：属5HT能药物，近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀（氟苯氧丙胺、忧克、百忧解）、帕罗西汀、氟优草胺、舍曲林及氨肽氟苯胺五种 n高血压n受体阻滞剂，n钙拮抗剂n血管紧张素转化酶抑制剂新药发现的主要途径新药发现的主要途径n毒副作用n阿托品n抑制腺体分泌-麻醉 阿托品的抑制腺体分泌作为解除平滑肌痉挛的副作用，可用作吸入性全
15、身麻醉药的术前常规处理。n源于海洋和陆地的天然动植物毒素中研制新药n水蛭水蛭素抗栓n河豚河豚毒素镇痛n砒霜治疗白血病n三尖杉三尖杉碱抗肿瘤n老药新用-失之东隅,收之桑榆起死回生-代表作：反应停另辟途径-代表作：Naproxcinod化毒为宝-代表作：砒霜节外生枝-代表作：阿瓦斯丁歪打正着-代表作：万艾可中药新药研制思路中药新药研制思路n西药研制思路n中药研制思路n中药复方研制思路n坚持化学成分研究和药理研究相结合n讲清中药复方药效化学成分和作用机制n在药物粗制剂、有效部位和有效成分3个层次进行药学、药理和毒理研究n整体动物、组织器官、细胞亚细胞和生物学4个水平进行药效和作用机制研究未来新药研发
16、模式未来新药研发模式n突破性新药研究n模仿性新药研究n延伸性新药研究n开发新生化药物n开发新制剂产品n改造老产品生产工艺本书共分为八部分本书共分为八部分4343章，包括了从新药发现到新药章，包括了从新药发现到新药上市的所有内容，不仅系统阐述了药物化学的传统上市的所有内容，不仅系统阐述了药物化学的传统内容，也详细介绍了新药研究与开发的最新技术和内容，也详细介绍了新药研究与开发的最新技术和方法，以及各位作者在应用这些方法和技术时的切方法，以及各位作者在应用这些方法和技术时的切身体会和独到见解。身体会和独到见解。 新药开发过程新药开发过程构想构想-合成合成药物的临床前研究和临床实验药物临床前研究内容
17、u文献研究u药学研究u药理毒理研究u Drug safety elvaluation，DSEu药物的安全性评价研究必须执行药物非 临床研究质量管理规范（GLP）临床前药物的安全性评价临床前药物的安全性评价n从事药物研究开发的机构的要求n研究用原料药的规定n境外药物试验研究资料的处理 n技术指导原则n委托研究n申报资料项目 P59临床前研究的要求nSFDA批准后实施。n临床试验和生物等效性试验。n临床研究必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）。 药物的临床研究 临床试验（Clinical Trial） 指指任任何何在在人人体体（病病人人或或健健康康志志愿愿者者）进进行行药药物物的的系系统统性
18、性研研究究，以以证证实实或或揭揭示示试试验验药药物物的的作作用用、不不良良反反应应及及/ /或或试试验验药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄，目目的的是是确确定定试试验药物的疗效与安全性。验药物的疗效与安全性。药物临床试验质量管理规范临床试验分为、期。期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例数：20-30例药物的临床研究期临床试验 治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 病例数： 100例药物的临床研究期临床试
19、验 治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 病例数： 300例期临床试验结束可申请新药生产药物的临床研究期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 病例数：2000例药物的临床研究n随机性（随机性（randomizationrandomization）n合理性（合理性（rationalityrationality）n重复性（重复性（replicationreplication）n代表
20、性（代表性（representativenessrepresentativeness）药物的临床试验原则生物等效性试验 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。病例数:18-24例药物的临床研究u 生物等效性试验药学等效性：指如两药品含有相同量的统一成分，有相同剂型，指如两药品含有相同量的统一成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效。符合同样或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效。治疗等效性：指如两制剂含有相同活性成分，并在临床上显示有相同指如两
21、制剂含有相同活性成分，并在临床上显示有相同安全性和有效性，则可认为它们具有治疗等效。安全性和有效性，则可认为它们具有治疗等效。u实验方法药代动力学药效学方法临床实验方法体外研究方法药物的临床研究保障受试者安全n临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。n出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以责令暂停或终止临床研究。药物的临床研究药物的临床研究有关规定(P62-65)n耐受性试验n药代动力学研究n对照实验n盲法试验n安慰剂n患者依从性n药物不良反应n疗效判断n耐受性试验n急性、亚
22、急性n对象：健康人 20-30例n试验分组：n最小初试剂量（同类临床治疗量1/10）n最大初试剂量（同类临床单次治疗量）n结束：第一个轻微不良反应药物的临床研究有关规定(P62-65)n对照试验n平行对照试验n试验药An对照药Bn交叉对照试验nA-BnB-An两次试验间歇要设计合理药物的临床研究有关规定(P62-65)n盲法试验n单盲试验：医护不设盲，患者设盲。n双盲试验n双盲双模拟试验服药分组服药种类试验组对照组+A药A药安慰剂B药B药安慰剂n安慰剂：指没有药理活性物质如乳糖、淀粉。n患者依从性：指患者遵照医嘱，按给药方案用药并完成整个疗程。n药物不良反应：指服用规定剂量和正常用药过程所产生
23、的，有害而非期望的与药品应用有因果关系的不良反应。n疗效判断：痊愈-显效-进步、好转-无效临床试验事件-卡诺试验n2000华盛顿邮报经过一年调查，发表了一篇有关发展中国家药品实验的报道，揭开了辉瑞公司在尼进行药品实验的黑幕。 n辉瑞公司在一份声明中否认利用尼日利亚儿童试药的意图，称脑膜炎才是孩子死亡原因，因为该病死亡率较高n华盛顿邮报说，美国食品和药物管理局（FDA）一直禁止美国儿童服用“Trovan”。 n试验进行时，没有多少医学知识的患儿家长口头答应“试药”，他们以为大公司的药物可以挽救自己孩子的生命。在试验期间，他们不允许进入自己孩子的病房。试验结束后幸存的189人，或多或少出现了后遗症
24、有的聋了、有的瞎了、有的瘫痪在床、有的大脑受损 不朽的园丁2005”在非洲没有谋杀，只有哀漠的死亡，从那些死者身上我们获得文明的利益”美国版欣弗事件:世界最大制药公司面临危机n调节胆固醇类药物Torcetrapib的临床试验(2007)n所有的临床试验小组停止试验，并要求患者立即停止服用这种药物 n临床试验中同时服用Torcetrapib与另一种调节胆固醇药物利普妥的82名病人死亡，而只吃利普妥的病人的死亡人数为51。据悉，每组参与研究的人数都为7500人。 印度成西方药物试验基地n印度试药环境吸引欧美制药公司最近几年，美国和欧洲的制药公司纷纷把临床试验移往印度，其中不乏英国葛兰素史克公司、德
25、国拜耳公司、法国安万特公司和美国辉瑞公司这些全球制药业的“大腕”。西方制药公司之所以把试药基地放在印度，主要是看中这里的试药环境“优越”。n最重要的是印度的试药成本非常低廉。n政府从试药服务中创收n试药服务面临道德难题中国将成全球最大新药临床试验基地中国将成全球最大新药临床试验基地n外国药厂近年涌往中国投资，令中国变成全球最大的新药临床试验基地n每年有多达八百种新药在内地进行人体试验n既便宜，试药的人又多，因而造就了一个“以身试药”赚钱的新兴行业，单单在北京，估计至少有一万人甘心以试药维生n目前内地仍未有特定法规，保障替药厂试药的人士权益，许多临床试验也只是靠口头协议来约束双方，即使签定知情同
26、意书，出了事也无法索偿，过去就发生多宗试药致死的意外试药：透过公开招募的阳光n我们也尊敬那些志愿的试药者，因为他们同样在为全人类迈向更健康的道路而努力着。n我们同样希望我们的试药机制更加完善，使试药者的付出能得到更好的回报。 关于试药，你需要了解的n临床试药整体流程临床试药整体流程 n医院或学校专设的医药临床试验个基地办公室与医药企业接洽并合作，将这医院或学校专设的医药临床试验个基地办公室与医药企业接洽并合作，将这项新药物试验项目报送到医院伦理委员会审批项新药物试验项目报送到医院伦理委员会审批( (伦理委员一般由院校领导和律伦理委员一般由院校领导和律师组成师组成) )。n伦理委员会判定该药是否
27、属于国家规定可以试验、有药监局管理批准证件的伦理委员会判定该药是否属于国家规定可以试验、有药监局管理批准证件的医药，若是，可审批通过。医药，若是，可审批通过。 n通过后，院校基地即召开医药临床试验启动大会，向执行该试验的临床医生通过后，院校基地即召开医药临床试验启动大会，向执行该试验的临床医生们解释药物情况和用药注意事项。们解释药物情况和用药注意事项。n临床医生开始寻求适合该项试验的入组人员，对报名者做常规的检查如抽血、临床医生开始寻求适合该项试验的入组人员，对报名者做常规的检查如抽血、拍片和全身检查等，通过筛选确定体检合格的受试人。拍片和全身检查等，通过筛选确定体检合格的受试人。n与受试者签
28、订与受试者签订知情同意书知情同意书后，给其服药，并随时观测其身体状况，多次后，给其服药，并随时观测其身体状况，多次抽血检验或进行心率监测等。抽血检验或进行心率监测等。 n试药结束后，受试者领到营养费即可离开。试药结束后，受试者领到营养费即可离开。n一些基地会对受试者做随访，按自愿原则受试者一些基地会对受试者做随访，按自愿原则受试者3 3个月可回到基地做身体检查。个月可回到基地做身体检查。n试药体检要求严格试药体检要求严格 n 1.要是决定报名参加体检，要提前一天打电话联系基地负责试药的医生。n 2.患有大、小三阳等肝病及一些过往病史的人不招。 n 3.体检前3个月不能献血，否则抽血检验指标会异
29、常。n 4.体检前1个月能不得口服或注射药物，常见感冒药前2周不能服用。 n 5.体检前1个月内不能熬夜，必须保证12点前睡觉，保证充足睡眠。n 6.女生月经期不能参加体检。n受试者资料会保密受试者资料会保密 n受试者结束试药后，拿到的营养费补贴都是由医药公司提供，这些在知情同意书上都有标明。并且，试药途中，受试者可以随时询问、随时退出。n 病人试药可中途退出病人试药可中途退出n病人进入试验服药用药后，都会得到医生极高的关注度，因为要记录相关的身体反应、药物有效性等等，“但若病人在中途因为任何原因选择退出，医生不得歧视，必须与其他病人一样平等对待，病人继续享有跟试药前一样的合法医务权利。因为试
30、药的前提是以志愿为原则，医生没有权利强迫不愿意的病人。比如，抗肿瘤新药的试验期较长，一般都要13个月，很多病人通过各种报纸、药品广告等知道有某些药后，会想用其他药，这些都是允许的。” 关于试药，你需要了解的新药的评价n药学评价n寻找候选新药n确定入选新药n临床前药学评价n临床药学评价确定临床用药方式确定临床用药方式调研入选化合物大规模生产的可能调研入选化合物大规模生产的可能探索应用剂型探索应用剂型原料药原料药制剂方面制剂方面药效学评价实验动物与试验模型实验动物与试验模型综合指标评价综合指标评价新药筛选方法新药筛选方法基因工程药品基因工程药品上市后再评价：上市后再评价：是根据医药学最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病是根据医药学最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等，对已批准上市药物是否符合安全、有效、学、药物经济学及药物政策等，对已批准上市药物是否符合安全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价和估计，包括在社会人群中疗效、不良经济的合理用药原则作出科学评价和估计，包括在社会人群中疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等。反应、用药方案、稳定性及费用等。本章主要内容：本章主要内容：n新药的定义n药物的临床试验原则n药学等效性n治疗等效性n安慰剂n患者依从性n药物不良反应n中药复方研制思路n临床试验分为、期。ThankYou
