仿制药研究与评价的总体思路 目目 录录一、前言二、法规的新要求三、研究的基本原则与理念四、研究的总体思路五、研究的薄弱环节六、评价的总体考虑七、总结 一、前言1.仿制药定义的变迁与思考2.仿制药的重要意义3.国内外申报的情况4.研究中存在的主要问题 1.仿制药定义的变迁与思考•已有国家标准药品 仿制药• 仿标准 仿品种 •不能单纯仿标准的原因•标准的作用：控制质量的手段之一,事后控制、批间产品质量的一致性•标准的个性：与处方工艺、过程控制密切相关•标准的局限性：标准相同不等于产品质量一致•标准的专属性 2.仿制药的重要意义•降低医疗成本 FDA数据表明：仿制厂越多，价格越低 2家：52%；9家：20%；17家：9% 2.仿制药的重要意义•保证基本的用药需求•培养药学人才的摇篮 研发总体难度小，但药学及生产的研发与新药相类似，可作为研发的初始点 3.国内外申报的情况•国内申报情况（不含补充资料） 仿制药仿制药 新药新药 进口药进口药 全部全部2003 2887 5428 996 93242004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050 4264 588 146362007 2336 2017 790 7364 2008 1532 2416 440 4388 美国FDA仿制药概况•历年申报数量：•2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006•365 320 392 479 635 777 989 美国FDA仿制药概况•有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。
•前所未有的财政支持，为促进仿制药发展提供基本保证•增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本•扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究 4.国内在研究中存在的主要问题•立题欠考虑•被仿制药品的选择不当•仅重数量,不重质量•申报工艺缺乏大生产的可行性•质量与被仿品相差较大 二、法规的新要求1、介绍新法规对仿制药的要求2、介绍过渡期品种集中审评对仿制药 的技术要求 1、法规对仿制药提出的新要求1）法规对被仿制药品的选择2）批准前增加生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）进一步强调了对比研究5）增加工艺验证 1）法规对被仿制药品的选择•被仿制药品是仿制药研发的标尺•第七十四条规定：按照指导原则选择被仿制药品，首选已进口原研发厂产品，其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品•原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究 2）增加生产现场的检查•第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检 “三合一”均合格，才能批产。
•可保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性•不仅针对仿制药，是解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的关键措施 •原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产•新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产 3）按照申报生产的要求提供申报资料•申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）•保证大生产工艺与申报工艺一致•大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义 4）强调对比研究•附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究•判断两者质量是否一致的方法之一•“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证 5）工艺验证•附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。
•工艺研究一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证•工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品 批量为生产规模•与生产现场检查一样，保证工艺的一致性 2、过渡期品种集中审评对仿制药 的技术要求•2008-3-28印发国食药监办[2008]128号通知，公布工作方案•过渡期品种集中审评总体技术要求：•按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性•仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分•质量标准不能低于国内已批产的最高标准 三、研究的基本原则与理念1、安全有效、质量可控2、一致性原则3、提倡精品意识、质量为上的研发理念 1、安全有效与质量可控原则•药品的特殊性决定，是研发与注册的基本原则•与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市产品的安全有效性结果•对比研究的方法，确认质量的一致性•全面的药学研究，保证产品质量的稳定可控 安全有效性的桥接•被仿品 系统研究 安全有效 质量一致？•仿制品 对比研究对比研究 安全有效 质量是否一致关系到安全有效性能否桥接。
2、一致性原则•一致性的两个层次 →完全一致，如含量完全相同 理想状态，极少数 →基本一致，如含量均在98.5%以上 现实状态，绝大多数•一致性的物质基础：分子（结构）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量 •一致性的确证方法：药学和/或医学 原料药、均一的注射剂：药学方法 固体制剂、部份贴剂：药学和医学方法（生物等效性） 生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究） 3、提倡精品意识、质量为上•广种薄收、粗制滥造不可取•精耕细作、质量为上是根本 充分体现仿制药的优势是新形势的必然要求，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路 四、研究的总体思路•研究的目标：设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品•总体思路：立题；选准被仿制药品；全面分析被仿制药品；确定研究需达成的目标；研究确定自身的工艺处方及质量标准•中期评估：能否判断两者一致•研究的一般步骤：确定目标、必要的研究、一致性评估、继续完善 （一）确定研究目标•正确认识已上市产品，选好立题 重视已上市药品的研究基础及质量•注重被仿制药品的选择。
被仿药品在研发和评价中的作用—目标和基础 （二）被仿药品的分析与文献调研•对被仿制药品本身的分析研究 原料药：工艺路线、质量 制剂：处方、工艺、质量•文献调研 专利、其它文献 •具体实例：仿制国外一抗感染复方粉针剂 先对原发厂产品进行全面细致的分析：复方的组成、辅料的用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等 然后再以此为目标进行设计研究 （三）药学研究1. 原料药制备工艺研究2. 结构确证3. 制剂处方与工艺研究4. 质量对比研究5. 质量标准的确定6. 稳定性考察 1. 原料药制备工艺研究•研究目标:主成分、杂质、晶型的一致•特殊点：杂质一致对合成路线的要求•方法1（路线一致）：文献（专利）、逆向分析 推测 杂质 合成路线•方法2 （路线不一致）：杂质应一致 2. 结构确证•基本要求：与被仿品的结构一致•原则：结合工艺、对照品与文献，采用针对性强的分析方法、综合分析。
•特殊点：有已上市的对照品、验证性研究•具体方法：对比分析 3. 制剂处方与工艺研究•研究目标：使两者的质量、稳定性基本一致•特殊点：一致性对处方与工艺的要求、应以被仿品为依据 关注新辅料：新种类、新途径、新用量等•方法：质量与稳定性对比研究 4. 质量对比研究•质量研究的重要内容之一•目的：确证仿制品与被仿制品质量的一致性•关键：分析项目应全面、采用合适的分析方法 5. 质量标准的确定•基本要求：控制产品质量•特殊点：不低于已有标准的要求 不仅限于限度，还应比较项目的全面性、方法的可行性等•关注点：标准的针对性、与时俱进的要求 6. 稳定性考察•基本要求：确定包装、贮存条件与效期•特殊点：可借助被仿品、文献等先行了解产品的稳定性、不能低于被仿品•对有效期的考虑：合理桥接、特殊情况下的长期留样、上市后的继续考察 （四）安全有效性的研究•安全性：质量（原料药、杂质等）一致基础上的合理桥接，制剂还应关注辅料的合理性 注射剂等应进行过敏性、溶血性与局部刺激性试验 无法桥接时：进行药代、毒理与临床研究•有效性： 固体口服制剂：药学的局限性，生物等效 特殊情况：临床研究 五、研究的薄弱环节1.申报工艺的大生产可行性2.质量的一致性研究3.杂质的控制4.临床研究5.研究的系统性 1.申报工艺的大生产可行性 与被仿品质量一致•研发:申报工艺 研究样品 安全有效 ？ ？•上市:生产工艺 上市药品 安全有效 工艺改进措施•申报前进行充分研究，避免不成熟的处方工艺。
•小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤与因素）、形成初步完整的工艺•中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺（各单元操作的控制点与参数范围）•工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性 2.质量的一致性研究•被仿品选择不当•研究项目不全•研究不够深入•分析方法不可行 3.杂质的控制•杂质的定性 意义：有利于杂质的比较、控制与毒性的判断•分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证•杂质的定量与控制 未研究采用合适的定量方法；限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高 仿制药杂质限度的确定•杂质限度应包括对特定杂质、非特定杂质和总杂质的规定•特定杂质的限度应根据被仿品的质量标准或质量对比研究的结果确定•非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则的要求 4.临床研究•生物等效性研究——药代动力学方法 实验设计不当，如被制药品的选择、病例数、采样点、检测样本的选择等 检测方法不合适，验证不充分 操作不规范、过程控制不严格、数据处理不科学•特殊情况下的临床研究•等效性设计、病例数不符合要求，达不到研究目的。
5.研究的系统性•研究缺乏系统性 如杂质研究 工艺研究 杂质分析 毒性 应加强学科间的沟通与协调 六、评价的总体考虑•评价的目标：与研究的目标一致，是否可替换？•评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效 结构一致性的评价•与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究，目的在于判断结构是否一致•应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析•研究应全面而有针对性 质量一致的评价•质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量 如：口服固体制剂药物溶出的一致性 溶出度的比较：单点或全程？ 溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性•质量一致的相对性与渐进性 一致是相对的，但总体要求是逐步提高的 制备工艺的评价•工艺稳定是质量稳定的基础 通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性•大生产是否可行 小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格。
•申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础 美国对普通口服制剂工艺申报综述资料的要求•药物生产过程中的单元操作有哪些？•批次的一致性怎样？•批次处方是否能正确反映药物产品的组成？如不能，差异在哪里？原因是什么？•确保每个工艺步骤成功的过程控制的要素有哪些？•商业化规模与展示批次的规模相差有多大？•仪器设备是否采用相同的设计和操作原则？ 单元操作所用设备研究阶段申请批次拟生产批次挤出制粒混合仪2kg1万片48kg23万片480kg230万片湿法制粒高剪切制粒仪PMA 10PMA 300PMA 1800湿法过筛冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200干燥流化床干燥仪STREA 1MP 4MP 6碾压冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200压片压片BetaBetaBeta 七、总结•树立正确的仿制药研发理念，选好被仿制药•注重工艺的大生产可行性与质量的一致性•应根据仿制药的特点开展各项研究，并加强自我评价，及时完善•研究与评价均围绕是否可以替换已上市产品的药品，注意研究的系统性。