抗生素相关性腹泻1

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1、抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻 北京朝阳医院SICU 赵松定义与命名抗生素相关性腹泻指应用抗生素导致患者肠道菌群紊乱继发肠炎引起的以腹泻为主要病症的综合征。antibiotic associated diarrhea AAD 国内其他的命名与称谓：伪膜性肠炎、抗生素相关性肠炎、抗生素相关性结肠炎、肠道二重感染等、艰难梭菌性肠炎。抗生素相关性肠炎 antibiotic associated colitis AAC 伪膜性肠炎 peudomembranous colitis PMC一种特殊类型的AAD 抗生素相关性出血性结肠炎 antibiotic associated hemorrhagicc

2、olitis AAHC艰难梭菌性肠炎 Clostridiumdifficile associated colitis CDAD 胃肠道正常的微生态环境胃肠道正常的微生态环境胃肠道正常的微生态环境胃肠道正常的微生态环境种类繁多，超过500种。节段性分布：胃胃与与小小肠肠仅仅含含少少量量细细菌菌，多多为为革革兰兰氏氏染染色色阳阳性性需需氧氧和和兼兼性性厌氧菌，如乳酸杆菌、肠球菌，数量为厌氧菌，如乳酸杆菌、肠球菌，数量为104/g。越越过过回回盲盲瓣瓣，进进入入结结肠肠，细细菌菌数数目目增增加加一一百百万万倍倍，接接近近109-1012/g，以以厌厌氧氧菌菌为为主主，与与非非厌厌氧氧菌菌比比例例为为

3、10000：1。以以乳乳酸酸杆杆菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌，肠杆菌、多形杆状菌为主菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌，肠杆菌、多形杆状菌为主。胃肠道正常的微生态环境胃肠道正常的微生态环境结肠中菌群以其生活形态大致分成三局部：1.乳酸杆菌与双歧杆菌,两者相互之间形成较为紧密的连接,紧贴在肠黏膜的外表,移动性较差,是肠黏膜最直接最重要的微生态屏障,称之为膜菌群2.拟杆菌、脆弱杆菌，位于内层膜菌群之外，外层腔菌群之内，具有一定的移动性，称为间菌群。3大肠杆菌等肠杆菌、球菌等，位于最外层，具有良好的移动性，称为腔菌群。胃肠道正常的微生态环境胃肠道正常的微生态环境肠道菌群的作用：正常的肠道细菌对于维持正常的胃肠

4、道生理功能，构成肠道微生态保护屏障，抑制条件致并病菌的生长，防止外来致病细菌的定植与侵袭，参与机体的营养素的消化、合成与吸收有重要的作用。 AAD的流行病学发生率：国外： 5%-39%死亡率：PMC 15-24%我科的发病率： 13%左右发病机制抗生素破坏肠道正常菌丛。条件致病菌大量繁殖释放细菌毒素产生肠道黏膜损害出现临床病症。感染 炎症严重者出现肠道细菌移位，形成内源性感染，启动感染性MODS的发生。AAD的三个阶段AAD AAC PMC 肠源性感染 中毒性巨结肠 MODS 肠穿孔AAD的病原学难辨梭状芽孢杆菌 Clostridiumdifficile CD 国外报道不一 感染率25-80%

5、国内：AAD 30-50% AAC 50-75% PMC 80-90%革蓝氏染色阳性厌氧杆菌可产生芽孢。芽孢耐热，可在环境中数月至数年通过口粪途径传播，可在区域内流行。病原学CD的致病力主要与它在肠内产生的外毒素有关。其产生两大蛋白毒素：A毒素和B毒素。A毒素是肠毒素，它能导致黏膜的分泌反响增强、粘膜损伤和炎症。B毒素属于细胞毒素，主要引起宿主细胞的细胞毒反响。病原学其他致病菌：金黄色葡萄球菌、念珠菌属、产气荚膜杆菌、催产克雷伯杆菌和沙门氏菌属 是否致病存在争议。诱发AAD的抗生素几乎所有的抗生素都可能引起AAD国外报道：国外报道：氨苄青霉素及其与棒酸的复方制剂、头孢氨苄青霉素及其与棒酸的复方

6、制剂、头孢 菌素、克林霉素菌素、克林霉素 、氯林可酶素氯林可酶素国内国内 ：碳青霉烯：碳青霉烯 二代、三代头孢菌素、克林霉二代、三代头孢菌素、克林霉 素、素、 合用甲硝唑合用甲硝唑 联合联合使用抗生素几率大于单独使用。使用抗生素几率大于单独使用。广谱广谱抗生素大于窄谱抗生素抗生素大于窄谱抗生素剂量剂量越大，危险越大。越大，危险越大。时间时间越大，危险越大越大，危险越大取决于抗生素的抗菌谱特别是取决于抗生素的抗菌谱特别是抗厌氧菌活性抗厌氧菌活性以及肠道以及肠道中的浓度。中的浓度。诱发AAD的抗生素常见的抗生素：常见的抗生素：头孢头孢派酮头孢头孢派酮 头孢他定头孢他定 头孢三嗪头孢三嗪 加用灭滴灵

7、加用灭滴灵 碳青酶烯类碳青酶烯类剂量相关性剂量相关性 非剂量相关性非剂量相关性三代头孢菌素与CDAD产生的相关性不同三代头孢菌素的相关性排序:头孢噻肟 :RR = 27.5, P 0.000001头孢曲松:RR = 15.1, P 0.00004头孢他啶 : RR = 6.4, P 0.00008Z adik PM, Moore AP. J Hosp Infect. 1998 Jul;39(3):189-93. 三、四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关：头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033)头

8、孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) 头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270)四代头孢菌素的使用同样是导致CDAD的危险因素Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.三、四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关：头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033)头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 65 或12合并根底疾病免低功能低

9、下住ICU较长住院时间禁食腹部手术特别是肠道手术全胃肠动力药或导泻剂抑制消化液分泌或大量消化液丧失反复屡次灌肠AAD的临床表现多发生于应用抗生素后多发生于应用抗生素后4-104-10日，最早是在用药后第一日，最早是在用药后第一天，最迟可至停药后天，最迟可至停药后6 6周发病，病症轻重不等周发病，病症轻重不等 早期可以出现不明原因的腹胀、呕吐、胃滁留早期可以出现不明原因的腹胀、呕吐、胃滁留 腹泻腹泻 大便呈水样，有时可见伪膜使大便呈蛋花汤样，大便呈水样，有时可见伪膜使大便呈蛋花汤样，严重时严重时 可出现血便可出现血便 发热发热腹胀腹胀 腹痛腹痛 钝痛钝痛, ,绞痛少见绞痛少见. . 出现肠穿孔那

10、么出现腹膜炎出现肠穿孔那么出现腹膜炎病症病症. .体征体征: :腹胀，无或有清压痛腹胀，无或有清压痛. .早期肠鸣音活泼，可闻及早期肠鸣音活泼，可闻及高调肠鸣音和气过水音，后期由于肠麻痹，肠鸣音减高调肠鸣音和气过水音，后期由于肠麻痹，肠鸣音减弱甚至消失。弱甚至消失。AAD的实验室检查1大便涂片 球杆比例倒置或可找到革兰氏染色阳性杆菌、霉菌菌丝、。2大便查CD 的A、B毒素。一旦发现，可确 诊3便培养4血常规示白细胞记数升高，中性比例升高。5结肠镜检查，可发现结肠黏膜充血水肿，可见多发黏膜糜烂面，覆盖黄白色伪膜。CD的A、B毒素检测 毒素B的实验室组织培养实验被作为CD感染的金标准免疫酶标法检测

11、粪便中的毒素A、B较为常用的方法，国内仅极少数实验室能够完成，无法普及推广。国外采用巢式PCR检测毒素B基因，敏感性和特异性分别到达96.3%和100%14，值得期待。而近年来随着国内PCR检测技术的开展，通过检测粪便中毒素A、B的基因以诊断产毒CD感染，可能会成为将来主要的诊断手段。 AAD的诊断标准毒素B的实验室组织培养实验被作为CD感染的金标准现没有明确的统一的AAD诊断标准，我科使用的临床诊断标准为：1)使用抗生素4周内出现腹泻.2)屡次大便镜检示球杆比例失调,大便涂片 屡次发现革兰氏染色阳性细菌或霉菌.3停用抗生素后按AAD治疗有效4临床排除其他原因所致腹泻5)大便CD毒素检测阳性A

12、AD的鉴别诊断主要和非感染性腹泻相鉴别.消化不良性腹泻 以泻为主 腹胀轻微 无全身性感染中毒病症 改换或停用EN后病症消失 排泄物中可见未消化食物或营养制剂 无伪膜 无红白细胞 AAD的治疗：1尽可能停用导致AAD的抗生素。 如原发感染未控制那么改用窄谱或AAD发生率低的抗生素 尽可能停用激素及免疫抑制剂 上策: 停用 中策: 换用 下策: 减量 ？ 抗CD治疗 轻症患者无须进行. 高危或重症需进行. 甲硝唑 首选 250mg qid(美国感染学会、美国 胃肠道疾病学会、美国流行病学会推荐 优点：经济性好。 国外研究发现两者在腹泻持续时间、副作用发生率、治疗后 复发率和恢复期的带菌率都没有统计

13、学差异，只是万古霉素价格更贵 不会引起VRE的流行 问题：结肠中浓度是否足够？ 本身也可引起AAD。对此类病人使用是否适宜？ 抗CD治疗万古霉素 “经典的抗CD药物使用指征：对甲硝唑治疗反响不佳； 患者对甲硝唑过敏； 妊娠； 小于10岁； 细菌对甲硝唑耐药， 重症患者 口服剂量为125mg，每日4次。如无法口服，可从鼻饲管；造瘘管给药，或参加温盐水保存灌肠。在灌肠给药时应让患者轮番进行左，右侧卧以促进药物在结肠中均匀分布。平安。无副作用。 抗CD治疗其他治疗方法：替考拉宁 200mg 每日1次夫西地酸500mg 每日1次杆菌肽25000U Qid 所有抗CD治疗都需要延续7天以上。抗CD治疗

14、复发的问题平均复发率20%不同治疗复发率有差异。 替考拉宁7% 甲硝唑 16% 万古霉素16% 夫西地酸28%复发患者仍可使用甲硝唑或万古霉素抗CD治疗 危重病例治疗危重病例：严重腹泻伴严重腹胀 明显伪膜形成、血便 全身感染中毒病症严重 引起感染性MODS APCHE II 高?24？联合用药：万古霉素加甲硝唑 万古霉素加利福平 甲硝唑加利福平AAD的治疗 微生态疗法3 胃肠内生物制剂的使用目的在于引进正常优势菌群，重建胃肠道生态环境， 抑制条件致病菌的生长 乳酶生乳酶生：30片片Tid为活乳酸杆菌及乳酸肠球菌制剂，可分解糖为活乳酸杆菌及乳酸肠球菌制剂，可分解糖 类，产生乳酸，使肠内保持酸性从

15、而抑制条件生长。类，产生乳酸，使肠内保持酸性从而抑制条件生长。培培菲菲康康：2粒粒Tid。为为双双歧歧杆杆菌菌、乳乳酸酸杆杆菌菌、肠肠球球菌菌组组成成，直直接接补补 充正常生理性细菌，调整肠道菌群。充正常生理性细菌，调整肠道菌群。 整肠生：地衣芽孢杆菌制剂，作用同上。整肠生：地衣芽孢杆菌制剂，作用同上。 米亚：米亚： 双歧杆菌制剂双歧杆菌制剂 金双歧金双歧：4-8粒粒 Tid 亿活亿活 1-2袋袋 Bid 聚克聚克 1-2粒粒/TidAAD的治疗 微生态疗法微生态疗法中的核心：双岐杆菌理想的组合：双岐杆菌+乳酸杆菌+大肠杆菌灭毒活性大肠杆菌灌肠少量屡次，防止与口服抗生素同时使用通过肠鼻饲管效果

16、好于胃管 AAD的治疗 微生态疗法正常人大便混悬液保存灌肠正常人大便混悬液保存灌肠.提提供供大大量量肠肠道道正正常常菌菌群群,特特别别是是大大量量厌厌氧氧菌菌,对对于于抑抑制制条件致病菌条件致病菌,重建肠道正常菌群起重要作用重建肠道正常菌群起重要作用20毫升加毫升加50-100ML盐水灌肠盐水灌肠1-2次次 /日日.1-2周周灌肠过程中注意不要污染伤口、尿道等其他部位。灌肠过程中注意不要污染伤口、尿道等其他部位。AAD的治疗 4 合理使用胃肠道 发挥肠内营养的药理作用目的在于提供肠黏膜所必需的营养底物如谷胺酰胺、可溶性纤维等，而不是要胃肠道提供全身的营养。如病情许可那么经口进正常易消化饮食为佳

17、。无法经口进食，在腹泻严重时，胃肠营养液应适当减少，注意加温、速度不宜过快，防止腹泻加重。如存在严重胃潴留那么经空肠造瘘管或经十二指肠营养管为佳。及时判断肠道吸收功能美蓝吸收实验AAD的治疗 合理使用胃肠道误区 禁食=休息禁食对肠道的影响： 1肠道血流量减少肠道血流量减少 2 2肠道免疫力下降，免疫屏障受损肠道免疫力下降，免疫屏障受损 3 3肠道黏膜无法获得营养底物，黏膜更新减慢肠道黏膜无法获得营养底物，黏膜更新减慢甚至停止，机械屏障受损；甚至停止，机械屏障受损； 4 4食物的直接刺激，消化液及消化酶分泌减少，食物的直接刺激，消化液及消化酶分泌减少，肠道化学屏障受损肠道化学屏障受损 AAD的治

18、疗 止泻？5 止泻剂的使用禁用抑制胃肠道蠕动的止泻剂，包括复方苯乙哌啶、M2-拮抗剂、氨苯哌酰胺，可能诱发中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻。易蒙停应慎用，特别使伴严重腹胀，肠鸣音微弱，全身中毒病症明显的AAD。中毒病症轻微，无明显腹胀，腹泻频繁，引起脱水、电解质紊乱患者，为减轻病症，减少肠液丧失可试用易蒙停，1片临时使用，病症减轻即可，不能长期大剂量使用。如腹胀加重肠鸣音减弱立即停用。腹泻频繁，伴中毒病症可使用消胆胺 4g TiD、或思密达1-2D袋/日，吸附CD释放的肠毒素，不抑制肠道蠕动。AAD的治疗 6提高胶体渗透压，消除肠黏膜水肿。人血白蛋白、新鲜血浆。7其他：提高机体免疫力，维护各脏器功能，维持水电解质平衡真菌所导致的AAD的特殊处理立即进行全身性真菌学调查，包括痰、尿、便、引流液、血液涂片找真菌及菌丝及培养。必须警惕系统性、侵袭性真菌感染的可能，确定真菌感染仅存在于肠道，可予大扶康150毫克口服即可。如果确定系统性侵袭性真菌感染，早期静脉使用大扶康，400毫克/D，如全身中毒病症严重，剂量可加至800毫克/日，并考虑使用AMB。口服伊曲康唑胶囊? 肠浓度高,菌谱好于大扶康AAD的预防合理使用抗生素 首选引流霉素早期使用胃肠道预防性使用活菌制剂改善免疫功能。医务人员注意洗手，出现AAD适当隔离