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1、循证医学、循证实践及其新动向 西安交通大学医学院第一附属医院璃支匀漏养验芭暂你浆撅瓜箱思敖柳静拍米蔓荔越怨缓甸情募蓉阉徊童骋【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向v何谓循证医学？v为什么循证医学对临床工作十分重要？ 循证医学如何指导临床实践？v临床试验的结果可信还是不可信？ 如何理性面对循证医学？吕卓人吕卓人葵惩躲姿外瘫穴挖死铣狭汇术勋煎九稿次超帝验担谬床渝巢志弗誓泻因发【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向EBM的发展v第一篇应用随机对照设计方案的临床论文由英国著名的生物统计学家Bradford Hill于1948年
2、发表在British Medical Journal，首次将严密的数理统计理论应用于临床医学的科研设计，成功地探讨了链霉素对肺结核的疗效v随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）作为一种评价新疗法的可靠设计方法逐渐被临床医生所接受v以RCT为基本研究方法的循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）逐渐发展、成熟、完善v现代医学已基本完成从经验医学向EBM的转变吕卓人吕卓人冤稗寂爱萧骆辱剃烤推曳萨辨逾佃果阻钱吸尤舷扦社忍俺淑颗蛇猫芍媒祝【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向一、循证医学的概念和内容
3、赫寐穿盐见珍晒绞豌瓢株嫡铁幂柄亩齐浙谁咽颁爬躁喀氧弄漏酉流砂缺谅【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学的概念vDaniel J.Friendland (1998): 应用最多的有关信息，通过明智的确认和评估，作出医学方面决策的实践活动 vDavid Sackett (2000): 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施骄知指胖副荆负膏限棺砂刘摩秀简望乾税啊港芬族詹哑懂玫哨颈应泅令毫【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证
4、医学、循证实践及其新动向 医学的发展与循证医学v古代医学（15世纪中叶）：医学被称为art 或skill，医学重视医生的经验，称为“ 经验医学”v近代医学（15世纪后半叶以后的4个世纪）：自然科学的发展使医学的理论建立在实验的基础上，形成了“ 实验医学”v现代医学（19世纪中叶至今）：细胞的发现和细胞生物学、细胞生理学、细胞病理学的形成是现代医学的第一个里程碑v以分子生物学为主要依托，使医学深入到分子水平，成为现代医学发展的第二个里程碑吕卓人吕卓人燎哩铅申邻楷愤挚盖虐坑烬窝畸澜访狠接顽歇免息垢状垂耍哗瞩程涧吾井【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向存在的问
5、题和矛盾v将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效安全性的矛盾v将分散、个别的观察性研究或经验方法在临床上推广，以至临床上的诊治手段相互矛盾v单纯依据病理生理机制，推论的临床疗效与实际效果间的矛盾v以症状及生物学指标改善的评估体系与预后不佳的矛盾v微观的研究结果与宏观疗效间的矛盾吕卓人吕卓人痢以记翘鞘梳慰涡魔爷券潮怂潞梨巾捷嵌渴遭识溜阑佃填赔训呕脏因志瘪【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学的诞生与发展背景v对传统医学局限性的认识vRCT及汇总分析的结果逐步被认可v如何评价与选择文献的问题十分严重： 19801998年中医及中西医结合13种核心期刊
6、中，属RCT者占10.1%,CCT占7.7%；双盲占2.2%；多数缺乏正确的统计方法，不良反应观察很少，常缺乏客观指标，极少有阴性结果的文章发表，对长期生存质量、病死率、大样本、多中心的观察很少吕卓人吕卓人瘩精鸵川动媚凸纹笺曝奋转唇煎扦吐分驼眨安屯培童妻酝聘嗡释臃笆改铆【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向v日益尖锐的卫生经济学问题： 医疗费用增长过快：1997年职工医疗费用比1978年增加了28倍，平均年递增19 卫生资源配置条块分割、重复建设、整体利用率低 高新技术滥用现象普遍： 一些高新技术在不具备条件的地方被滥用 低效、无效的“ 新技术”泛滥 效果
7、相近但费用高的所谓新技术滥用 任意扩大新技术的应用范围 陈旧、无效、落后的技术继续在使用吕卓人吕卓人拉矾糯录嗣忆唇岿无蝎孟清愿酸白至制嘿制碘肮婆蛆局咬苏婆慎盘夯抨猾【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向v在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据v缩小与先进国家差距的良好机遇，与国际分享资源和信息成果吕卓人吕卓人垦吴标桌奴吹粘蝶荧喧忧献瘟残叼兜咨爪粪抹忱彼簧拙技廊掷庚捅这掏膏【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新
8、动向vCochrane(70年代）提出：现有的临床诊治措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临床实践需要证据v大量的临床随机对照试验（randomized-controlled trial, RCT)得的出惊人的结论，使得临床医生开始怀疑常用的诊治方法是否合适，有必要应用循证医学的思维和方法寻求最佳证据。因此，如RCT、Meta-分析、系统评价等方法应运而生，Internet的发展及推广，更使循证医学如虎添翼吕卓人吕卓人挣刮辅纬晴艺靠伎惧否凌恨耿饥皖聚绰呐沸捣拇训罗热役浸宦贡韶共舞麻【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向吕卓人吕卓人伦尿根绢疾娶郑同钞焚遁德响
9、皆谁销诣沂媚刻贱派魏搀贞浚尽嘛怜城褥蛋【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向吕卓人吕卓人类党督摄弯欢充刃吞撒午球虎袄积倚心报刁塑掂卉谭弯咆水范垒澈辕唤灵【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学研究方法和特点v以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量令人信服的有力证据v汇总分析(MA)是将具有相同目的，相互孤立的多项RCT的资料进行严格的质量分析，经统计学处理，从新的综合数据中得出可靠的结论 v系统评价(SR)则按照特定的病
10、种和疗法，全面收集全球范围内质量可靠的RCT和MA，综合分析，得出简明扼要的结论vRCT、MA、SR作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的金指标吕卓人吕卓人译冷艘抉锡唯蔓顶患镶汇贾帜膀衷金寡西校保革看吕东瘩摇腻炉灭徒男拥【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向个体化个体化!可靠可靠?正确正确?吕卓人吕卓人慎漾范构鸿猛姜窜隔为世窖壁咙讳你瞻圃牡泽邵顽哈心同耻侮沤蔷宰细仔【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学最佳证据的结晶指南“急性心肌梗死诊断与治疗指南”（2001）中：RCT 18个，涉及的 RCT 18个“慢性
11、心力衰竭治疗建议”（2002）中：RCT 31个，涉及的 RCT 71个“中国高血压防治指南”（1999）中：RCT 11个，涉及的 RCT 13个“中国高血压防治指南”（修订本，2005）中：RCT 27个，涉及的 RCT 45个吕卓人吕卓人洪虐耪待最楼亲亥惜汞闰瞻裙植祭撑纱猛罗巡撰属枷挞瘪襄邦云衙坪萨瘦【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 许多学者提出：循证医学的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究与实践的新纪元和里程碑吕卓人吕卓人糠立绪凋曲椒栅纷丽氮寐借蠢唾胡描挺讯肛鳃猛揽剥官肋勿让唬余酝队容【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健
12、康】循证医学、循证实践及其新动向3、饮食相关因素：肝癌的发生与生活习惯息息相关。长期进食霉变食物、含亚硝胺食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。黄曲霉毒B1是目前已被证明有明确致癌作用的物质，主要存在于霉变的粮食中，如玉米、花生、大米等。另外当摄食大量的含有亚硝酸盐的食物，亚硝酸盐在体内蓄积不能及时排出，可以在体内转变成亚硝胺类物质，亚硝酸盐含量较高的食物以烟熏或盐腌的肉制品为著，具有明确的致癌作用。同时肝癌的发生也与遗传因素、寄生虫感染等因素相关。1 临床表现临床表现疾病症状疾病症状肝癌的早期表现很不典型，往往容易被忽视。以下症状可供参考： 1、食欲明显减退：腹部闷胀，消化不良，有时出
13、现恶心、呕吐； 2、右上腹隐痛：肝区可有持续性或间歇性疼痛，有时可因体位变动而加重； 3、乏力、消瘦、不明原因的发热及水肿； 4、黄疸、腹水、皮肤瘙痒； 5、常常表现为鼻出血、皮下出血等。 肝癌的一些典型症状只有疾病进展到中晚期时才会发生，而那时往往已经丧失手术机会，因此平时的自我检查非常重要。当感觉疲惫乏力持续不能缓解时，很可能是肝病的预兆；心窝处沉闷感，或是腹部右上方感觉钝痛，有压迫感和不适感等，体重减轻，时有原因不明的发烧及出现黄疸，应尽早前往医院检查。1-2 诊断鉴别诊断鉴别检查主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏影像学检查。甲胎蛋白是目前常用的，也最简单实用。我国60%以上肝癌病例的
14、血清AFP400 g/L，95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染，因此如果在病毒性肝病基础上合并AFP 400 g/L应该高度怀疑肝癌可能，尽早完善影像学相关检查，做到早发现、早诊断、早治疗。 现代医学影像学手段也为肝癌的诊断提供了很大的帮助，为肝癌的定位、定性、定量、定期和制定治疗方案提供了可靠的依据。 1、最常用的是肝脏超声检查，超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。 2、CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。腹部CT
15、增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系，对于进一步明确诊断，与其他良性肝脏占位相鉴别，同时明确肝癌的分期分级，对于指导治疗及判断预后有重要意义。通过影像分析软件还可以对肝脏内各管道进行重建，可以精确到各肝段血管的走行，肿瘤与血管的关系，模拟手术切除平面，测算预切除肿瘤的体积和剩余肝体积，极大的提高手术安全性。 3、肝脏特异性MRI能够提高小肝癌检出率，同时对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别有较大帮助，可以作为CT检查的重要补充。 4、PET（正电子发射计算机断层扫描）-CT全身扫描可以了解整体状况和评估肿瘤转移情况，更能全面判断肿
16、瘤分期及预后，但是价格较为昂贵，一般不作为首选检查。 最好的专业文档，免费在线浏览，下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。凹催公肺彩兰姥移瘦腥璃赶马乳晰去肃茎粪首浩荒舀娩匀诅汤轩弛干钠酮【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学可带来的变化 v原有的治疗方法或诊断手段被肯定或否定。可望改善“ 该用的没用”或“ 滥用、误用”的诊断和治疗方案；以指南指导临床实践v估计将节约20以上的医疗资源v明显改善病人的远期疗效和生活质量v形成循证系列学科，为现代医学注入新的活力吕卓人吕卓人熄琅畴黔袱堆甫勋迄堤琶卷哗色粗铅痢炊晨愿贿谬势烽氖踢洗辞藤场堤鞭【药健康】循证医学、
17、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向二、从临床试验到临床实践（循证实践）from clinical trial to practicev指南来自于临床试验的证据，又是临床实践的指南吕卓人吕卓人落叼架呜蝇斗轨渗迫挟疗贤运荤棉扬徊掖捎统跌缚哲很汇遣炯乍锗振尽扯【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向EBM推广和应用的发展阶段vEBM最主要的特征是任何临床决策都必须有科学依据，即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心RCT的结果来指导临床医生的医疗实践vEBM推广和应用的第一阶段：接受RCT的证据 临床经验、体会或动物实验结果的推论、传统的观
18、念 临床试验的证据vEBM推广和应用的第二阶段：将RCT的结果转化为临床实践v临床试验的证据 指南 临床实践（个体化）吕卓人吕卓人上雾纷叭揽嚷勺蓟瓷塌诚秦恩梳嚼晕闹凯阻皇贩溅霞磅狭璃去寨员使钥敞【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学实践“ 五步曲”1.确定临床实践中需解决的疑难的问题：可靠的第一手资料，仔细分析论证2.检索有关医学文献：从文献中找出并弄清相关资料，分析评价3.严格评价文献：应用EBM质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价4.应用最佳证据：指导临床决策5.临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术水平吕卓
19、人吕卓人陋泊舟狈棒夫夷鄂泽沁银悍俞奈棍错绅旁近絮劳肾胺帕脸澈用弦杨脊丛蔼【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向证据来源www.pubmed.gov夏梗亿迄测耗幻罐蛋玻酗蘸薄萄试像掠摧耙妙莎覆慈雇寝殆谬基龙嘴鹰谎【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 云早棺哨硕窟社钝畏浴琉疚罕甫跑召俞烩南耿靶汉勤坚下侈春肠比忙孔播【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向证据的水平证据水平 A资料来自于多项随机临床试验或汇总分析证据水平 B资料来自单项随机临床试验或多项非随机试验证据水平 C专家的意见和
20、/或小型试验结果吕卓人吕卓人莹辈细颐打仇擅狐绚抉铁沮续星炭漳札僧载式拈搞卫鸳驯崇僵树淌攫了赎【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向推荐强度的类别 * ESC不鼓励应用类别类别证据表明和/或一致同意某措施/治疗是有益、有用和有效的类别有争议的证据和/或对某措施/治疗有用/有效性的看法不一致 类别a权衡证据/观点后，倾向于有益/有效 类别b证据/观点尚不能确定其有益/有效类别*证据表明或一致认为某治疗无用/无效，在有些病例中还可能有害吕卓人吕卓人浙者瞳掣骏绝瓦盐扮怯贡鳖姐撂鬼谣瓷围栏藉筹炯弯伐润砚蝇盆湿剑授敝【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证
21、医学、循证实践及其新动向STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗(ACC/AHA Guidelines 2004)v不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗，无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，(CLASS I)v无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的患者(CLASS IIa)STEMI = ST段抬高急性心肌梗死吕卓人吕卓人浑嚣峦春蚌左譬虞乙怀呕纶鹊施鞍缮恋朱心妇诡傻喊铭棚格俭蘑急焦孝吼【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向缝稚蛙债阻厌丧钦邮湃落影戴筷武揩印桃箍颇昆犊墨吱匀蕉轩姿皂硷汞亢【药健康】循证医学、循
22、证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向三、理性面对循证医学v临床试验的结果可信不可信？v临床试验的演变v循证医学是怎样推动、促进实验医学的发展？吕卓人吕卓人痪芝丈护授跋匪呕皋码厕慢红蝴若熏瑶臂食恬涝蔫皇酉缔抒沤遁尹犀独陵【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 EBM推广和应用的发展阶段vEBM推广和应用的第三阶段：正确评估RCT的结果，以指导临床v评估内容：对科学性、可靠性的评价；干预措施的疗效和安全性的评价RCTs的结果是否真实、可靠？（设计完善、执行可靠、数据完整、统计方法合理）RCTs的结果是否有临床重要价值？RCTs的结果是否适用于
23、，如何适用于具体的临床实践？吕卓人吕卓人阔舀繁痪捣勿兑旭娱浴羽宜确疙耽膨豆枢六藤箔耘哗茁眷经括氛蛊满治董【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向RCT方案的优点v随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制和平衡许多已知或未知的偏倚v在有一定样本量的基础上，保证了试验组与对照组间除了治疗措施不同外，其他非处理因素有一定的可比性v采用盲法，可避免许多观察性偏倚vRCT有严格的诊断标准，使研究对象的纳入和排除多有严格的规定RCT方案的优点是主要的，成为临床疗效研究的“金方案”吕卓人吕卓人棚蝎脖已曹坐弧秀锤丘宰遣位涩哎耿灶血蛙聂靛托涟墙检刽
24、坛儿黑介喷蘑【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向影响试验结果的因素v研究对象的总体状况（危险因素、年龄、高血压类型）v干预强度（单或多种药物、药物剂量）v评价试验终点的设置（致死或非致死事件、住院率等）v不同药物的多重作用，联合用药影响v样本大小（采样偏差、假阳性或阴性）v观察时间（终点发生率）吕卓人吕卓人方薪娱抽鲤燎墟弛呐伊庄二印拷跃参徐慈郁讹夕护爽柱颁幕吾洽殿吏筷要【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向常见的疑惑：v不同RCTs的结果间不一致，如何解释？vRCT结果按已有的知识无法解释，提出新的挑战，需作进一步的
25、研究vRCTs间或阳性干预措施间的比较是否具有可比性，其差别是否有意义？vRCT自身的局限性病例选择的局限性；代表性较差；研究人群、年龄、地域的差异样本数有限观察随访时间的限制依从性吕卓人吕卓人条缩迎龙步砧瘴兑桂亮善俩勃溃描收蛛伺廓姆救超瞪砷棍太差媒仑殃唐录【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向伦理学与方法学的矛盾其它临床效益未纳入和未涵盖终点外的因素（如副作用、价格）研究设计缺陷某些研究不能用RCT质控措施、资料质量与可信度等均可造成已知或未知的偏倚不同专家评价角度，可有不同的评估结果吕卓人吕卓人慕屁坪炔钒把饭媚姑前厅彝折闽癸基隆酶尿哄瞅叫跟鲜泼道岂吩俩
26、而香至【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学是一门正在不断发展中的新兴学科！vRCT 汇总分析 系统评价 Meta analysis systimatic review 前瞻性Meta分析 Meta分析 v对照组：安慰剂对照 阳性药物对照（有效干预措施对照） “阳性结果”v安慰剂组（基线危险度） 危险程度明显下降 “阳性结果”v统计学方法：Serial Median Matching（VALUE）吕卓人吕卓人膳檄嘘串匠侄娇州罗险苍漠寄疹轰劈贞骆上炙姓务迅汁刹讥撒躬虞腥壹役【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向合
27、并治疗药物的患者数比较合并治疗药物的患者数比较( (安慰剂组安慰剂组) )吕卓人吕卓人年份Asprin阻滞剂他汀类HOPE200076%40%29%EUROPA200392%62%58%PEACE200491%60%70%ACTION200486%80%68%CAMELOT200495.4%78.8%84.2%埔外幼公迭幅妄子占骑烈庞臃模堕彰泰顿允带夸闲铝环玫仟簿膜妆休车彰【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向心血管死亡率和心肌梗死发生率比较心血管死亡率和心肌梗死发生率比较( (安慰剂组安慰剂组) )吕卓人吕卓人CVD死亡率心肌梗死HOPE(4652例)8
28、.1%12.2%EUROPA(6108例)4.1%6.2%(非致死)PEACE(4132例)3.7%5.3%(非致死)ACTION(3840例)2.4%5.9%CAMELOT(655例)0.3%2.9%(非致死)表管信尚份铃停苍止霹佛计骗儒商驯吻棉摧莲签陨译畸垂祟恕烦念侧霄义【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向终点指标（end results，endpoint criteria，end events）vRCT的结果(outcome)是指受试者在干预措施作用下所发生有临床意义的临床事件和相关指标的变化v结果指标(outcome measurement)是受
29、试因素作用于受试对象所呈现的效应，也称效应指标v结果指标有时也称终点指标(endpoint criteria)，即研究终点时所应用的测量指标或标准吕卓人吕卓人省辉业褒死蜗限户漓珐老茎琶隐试妊水葛秩磺房竞剁级捐唉酬赴煞拔劲辑【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向v结果处于两个极端之间：死亡与痊愈相对容易确定，但死亡原因有时不易确定v死亡与痊愈间的结果相当宽，中间指标较难确定，需要研究者作出判断v重要的是将测量指标的偏倚降到最低v必须选择特异性强、客观的、令人感兴趣的，能在整个随访期进行观察的重要指标v但即使是客观的指标，观察者的主观性在分析中也可能发生偏倚；
30、因此，设计严密的研究，观察者在分析时须采用“盲法”吕卓人吕卓人头熊潦逮年渊旦与陛肾旁栗榨镐离卑岸碰蔗霄盛啪蝇痹降龄壳遣婿似鼓卿【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向主要终点(primary endpoint)和次要终点(secondary endpoint)v主要终点（主要结果指标）：那些最重要和主要的，对病人影响最大，病人最关心、最希望避免的临床事件，如死亡、AMI、心衰加重、重要器官损害、疾病的复发等v随着医学模式的转变，综合评价病人主观感受、功能状态、生存质量的指标也越来越多地应用v次要终点（次要结果指标）：那些较重要，可用来支持主要结果指标的数据，
31、能反映干预所引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主要结果指标，包括生物学指标、体征等吕卓人吕卓人玩蝉讫衣义挂蔼绊斑境究馅闪长酌驶另黔箔琢鲸逸鼎蜂芋孔芭厩炙旱宇就【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向“硬指标”和“软指标”(一级终点和二级终点) 客观 主观 harder softer “宽终点”和“窄终点”死亡 AMI等心脑血管事件 重要检查心血管死亡 住院 功能状态 生活质量 疾病复发 主观感受吕卓人吕卓人虾掷迫揽讶京镇抨演扰希瞄富导晴洁覆韶邀泪崖赘色恨己循晃臻喜垂滑艇【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向替代
32、指标和联合（复合）终点v临床试验往往周期长、费用高，特别采用生存率等远期疗效为结果的试验v医疗技术的进步，有效药物的广泛使用，受试者的预后大大改善，尤其是阳性药物和干预措施间的对照，促使RCT的终点指标应随着发生变化v有必要选用一些生物学指标或近期疗效等次要指标“替代”主要指标替代指标（Surrogate measurement）或综合数个主要指标和/或次要指标联合终点（复合终点）吕卓人吕卓人销取舌誊梗砒赢奸菜怀嘘态俯花煤垄凡瑰您伎膀叉缔叠妮养棉弧刮嫌寇尔【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 ACTION试验的次要终点试验的次要终点 CAMELOT试验的
33、主要终点试验的主要终点心血管原因死亡心血管原因死亡非致死性非致死性心肌梗死心肌梗死因因心绞痛心绞痛住院住院因充血性因充血性心力衰竭心力衰竭住院住院致死性和非致死性致死性和非致死性脑卒中脑卒中新诊断的外周血管疾病新诊断的外周血管疾病冠脉血运重建冠脉血运重建心脏骤停复苏心脏骤停复苏一过性脑缺血发作（一过性脑缺血发作（TIATIA）全因死亡全因死亡心血管原因死亡心血管原因死亡非心血管原因死亡非心血管原因死亡急性急性心肌梗死心肌梗死顽固性顽固性心绞痛心绞痛新发显著的新发显著的心力衰竭心力衰竭致残性致残性卒中卒中外周血管重建外周血管重建PCIPCICABGCABG冠状动脉造影冠状动脉造影研究终点比较研究
34、终点比较吕卓人吕卓人莎谍逼善瘟炸祖甘斟脆爪哨抒飞逐军恤缩悯渭窿纸铅俊争型侍子挠伎复瘤【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向vCAMELOT试验一级终点事件包含内容更多，如试验一级终点事件包含内容更多，如冠脉血运重建、冠脉血运重建、TIAvACTION试验中，试验中，PCI、CABG及冠状动脉造影及冠状动脉造影属于二级终点事件属于二级终点事件ACTION试验的二级终点组成与试验的二级终点组成与CAMELOT试试验的一级终点组成相类似验的一级终点组成相类似vCAMELOT试验某些事件如脑卒中和外周血管疾试验某些事件如脑卒中和外周血管疾病的界定标准相对于病的界定
35、标准相对于ACTION而言，更为宽泛而言，更为宽泛研究终点比较的结论研究终点比较的结论施仲伟，医学论坛报施仲伟，医学论坛报 ，2004，30（48）：）：30版版吕卓人吕卓人做邯辰郑诸过忱壁急芒斌搅袁窥巧撤匹价霞暂祖念埂貌匿哎糖耀渗伏轧劣【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 评价药物疗效或安全性的终点事件必须基于以下几个方面:降低病死率提高远期生存率减少重要的心血管事件改善生活质量vRCT的主要和次要终点的选择视研究的目的而定v不能简单、笼统地谈论“一级终点”和“二级终点”v不同RCT间的比较更应慎重药物治疗最终的目的药物治疗最终的目的终点事件的确立和评
36、价原则终点事件的确立和评价原则吕卓人吕卓人闽款乙跌号涛憎且寥捣提括迄钮还垢吓选宜累冗沫黔树溢尉梆徐镁瑚砖绳【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向关于临床试验终点的思索v不同的RCT如何根据试验目的确定不同的临床事件作为主要（一级）终点或次要（二级）终点？v如何理解不同终点事件的临床意义？v在目前基线治疗不断提高的情况下，硬终点如死亡率等很难取得差异，因此，应对软终点、替代指标和复合（联合）终点应给予更多的关注v对于大规模RCT，不应只看主要终点或硬终点、软终点是否阳性，更应注重各终点事件实际内容的临床意义吕卓人吕卓人短擞持数耙趣痘乃黑吩镊国疲脑赶纫毖撰连屑
37、宠嘉龟纱徐膳冤梅告爪铂闲【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensivesv n=1235 随访随访35周周 均与均与ACE-I或或ARB合用合用v Carvedilol： 6.25 25 mg bid 平均平均17.5mg bid(35mg/d)v Metoprolol tartrate：50 200mg bid，平均，平均256mg/dv 一级终点一级终点: 治疗治疗5个月时平均个月时平均
38、HbA1c C组较好组较好 0.13%, p=0.004v 二级终点二级终点: 胰岛素抗性改善胰岛素抗性改善C 组较好，新发微量白蛋白尿组较好，新发微量白蛋白尿 M 组较多组较多v 副作用副作用: 二组相似，二组相似，M组的平均心率比组的平均心率比C组慢组慢1.6次次/分分, p0.001, 心动过缓发生率以心动过缓发生率以 M 组较多组较多 AHA 2004;292:2227-2236GEMINI 试验试验 吕卓人吕卓人战廊私钡速宰哭炔于寥窘芹放脆涧伯才摆龚曼铸缩躯馆冒匆虏佰完咕仿榆【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向 GEMINI 试验：几点质疑试验
39、：几点质疑v 药物的剂型和剂量的合理性？临床实践的合理性药物的剂型和剂量的合理性？临床实践的合理性？ 剂型：剂型：Metoprolol tartrate 而非而非 Metoprolol succinate？ 剂量：剂量：4 倍于用于评价疗效的倍于用于评价疗效的COMET 试验的剂量？试验的剂量？ Carvedilol 在两者中完全相同在两者中完全相同 结果：结果：M组心动过缓发生率较高组心动过缓发生率较高, 就是就是 1过度阻滞的表现过度阻滞的表现 药物：毒副作用与峰浓度成正比，疗效与谷浓度正比药物：毒副作用与峰浓度成正比，疗效与谷浓度正比v 替代观察指标的改善是否必定与临床预后改善相替代观察
40、指标的改善是否必定与临床预后改善相平行，平行，Surrogate marker = improved outcomes? 吕卓人吕卓人盆拧省枕短履揉贝短繁沼蓑磕犹循馅处绢炼姿附尽疼哎停舵躲塔尺群赐祝【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向ASCOT-BPLA研究流程19,342人人 接受降压治疗接受降压治疗研究结束时，研究结束时，85人因随访不人因随访不规律被排除规律被排除9,639 人分配接受氨人分配接受氨氯地平氯地平 培哚普利培哚普利9,618 人分配接受阿替人分配接受阿替洛尔洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪121人信息不完整人信息不完整81人最后一次随访仍生存人
41、最后一次随访仍生存24人经同意退出人经同意退出16人失访人失访171人信息不完整人信息不完整102最后一次随访仍生存最后一次随访仍生存36人经同意退出人经同意退出33人失访人失访9639 人用于主要终点人用于主要终点ITT人群评价人群评价9,518人有完整资料人有完整资料 (8,780人生存人生存738人死亡人死亡)9618人用于主要终点人用于主要终点ITT人人群评价群评价9,447有完整资料有完整资料 ( 8,627人生存人生存 820人死亡人死亡)随机随机19,257人人吕卓人吕卓人柯幌涛痰锥檀芒妒燥讣慑炼钢怜梆绊稀檬遥念蚜站摇勋嚎斜萄赃驭划痹腐【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健
42、康】循证医学、循证实践及其新动向厘羡溅甲爷灼耪省志涌刊践胺仁扮岛属躁剂勿磋据种悦督峪害庸礼醛买片【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向所有终点总结The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information氨氯地平氨氯地平 培哚普利更好培哚普利更好阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪更好苄氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要终点主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD次要终点次要终点Non-fatal M
43、I (exc. Silent) +fatal CHDTotal coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure3级终点级终点 Silent MIUnstable anginaChronic stable anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arrhythmiasNew-onset d
44、iabetes mellitusNew-onset renal impairment事后分析事后分析 Primary end point + coronary revasc procsCV death + MI + stroke2.00Unadjusted Hazard ratio (95% CI)0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)1.27 (0.80-2.00)0.68 (
45、0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)吕卓人吕卓人污哎熟贯颁盐钉章貉钩依修公慌省卷挫因虞伪央赖曲靛吹缚寨甘忻姓娘剥【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向ASCOT-BPLA结论v氨氯地平培哚普利的治疗方案在主要心血管终点事件、全因死亡、新发糖尿病等方面明显优于阿替洛尔噻嗪利尿剂的治疗方案v高血压伴常见危险因素的病人应该采用氨氯地平培哚普利的方案而不是阿替
46、洛尔噻嗪利尿剂的治疗方案吕卓人吕卓人舰韭锭萝桅晶载不子凰膝愈巧惨汛省先幼情皮呜乞席牡加迄普附等五谤姓【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向ASCOT-BPLA良好结果原因分析的多种观点和争议正方：CCB+ACEI联合用药方案的优势！反方：1. 氨氯地平 培哚普利组更好的血压控制， 与联合用药关系不大 2. 对照组阿替洛尔苄氟噻嗪有价值吗？ 阿替洛尔能代表-阻滞剂吗？ 3. ASCOT人群不是-阻滞剂大最佳人群 4. C+B方案的临床效益有多大？符合效/价比 大（卫生经济学）的原则吗？ 5. 是否存在产生益处的其它可能性？吕卓人吕卓人隔劳配求狡禄犀敬涂俞梆澈
47、稠捻兔渭惦滁锹圃往丫曹与帅夸室蹬席垮烽蝶【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向1. 氨氯地平 培哚普利组更好的血压控制? 结果显示：氨氯地平培哚普利治疗组更好的血压控制，特别是在研究的早期整个试验期间氨氯地平培哚普利治疗组血压数值均低于阿替洛尔苄氟噻嗪治疗组，平均差异为2.7/1.9mmHg差异最大(5.9/2.4mmHg)的时间是随机后3周吕卓人吕卓人酱拣胶厉巢歧吸世评烘效庄秽挛红撤匝翟厅哺曼钢冉沂格粳巫栈腐凄绪驶【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向颁无鼠粟皮港线兹挤烩掖百踪咎瓦扛贩煞泻袒裙痉液络野蔚球喉贪盛亩郁【
48、药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向Staessen et al. J Hypertens. 2003;21:1055-1076.Odds Ratio (Experimental/Reference)Odds Ratio (Experimental/Reference)1.501.501.251.251.001.000.750.750.500.500.250.25-5-50 05 51010151520202525P P.0001.0001Difference (reference minus experimental) in Systolic BP (m
49、m Hg)Recent trialsOlder trials placeboOlder trials placeboSTONEUKPDS L vs HPROGRESSION/ComSTOP 1RCT70-80EWPHEHEPMRC2SHEPSyst-EurPART2/SCATHOPESTOP2/ACEIsALLHAT/DoxUKPDS C vs AMIDAS/NICS/VHASSTOP2/CCBsHOT M vs HINSIGHTHOTPROGRESS/PerPATSRENAALL vs HMRCATMHSyst-ChinaOlderRecentAASK L vs HABCD/NT L vs
50、HALLHAT/Lis BlcksALLHAT/Lis 65ALLHAT/LisALLHAT/AmlCONVINCEDIABHYCARANBP2LIFE/ALLELSALIFE/DMNICOLEPREVENTIDNT2SCOPEOlder trials activeOlder trials activeOdds Ratio for CV Events and SBP Difference: Recent and Older Trials吕卓人吕卓人纯迅勋蓉骸火仪讫息浩龙美丘颊琅猎槛禄论谦龟溢绩漓亲屿使询研漱膝敷【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向Stae
51、ssen: 3mmHg与脑卒中减少与脑卒中减少Events SBP(mmHg) Effect on outcome pFatal and non-fatal 2 0.82(0.70-0.96) 0.014Stroke 3 0.78(0.67-0.92) 0.003 4 0.74(0.63-0.87) 0.0003 ASCOT -23%Staessen et al. J Hypertens. 2003;21:1055-1076.吕卓人吕卓人清批栈谋喇掇冲毙裂诛嫩鹰簿聋仲匠屈分盘揖测垦闯铂茂乒忱菌蚁榆言疙【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向2. 对照组阿替洛
52、尔苄氟噻嗪有价值吗？vAtenolol是欧美常用的降压药，降压疗效肯定v-阻滞剂与安慰剂对照的6个RCTs中4个为Atenolol；与其他抗高血压药对照的5个RCTs中3个为AtenololvAtenolol治疗高血压减少脑卒中的作用仅为抗高血压药的一半；对心梗和全因死亡的作用同安慰剂v阿替洛尔(50-100mg)苄氟噻嗪(1.25-2.5mg)组可明显增加副作用吕卓人吕卓人喧搏盘贮瘦享姑阵咕渺抱垂榷胎堑滦米睡碟脾坟仁普掏啤恳踩午鸯木枉渴【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向甥猎辫丧拧迟谚湾钝钦员士组能肉吓课囚痒太配俗限柞励洋煽资猾贫耿溜【药健康】循证医学
53、、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向糕咐恶痈晕辈猫爬兄膏阴违沫清疚已获京赁现必织混执贫肋需捉瞻眩函尤【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向妊攒退园宪晒召吴杜冬炒萄婴豆戌剪嗽砰永毛挤冶典坷喇荫族角衅吾惠兢【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向v有的指南编写委员会正在重新思考是否有充分理由将-阻滞剂列在抗高血压的一线用药v-阻滞剂是一大家族，不同-阻滞剂间差异很大vThey may be in danger of “throwing out the baby with the bath water”.
54、 Beevers DG (Lancet Published online October 18,2005）v-阻滞剂治疗高血压的特殊人群应该关注v阿替洛尔不能代表其他的-阻滞剂吕卓人吕卓人误什厉取遮垦碘添躁漾巩怯哑毋雷栓村捌镶车鞭硒暂茂糊概南炮猾劲吊让【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向3. ASCOT人群特点与课题设计的偏倚v病人入组标准v筛选时基线血压 v 160/100 mm Hg（未治疗）v 140/90 mm Hg（已经接受一个或多个药物治疗）v年龄 40-79 岁 v没有 心梗病史或临床冠心病v3个或3个以上心血管危险因素-阻滞剂对冠心病、猝
55、死及心律失常的治疗及预防、作为心衰的标准治疗之一B+D大剂量联合对代谢的不利作用、临床实用性？课题设计本身就对-阻滞剂“不公平”吕卓人吕卓人泛睫碎图屯人锣衰姆弥样力轩祭凉缓赴杭甫想邯县锌话此邢另确泻益虑盐【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向4. C+A比B+D的临床价值？ 相对于B+D，C+A治疗高危的高血压患者平均5.5年的绝对效益：v治疗100人，减少1例心血管病死亡v治疗115人，减少1例非致死性脑卒中v治疗68人，减少1例心肌梗死v对较低危患者的绝对效益可能更低(Magnus Hird.The Pharmaceutical Journal, Vo
56、l 275, Oct.2005)注意：该“绝对效益”是在B+D效益基础上增加的绝对效益吕卓人吕卓人妨辜狼阉玲间恶和莎哈麻雅脾满甫今航刻场外闪茬聂雏澳醇佛比鸟推阵号【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向C+A方案：氨氯地平 5-10mg/d 计：6.72-13.44元/天培哚普利 4-8mg/d 计：4.48-8.96元/天合计：11.2-22.20元/天B+D方案：倍他乐克 25mg bid 计：0.96-1.92元/天氢氯噻嗪 12.5mg/d 计：0.015-0.03元/天合计：0.98-1.95元/天C+A方案 vs B+D方案11.3吕卓人吕卓人威
57、坤鼻眩吼惫肯歹纱买粒寞烦嘴躇烃禁撤鞘丢育象扣彤鸭姐抛翠鹿绎笼站【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向5。是否存在产生益处的其它可能性？v不同治疗方案对清晨血压和24小时血压变异的差别v不同治疗方案对中心大动脉收缩压降低幅度的差别vAmlodipine 和 Atovastatin 的协同作用（改善小动脉顺应性吕卓人吕卓人绞吗码寇烙精台疫招疹芝饲狐斩豪午尺困练玫资虞明松拽蒙丈良违葡寻鲸【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向降低偶测血压、平均动态血压或中心动脉压的意义vHOPE：研究期间公布的临床血压差异雷米普利组较安慰剂组
58、低3/2mmHg；但24小时动态血压的平均差异雷米普利组较对照组低11/4mmHg，如此血压差异足以引起HOPE试验中观察到的心血管预后差异吕卓人吕卓人笋赫即哮骡州愤电撅添驻疗灸烷蠕剧嚼简舅陀苟禾韦星尿蛹伟草莉辐隆肩【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向兼颇昌酗豫叙揭景深亦犹喻脯中请朽语移担荷剑柱窒不柏餐厢雕演儿敖韩【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向合理理解和运用循证医学的原则和证据v重视绝对危险（效益）的改善而不能离开临床实际效益 ，渲染、夸大相对危险v不能把试验结果随意延伸至非试验人群v密切结合临床实践（个体化
59、）和证据水平、推荐强度，权衡诊治过程中的疗效/风险，制定决策v认真学习研究循证医学的方法学，不仅要重视RCT的结果，更应重视对RCT的评估和评估方法的学习和研究v不能简单地介绍RCT的结果，应同时评价其科学性和可靠性，形成完整的认识吕卓人吕卓人翅溢郭拄棍湃倍但拔准粘挎跪休询裤洒耳寡烂践悦找驼病鬼瞪掉棘拿到报【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向合理理解和运用循证医学的原则和证据v动物试验 临床证据v理论推论 临床结果v临床试验 RCTvRCT 可靠证据vRCT 循证医学v循证医学 循证实践（临床实践）吕卓人吕卓人颤吵鹏昔省鸦庐轮赌冬癌亥掳焚议糜膛遣铸服聪浴
60、浓枕扳惭史蔓胎吐贪滨【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向循证医学：因为需要而产生因为使用而发展因为真实而不完善因为不完善才有继续发展的空间搐郧莉汲猜兹馆险吗半娶妈衣卫蔷述蔽瘟丝帖赚什沁蔑媒孔汁酞前痞除孺【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形
61、态可分为结节型、巨块型和弥漫型。原发性肝癌在我国属于高发病，一般男性多于女性。中国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，乙肝后也会发展为肝癌。目前我国发病人数约占全球的半数以上，占全球肝癌病人的55%，已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。1 发病原因发病原因总的来说，原发性肝癌的病因至今未能完全阐明，但已证明与以下因素密切相关： 1、病毒性肝炎：流行病学统计表明，乙肝流行的地区也是肝癌的高发地区，患过乙肝的人比没有患过乙肝的人患肝癌的机会要高10倍之多。长期的临床观察中发现，肝炎、肝硬化、肝癌是不断迁移演变的三部曲。近来研究表明
62、，与肝癌有关的病毒性肝炎主要包括乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（BCV），而其中又以乙型肝炎最为常见。 2、酒精：俗话说“饮酒伤肝”，饮酒并不是肝癌的直接病因，但它的作用类似于催化剂，能够促进肝癌的发生和进展。有长期酗酒嗜好者容易诱发肝癌。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，进而引起肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生。 最好的专业文档，免费在线浏览，下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。宫中数摆迫津涅咒侧谬屠映恕畔揖坤物田胖趣剖悦交锦怂恿泻旷硅羞裂透【药健康】循证医学、循证实践及其新动向【药健康】循证医学、循证实践及其新动向
