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1、药物研究与开发药物研究与开发刘美凤Chapter 1 Introduction of drug R & DlreferencelHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.2005lMEWollfEd:BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.2003l药物化学原理，彭师奇主编，北京大学医学出版社，2006年l药物生物利用度，何仲贵等编译，化学工业出版社，2006年l现代给药系统，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，2002年l药物剂型和给药体系，江志强主译
2、，中国医药科技出版社，2003年l美国药品申报与法规管理，王建英编著，中国医药科技出版社，2005年l最新药品注册技术精讲，李钧主编，化学工业出版社，2005年l中国药品注册管理办法，国家药品监督管理局全球药品销售状况全球药品销售状况l全球畅销药品？l畅销药品销售总额排名前5的企业？l五大治疗领域？2006年全球药品销售状况年全球药品销售状况l2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元l前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全球药品市场的25.5%。l前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50强药物销售总额的36.9%l排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元l可见，畅销药在
3、医药市场中的地位举足轻重2006年全球最畅销药物年全球最畅销药物l立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物-Pfizerl已经连续5年荣登最畅销药物榜首l2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位l舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位l舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂，Fluticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎-GSKl销售额首次突破60亿美元，排名第2位l波利维Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血药-赛诺菲-安
4、万特公司（Sanofi-Aventis）l由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）获得该药在美国市场的销售权，该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入l第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（EpoetinAlfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）2005年全球最畅销药物年全球最畅销药物l阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞）l专利于2010年3月到期l硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克）l沙美特罗
5、/氟替卡松，53.4亿美元，2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝）l苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞）l埃索美拉唑镁肠溶片，46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康）l辛伐他汀，44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东）l奥氮平，42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来）l兰索拉唑，40亿美元，质子泵抑制剂（武田）l普伐他汀，38.2亿美元，（专利过期）l缬沙坦，血管紧张素受体拮抗剂（诺华）畅销药品销售总额排名前畅销药品销售总额排名前5的企业的企业2006年年l辉瑞公司l葛兰素史克公司l赛诺菲-安万特公司l阿斯利康公司l罗氏公司辉瑞公司辉
6、瑞公司l2006年辉瑞公司业绩l全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品占据了6个l除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec）l上述药物总销售收入高达251.35亿美元葛兰素史克公司葛兰素史克公司l2006年葛兰素史克公司业绩l入围前50强排行榜的产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元l除了排在第2位的抗哮喘药Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产
7、品均排名靠后。其中包括癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦（伐昔洛韦，Valtrex）赛诺菲赛诺菲-安万特公司安万特公司l2006年赛诺菲-安万特公司业绩l其有6个产品进入全球畅销药物50强排行榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元。l抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为2
8、3.1亿美元，同比增长了21%。阿斯利康公司阿斯利康公司l2006年阿斯利康公司业绩l有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元l除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprololsuccinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）罗氏公司罗氏公司l2006年罗氏公司业绩l有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达135.44亿
9、美元l3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增长了76%。l由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节药倍他依泊汀（NeoRecormon）则下降了1%，也有18.2亿美元的销售收入五大治疗领域（五大治疗领域（2006年）年）l前五大治疗领域的药品销售总额达到了929.07亿美元l2006年总销售收入排第1位的
10、治疗类别是精神疾病类药物，高达240.9亿美元l精神疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠l位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销售额43.6亿美元，居第10位（2005年42亿美元，居第7位）五大治疗领域（五大治疗领域（2006年）年）l抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销售总额达232.24亿美元l这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）l这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺
11、华公司的慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）五大治疗领域（五大治疗领域（2006年）年）l降血脂药名列第3位l从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑l该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐他汀，Crestor）l抗高血压药名列第4l销售收入达140.45亿美元。l辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公司
12、的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL/Seloken）五大治疗领域（五大治疗领域（2006年）年）l名列第5的是呼吸系统用药l2006年的销售收入为138.3亿美元l该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）l还包括：默沙东公司的哮喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫苗（MultivalentConjugateVaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵，Spiriva）。0505年医药工业和医药商业的企业排名情况和
13、集中度年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度中国医药企业的集中度偏低資料來源：南方医药经济研究所,东方证券药品重复申报愈演愈烈药品重复申报愈演愈烈医药行业的重复建设严重资料来源：SFDA,东方证券中国和美国医药企业数量比较中国和美国医药企业数量比较中国医药企业数量多且规模小資料來源：东方证券20202020年中国将成为世界第二大医药市场年中国将成为世界第二大医药市场資料來源：IMS,东方证券在世界各国医药市场中的排名不断上升新药的创制阶段新药的创制阶段l新药的研究阶段：自由度较大l新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落实新药的研究阶段新药的开发阶段侯选药物特异的药理学效应合理的药代动
14、力学行为尽可能低的不良反应稳定的化学性质优良的药物新药的研究与开发涉及的学科领域新药的研究与开发涉及的学科领域l药物化学l药理学l药剂学l以及相关基础学科l有机化学l生物化学l分子生物学l分析化学l无机化学l科学计算机新药创制的主要因素新药创制的主要因素l药物靶标的确定l过氧化酶体增殖受体PPAR-糖尿病、肥胖l活性评价系统的建立l体外酶或受体的试验l细胞水平试验l离体器官的作用l整体动物体内实验l先导化合物的发现l新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的化合物l来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等l先导化合物的结构优化lLeads-drugcandidates-drug药物的开发阶段药
15、物的开发阶段l临床前试验l药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准l生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、一般药理学等l申请临床研究：研究中的新药申请INDl临床试验l期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全范围，为期临床做准备l期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究l期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药物的疗效和不良反应l申报新药：新药申请NDA药物化学中涉及的基本概念药物化学中涉及的基本概念l药效团pharmacoph
16、ore：一系列具有相同药理作用的化合物中所共有的几个空间排布相同或相似的结构部分或基团的总称l药效团可以揭示药物的构效关系，解释不通结构类型的化合物具有相同药理作用机制的原因，还可以依据药效团进行新结构类型的药物分子设计HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂甲基丁酸萘酯类六元内酯环是微生物发酵和半合成衍生物l全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代的吡咯衍生物，后者为苯并吲哚类化合物。羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitorsl内源性胆固醇在肝脏中合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝脏细胞的细胞质中完成；l羟甲戊二酰辅酶A还原
17、酶是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，内源性胆固醇合成中的关键一步l羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症l有一定的肝脏毒性Acetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸甲羟戊酸CholesterolHMG-CoA reductaseanalgesics most commonly used in clinicall4,5 -epoxymorphinans: morphine, codeinelMorphinans吗啡喃: levorphanol
18、左啡诺, butorphanol布托啡诺lBenzomorphans苯吗喃类: pentazocine , phenazocine lPhenylpiperidine derivatives苯基哌啶类l4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法罗定l4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanillAcyclic analgesicslAminoketone (diphenylheptanone): methadoneProcaine Hydrochloride 盐酸普
19、鲁卡因l4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride,Novocainehydrochloride盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因l4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐l无臭，味微苦，随后有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存l广泛使用的局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法lProcaine的发现和酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证l早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来镇痛l1860年从古柯树叶中提取到生
20、物碱晶体：可卡因l1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床cocainel毒副反应毒副反应l具有成瘾性具有成瘾性l致变态反应性致变态反应性l组织刺激性组织刺激性l水溶液不稳定等水溶液不稳定等l水解得爱康宁（水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇）、苯甲酸及甲醇l三者都不具局部麻醉作用三者都不具局部麻醉作用 l用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失l甲氧羰基不是活性所必须的基团甲氧羰基不是活性所必须的基团水解水解cocaineEcgonine四氢吡咯环打开l合成的合成的-优卡因和优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用优卡因，
21、都具有局部麻醉作用l莨菪烷双环莨菪烷双环结构非必要结构非必要l1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用用氨基羟基苯甲酸酯类研究l氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用l合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯lCocaine分子中醇胺的启示：分子中醇胺的启示： Cocaine分子中复杂的分子中复杂的Ecgonine结构结构-相当于氨代烷基侧链的作用相当于氨代烷基侧链的作用奥索卡因奥索卡因 新奥索仿新奥索仿可卡因可卡因 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因Summa
22、ry of modification based on cocainel苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用lCocaine苯佐卡因奥索卡因（新奥索仿）Procaine(苯甲酸+氨基醇）Cocaine activeTropacocaine 托派托派可卡因可卡因 activeEcgonine 爱康宁爱康宁inactive- -EucaineEucaine 优卡因优卡因 active- -EucaineEucaine active苯佐卡因苯佐卡因 奥索卡因奥索卡因 新奥索仿新奥索仿Procaine苯环和碳链的变化l碳链上引入甲基，麻醉作用延长碳链上引入甲基，麻醉作用延长l因立体障碍使酯键不易水解因
23、立体障碍使酯键不易水解l酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强海克卡因海克卡因美普卡因美普卡因药物与受体间的相互作用药物与受体间的相互作用Structure-Activity relationships (SAR)of morphinelThis earliest model was proposed by Beckett and Casy in 1954lThis model consisted 3 sites:lAn anionic（阳离子）（阳离子） binding site, which interacted with the protonated amine
24、 on the ligandlA flat surface that interacted with the aromatic ring of the analgesiclA cavity to accommodate the piperidine ring of the rigid opioid alkaloidslThis model expained the stereospecificity of opioid receptorslThe natural (-)-isomer of morphine fits all three siteslIn the unnatural (+)-i
25、somer the projecting ring would not fit properly into the cavityDevelopmentofreceptortheory l镇痛药受体的四点模型：埃托啡与吗啡结构相似，镇痛活性却比Morphine高上万倍l治疗指数低，呼吸抑制作用难被阿片拮抗剂逆转，未用于临床，成为工具药Opioid agonists/ antagonistsl阿片的激动剂也可以成为拮抗剂l镇痛受体的三个结合部位外，还有两个辅助的连接区域l一个区域为激动剂结合位置l另一个区域为拮抗剂结合位置l是激动剂还是拮抗剂取决于药物与哪一个辅助的疏水区域相结合。l如纳络菲纳络菲烯丙基处于氮的e键，可与拮抗剂结合位置结合；处于a键则相反。药物处于激动和拮抗之间的比率取决于烯丙基处于a键与e键取代构象平衡时的比率。l纳络酮纳络酮14位羟基产生位阻，取代基完全处于e键，因此纳络酮是一个完全拮抗剂作业作业l为什么药物开发具有周期长、风险大的特点
