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1、糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用内分泌遗传代谢科过敏及免疫缺陷病科儿童保健科张会丰张会丰 河北医科大学第二医院儿童医学部髄質質球球状帯束束状帯网状帯球球状帯盐皮质激素盐皮质激素束束状帯糖皮质激素糖皮质激素网状带网状带性激素性激素球状带球状带束状带束状带网状带网状带性激素性激素糖皮质激素糖皮质激素氢化可的松氢化可的松盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮失失盐类固醇激素合成过程类固醇激素合成过程胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮去氧皮去氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17羟羟-孕孕烯烯醇醇酮酮 17羟羟-孕孕酮酮11-去氧皮去氧皮质质醇醇 皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮 雌
2、雌酮酮 睾睾酮酮 雌二醇雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,20Lyase 17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19CYP19女性男性化女性男性化 男性性早熟男性性早熟肾上腺增生上腺增生 ACTH垂体垂体先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症女孩为男性化体征女孩为男性化体征正常新生儿外生殖器正常新生儿外生殖器正常儿童正常儿童患病儿童患病儿童男孩同性性早熟男孩同性性早熟先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症肯达肯达尔尔EdwardCalvinKendall(1
3、8861972)MayoClinic 19341934年分离出可的松年分离出可的松賴希斯坦因賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞瑞士巴塞尔尔大學大學亨奇亨奇PhilipShowalterHench(18961965）MayoClinic发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应1950诺贝尔生理诺贝尔生理/医学奖医学奖肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n糖糖皮皮质激素激素(glucocorticoids)正常人体内主要正常人体内主要为皮皮质醇醇(cortisol)n盐皮皮质激素激素(mineralocorticoids)主要主
4、要为醛固固酮、去氧皮、去氧皮质酮和皮和皮质酮（可的松）（可的松）作用：保作用：保钠排排钾糖皮质激素糖皮质激素n糖皮糖皮质激素（激素（Glucocorticoid，GC）n肾上腺皮上腺皮质束状束状带合成和分泌，包括一合成和分泌，包括一类激素激素n化学特征：具有化学特征：具有21个碳原子的典型固醇个碳原子的典型固醇结构构n其代表其代表产物：皮物：皮质醇醇(cortisol)，又称，又称氢化可的松化可的松(hydrocortisone)n健康成人每天分泌量：健康成人每天分泌量：15-25mg肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构必需基必需基团：基本基本结构构为甾核甾核nC3的的酮基基nC4-5
5、的双的双键nC20的的羰基基内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素可的松可的松C11位羟化位羟化糖皮质激素活性糖皮质激素活性外外源源性性糖糖皮皮质质激激素素糖皮质激素活性糖皮质激素活性 4盐皮质激素活性盐皮质激素活性 0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5药理学作用改变药理学作用改变药代动力学特征改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化化学学结结构构变变化化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时
6、间延长C1,2位不饱和双键位不饱和双键环环A几何形态改变几何形态改变泼尼松龙泼尼松龙泼尼松泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长糖皮质激素作用糖皮质激素作用n生理生理剂量下，糖皮量下，糖皮质激素在体内作用广泛激素在体内作用广泛n调控糖、蛋白控糖、蛋白质、脂肪代、脂肪代谢的所必需的所必
7、需n调节钾、钠和水代和水代谢的作用的作用n维持机体内外持机体内外环境平衡起重要作用境平衡起重要作用n药理理剂量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用n糖皮糖皮质激素激素临床床应用广泛用广泛糖皮质激素：糖皮质激素：生理剂量和药理剂量生理剂量和药理剂量n生理生理剂量：量：氢化可的松化可的松15-20mg/d。相当于。相当于泼尼松尼松5mg/dn药理理剂量：量：以以泼尼松尼松为例例n小小剂量：量：0.5mg/kg/d，或，或1.0mg/kg/d或或30mg/d，100mg/dn冲冲击剂量：量：7.5-30.0mg/kg/d（以甲（以甲泼尼尼龙为例）例）糖皮质激
8、素的药理剂量糖皮质激素的药理剂量 n小小剂量：量：0.5mg/kg/d，或，或1.0mg/kg/d或或30mg/d，500mg/d的的剂量量n受体已被完全占据，不再通受体已被完全占据，不再通过核内受体基因效核内受体基因效应n主要通主要通过非基因效非基因效应发挥作用。作用。n对血糖、血血糖、血压等生理指等生理指标影响影响较大大n维持持剂量：量：2.5-15.0mg/d（以（以泼尼松尼松为例）例） 糖皮质激素半衰期糖皮质激素半衰期 n血浆半衰期和生物半衰期血浆半衰期和生物半衰期n血浆半衰期是指糖皮质激素血浆浓度下降一半的时间血浆半衰期是指糖皮质激素血浆浓度下降一半的时间n反映药物体内的排泄、生物转
9、化及储存的速度反映药物体内的排泄、生物转化及储存的速度n根据其血浆半衰期分短、中、长效三类根据其血浆半衰期分短、中、长效三类n短效激素：氢化可的松、可的松短效激素：氢化可的松、可的松n中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙n长效激素：地塞米松、倍他米松长效激素：地塞米松、倍他米松糖皮质激素半衰期糖皮质激素半衰期 n生物半衰期：药物疗效下降一半的时间生物半衰期：药物疗效下降一半的时间n血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系n糖皮质激素通过核内受体，基因转蛋白合成而发挥作用糖皮质激素通过核内受体，基因转蛋白合成而发挥作用n疗效
10、持续时间由生物半衰期决定疗效持续时间由生物半衰期决定n决定对下丘脑决定对下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴（肾上腺轴（HPAHPA）抑制时间）抑制时间n按生物半衰期按此制定给药方案按生物半衰期按此制定给药方案 n短效糖皮质激素的作用时间短效糖皮质激素的作用时间8-128-12小时小时n中效糖皮质激素的作用时间中效糖皮质激素的作用时间18-3618-36小时小时n长效糖皮质激素的作用时间长效糖皮质激素的作用时间36-5436-54小时小时 不同糖皮质激素的剂量换算关系不同糖皮质激素的剂量换算关系基于糖皮基于糖皮质激素基本作用激素基本作用n可的松可的松25mgn氢化可的松化可的松20mgn泼尼松尼
11、松龙松松5mgn甲基甲基强强的松的松龙4mgn地塞米松地塞米松0.75mg药物名称药物名称抗炎强度抗炎强度水钠潴留强度水钠潴留强度等效剂量等效剂量(mg)短效糖皮质激素短效糖皮质激素( t1/2 36h )地塞米松地塞米松20-3000.75倍他米松倍他米松25-3000.6糖皮质激素理糖、理盐作用糖皮质激素理糖、理盐作用激素名称激素名称血浆半衰期血浆半衰期(h)生物半衰期生物半衰期(h)HPA 轴轴抑制时间抑制时间(天天)短效短效可的松可的松0.58 -1 21.25 - 1.50氢化可的松氢化可的松1.68 - 121.25 - 1.50中效中效泼尼松泼尼松2.6 - 318 - 361.
12、25 - 1.50 泼尼松龙泼尼松龙2 - 418 - 361.25 - 1.50 甲泼尼龙甲泼尼龙2 - 3 18 - 361.25 - 1.50长效长效地塞米松地塞米松3 - 6 36 - 542.75 倍他米松倍他米松3 - 636 - 543.25 糖皮质激素半衰期糖皮质激素半衰期( (血浆和生物血浆和生物) ) 不同糖皮质激素作用特点不同糖皮质激素作用特点n短效激素：氢化可的松短效激素：氢化可的松n具有糖皮质激素和盐皮质激素的活性具有糖皮质激素和盐皮质激素的活性n作用时间短，对下丘脑作用时间短，对下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴的危害较轻肾上腺轴的危害较轻n适合用于肾上腺皮质功能不
13、全的生理替代治疗适合用于肾上腺皮质功能不全的生理替代治疗n在急性或严重应激状态下，无需在肝脏转化在急性或严重应激状态下，无需在肝脏转化n直接发挥糖皮质激素作用直接发挥糖皮质激素作用不同糖皮质激素作用特点不同糖皮质激素作用特点n长效激素：地塞米松抗炎效力强，作用时间长长效激素：地塞米松抗炎效力强，作用时间长n对下丘脑对下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴的危害较严重肾上腺轴的危害较严重n不适宜长期用药不适宜长期用药n治疗自身免疫性疾病主要是选用中效糖皮质激素激素治疗自身免疫性疾病主要是选用中效糖皮质激素激素n泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙n不同糖皮质激素作用性不同不同
14、糖皮质激素作用性不同n可的松和泼尼松需在肝脏转化成活性形式的氢化可的松和可的松和泼尼松需在肝脏转化成活性形式的氢化可的松和泼尼松龙泼尼松龙n严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙n甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用 糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程 n短程治短程治疗：疗程程3个月个月n大大剂量冲量冲击治治疗：疗程多程多5天天n终身替代治身替代治疗糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程n短程治疗短程治疗n疗程小于疗程小于1 1个月个月n包括应激性治疗包括应激性治疗 n适用于感染或变态反应类疾病适用于感染或变态反应类疾病n如
15、结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等 n短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药 糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程n中程治疗中程治疗n疗程疗程1-31-3个月个月n适用于病程较长且多器官受累性疾病适用于病程较长且多器官受累性疾病 如风湿热，肾病综合征等如风湿热，肾病综合征等n生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程n长程治疗长程治疗n疗程大于疗程大于3 3个月个月n适用于器官移植后排斥反应的
16、预防和治疗及反复发作、多器官受累的适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病慢性自身免疫病n如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等肤病等n维持治疗可采用每日或隔日给药维持治疗可采用每日或隔日给药n停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程n冲击治疗冲击治疗n疗程多小于疗程多小于5 5天天n适用于危重症病人的抢救适用于危重症病人的抢救n如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、如暴发型感染、过敏性休
17、克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等n冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药n若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗糖皮质激素疗程糖皮质激素疗程n终身替代治疗终身替代治疗n适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症n并于各种应激情况下适当增加剂量并于各种应激情况下适当增加剂量妊娠期应用糖皮质激素注意事项妊娠期应用糖皮质激素注意事项n大剂量使用糖皮质激
18、素者不宜怀孕大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕n孕妇慎用糖皮质激素孕妇慎用糖皮质激素n在妊娠最初在妊娠最初3 3个月时用药的安全性存在争论个月时用药的安全性存在争论n动物实验糖皮质激素增加胚胎腭裂风险动物实验糖皮质激素增加胚胎腭裂风险n引起胎盘功能不全、流产、宫内发育迟缓引起胎盘功能不全、流产、宫内发育迟缓n荟萃分析显示全身用药可导致腭裂（少量）与用药明显相关荟萃分析显示全身用药可导致腭裂（少量）与用药明显相关n妊娠妊娠1212周后上颚发育结束，之后用药相对安全周后上颚发育结束，之后用药相对安全妊娠期应用糖皮质激素注意事项妊娠期应用糖皮质激素注意事项n虽可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕
19、妇和胎儿利弊用药虽可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药n特殊情况下，可根据情况决定糖皮质激素使用特殊情况下，可根据情况决定糖皮质激素使用n慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症 n先天性肾上腺皮质增生症患者先天性肾上腺皮质增生症患者n妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗n严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮n也可考虑使用糖皮质激素也可考虑使用糖皮质激素n早产儿分娩前，为促进肺表面活性物质合成早产儿分娩前，为促进肺表面活性物质合成n母亲使用地塞米松母亲使用地塞米松n地塞米松透过胎盘比例大，可通过孕妇用药治疗某些
20、胎儿疾患地塞米松透过胎盘比例大，可通过孕妇用药治疗某些胎儿疾患 哺乳期应用糖皮质激素注意事项哺乳期应用糖皮质激素注意事项n糖皮糖皮质激素激素类药物可由乳汁痕量分泌物可由乳汁痕量分泌n乳汁乳汁浓度是血度是血浆浓度的度的5%-25%n泼尼松和尼松和泼尼松尼松龙在母乳中在母乳中浓度度较低低n不足新生儿内源性皮不足新生儿内源性皮质醇的醇的1/10n哺乳期哺乳期妇女可以女可以应用用强强的松的松n应用生理替代用生理替代剂量、小量、小剂量、量、维持持剂量量对婴儿不会造成不良影响儿不会造成不良影响糖糖n哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案时应暂停哺乳哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案时应暂停哺乳n以避免经乳
21、汁分泌的糖皮质激素对婴儿生长发育造成不良影响以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿生长发育造成不良影响n中效激素在母乳中有微量分泌中效激素在母乳中有微量分泌n母亲服用泼尼松母亲服用泼尼松20mg/20mg/日，甲泼尼龙日，甲泼尼龙8mg/8mg/日日n乳汁中含量忽略不计乳汁中含量忽略不计n推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁n应避免长期使用，或用药期间停止哺乳应避免长期使用，或用药期间停止哺乳 哺乳期应用糖皮质激素注意事项哺乳期应用糖皮质激素注意事项儿童应用糖皮质激素注意事项儿童应用糖皮质激素注意事项n糖皮质激素对儿童独特的副作用：生长迟缓糖皮质激素对儿
22、童独特的副作用：生长迟缓n全身用药、长期使用可抑制儿童生长发育全身用药、长期使用可抑制儿童生长发育n推荐使用短效和中效制剂推荐使用短效和中效制剂n避免使用长效制剂避免使用长效制剂n以降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响以降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响n口服中效制剂、隔日疗法可减轻对口服中效制剂、隔日疗法可减轻对HPAHPA轴的抑制作用轴的抑制作用n如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D Dn可用生长激素对抗抑制生长作用可用生长激素对抗抑制生长作用 维生素维生素D：糖皮质激素：糖皮质激素“天敌天敌”n糖皮质激素所有的副作用均可以用维生素糖皮质激素所有
23、的副作用均可以用维生素D预防预防保持体重保持体重防治跌倒防治跌倒运动运动维生素维生素D钙钙GainWeightGainWeightPreventFallsPreventFallsExerciseExerciseVitaminVitamin必须药物！必须药物！Holick, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.VitD时尚作用时尚作用调控细胞生长调控细胞生长防止癌症防止癌症调控免疫功能调控免疫功能抗感染抗感染防止自身免疫性疾病防止自身免疫性疾病钙磷代谢钙磷代谢骨健康骨健康血压血压胰岛素合成胰岛素合成糖尿病糖尿病心
24、血管疾病心血管疾病自分泌旁分泌作用自分泌旁分泌作用内内分分泌泌作作用用维生素维生素D D与糖皮质激素协同作用与糖皮质激素协同作用 n糖皮糖皮质激素是治激素是治疗过敏性疾病的一敏性疾病的一线药物物n维生素生素D与糖皮与糖皮质激素能激素能协同同诱导出一出一类免疫耐受的免疫耐受的树突状突状细胞胞减减轻对自身及外界抗原的自身及外界抗原的过敏反敏反应n临床和流行病学床和流行病学资料料显示示维生素生素D与糖皮与糖皮质激素在治激素在治疗哮喘患者哮喘患者时存在存在协同效同效应n提取提取对激素抵抗和激素抵抗和对激素敏感的哮喘患者外周血激素敏感的哮喘患者外周血CD4+T细胞胞进行行培养培养nYstrakis7激素
25、抵抗哮喘患者激素抵抗哮喘患者CD4+T培养液，加入培养液，加入1，25(OH)2D3n地塞米松地塞米松诱导IL-10分泌恢复到激素敏感的哮喘患者水平分泌恢复到激素敏感的哮喘患者水平维生素维生素D D改善糖皮质激素抵抗改善糖皮质激素抵抗n糖皮糖皮质激素抵抗的分子机制：激素抵抗的分子机制：糖皮糖皮质激素与受体激素与受体结合减少、受体表达下降合减少、受体表达下降炎症途径活化增炎症途径活化增强强等等n逆逆转激素抵抗，不激素抵抗，不仅可以减少激素的用量可以减少激素的用量对激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意义n维生素生素D增增强强糖皮糖皮质激素抗炎效激素抗炎效应或逆或
26、逆转激素抵抗激素抵抗n维生素生素D诱导Tregs细胞分泌胞分泌IL-10n增增强强IL-10表达。表达。普通维生素普通维生素D D骨化三醇骨化三醇阿法骨化醇阿法骨化醇神经系统发育迟缓神经系统发育迟缓免疫低下免疫低下易合并感染易合并感染钙钙磷磷代代谢谢普普通通维维生生素素D制制剂剂活活性性维维生生素素D制制剂剂不同维生素不同维生素D D剂型的作用机制剂型的作用机制罗盖全1,25(OH)2D3普通维生素D活性维生素D31,25(OH)2D31(OH)D3活性维生素D31,25(OH)2D3活性维生素D325羟化酶1羟化酶25羟化酶普通维生素普通维生素D D机体健康作用机体健康作用活性维生素活性维生
27、素D D骨健康作用骨健康作用如何选择维生素如何选择维生素D D制剂制剂nVitD与与1,25-(OH)2D作用机制和方式不同作用机制和方式不同n内分泌，自分泌内分泌，自分泌/旁分泌旁分泌n1,25-(OH)2D只能解决只能解决钙磷代磷代谢问题n不能体不能体现维生素生素D更广泛的生物学作用更广泛的生物学作用nVitD与与1,25-(OH)2D关系关系相当于相当于面粉面粉和和葡萄糖葡萄糖的关系的关系n治治疗维生素生素D缺乏佝缺乏佝偻病不建病不建议使用使用1,25-(OH)2D制制剂 推荐选择普通推荐选择普通vitD，不选活性，不选活性vitD低钙抽搐时，可选活性低钙抽搐时，可选活性VItD小结小结n充分认识糖皮质激素充分认识糖皮质激素n科学使用糖皮质激素科学使用糖皮质激素n预防糖皮质激素副作用预防糖皮质激素副作用n维生素维生素D和钙是糖皮质激素的天敌！和钙是糖皮质激素的天敌！谢谢！谢谢！
