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1、 从抗凝机制的角度从抗凝机制的角度 理解和选择抗凝药物理解和选择抗凝药物北京大学人民医院 心内科 孙艺红凝血系统及抗凝治疗靶点凝血系统及抗凝治疗靶点Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶抗凝血酶天然抗凝物天然抗凝物蛋白蛋白C/蛋白蛋白S天然抗凝物天然抗凝物组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物多靶点抗凝药多靶点抗凝药肝素类肝素类单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂多靶
2、点抗凝药多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程单靶点、单靶点、 直接、有效、安全、方便直接、有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物常用抗凝药物4040年代华法林进入临床年代华法林进入临
3、床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床“住手！我能再试试华法林吗？”华法林曾经的“毒药”凝血因子 活化并结合于磷脂表面1.KO-reductase- w
4、arfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相对抵抗 蛋白S 蛋白C7华法林抗凝作用机制华法林抗凝作用机制肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450 CYP2C9凝血因子前肽（ 1.5 ）因子叶绿醌 中草药 因治疗急诊住院的药物因治疗急诊住院的药物N Engl J Med 2011;365:2002-12 华法林的利弊华法林的利弊有效（当INR 最佳时）,口服,无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢治疗窗狭窄与食物和药物相互作用
5、多出血并发症优点 不足 香豆素类：华法林香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类 凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物常用抗凝药物8080年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT肝素类抗凝药物肝素类抗凝药物Alpha granulesP
6、F-4FcgRIIa肝素片段20022002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT磺达肝癸钠与肝素比较磺达肝癸钠与肝素比较ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150
7、;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175 香豆素类：华法林 间接凝血因子抑制剂依赖体内的抗凝血酶，间接抗凝诱发HIT的风险（磺达肝癸钠除外）随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强常用抗凝药物常用抗凝药物20042004年口服年口服直接直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接X
8、a抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物TFPI (tifacogin)FondaparinuxIdrabiotaparinux RivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixabanDabigatranORALPARENTERALDX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC (d
9、rotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005TTP889抗抗Xa还是抗a？抗-Xa抗-IIa凝血瀑布的关键环节最终共同通路阻断放大过程阻断凝血酶的活性阻断凝血酶的生成阻断接触激活保留止血机制阻断血小板活化因子因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线这表明，因子这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗抑制剂可能有更广泛的治疗窗（即更大的治疗剂量范围）（即更大的治疗剂量范围）020406080100120050100150200250凝血时间凝血时间(s
10、)凝血酶凝血酶因子因子Xa酶稀释度酶稀释度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49达比加群增加急性冠脉事件ACEv,acutecoronaryeventsUchino K & Hernandez AV. Arch Intern Med, Published online January 9, 2012.doi:10.1001/archinternmed.2011.1666直接凝血酶抑制剂增加急性冠脉事件Meta-Analysis：RandomizedTrialswithOralDirectThrombinInhibitors（DTIs）-2012ACC
11、A total of 30470 patients (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) DTIs were associated with significantlyhigherratesofmyocardialinfarction as compared to warfarin, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005The results remainedsignificantwhen the revised RELY data were used (OR 1,27)Ramin Artang, Oral
12、presentation, Mar 25,ACC 201220082008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖ATX-射线单晶衍射结构: 人Xa因子/ 利伐沙班复合物直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂直接作用于因子Xa的活性中心无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa （血浆中游离的 、凝血酶
13、原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104直接因子直接因子Xa抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班利伐沙班抑制血浆中游离因子利伐沙班抑制血浆中游离因子Xa、纤维蛋白中的因子纤维蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性和凝血酶原酶活性游离因子游离因子Xa1凝血酶原酶活性凝血酶原酶活性1纤维蛋白结合的因子纤维蛋
14、白结合的因子Xa2体外实验体外实验利伐沙班浓度利伐沙班浓度(nM)0.010.1110100 1,000抑制因子抑制因子Xa活性活性(%)020406080100Data from 1Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; 2Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104利伐沙班抑制凝血酶形成利伐沙班抑制凝血酶形成时间时间(分分)01020304050凝血酶 (nM)020406080100120对照5 nM 利伐沙班10 nM 利伐沙班20 nM 利伐沙班50 nM
15、利伐沙班80 nM 利伐沙班100 nM 利伐沙班体外研究体外研究Adapted from Gerotziafas GT et al. J Thromb Haemost 2007;5:886888.利伐沙班对血小板聚集无直接影响利伐沙班对血小板聚集无直接影响血小板凝集测定血小板凝集测定效果效果胶原蛋白胶原蛋白,U46619,ADP,TRAP-6,-凝血酶凝血酶(人富含血小板血浆人富含血小板血浆)1IC5050M胶原蛋白胶原蛋白,ADP,肾上腺素肾上腺素,花生四烯酸花生四烯酸(人富含血小板血浆，利伐沙班人富含血小板血浆，利伐沙班23M)2与空白对照组无差异与空白对照组无差异胶原蛋白胶原蛋白(健康
16、男性受试者给予利伐沙班健康男性受试者给予利伐沙班15mg)3基线无变化基线无变化1Perzborn et al., ICT 2004; 2Fareed et al., ISTH 2005; 3Kubitza et al., ASH 2005利伐沙班剂量依赖性抑制血栓形成大鼠静脉血栓形成*Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005;3:514-521.Data are mean SEM; *p0.05;*p0.01;*p120kg0204060801001201401601800246810 12 14 16 18 20 22 24期期:体重对利伐沙班体重
17、对利伐沙班PK和和PD的影响的影响对药代动力学(PK)无相关影响对AUC无影响体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:21826.利伐沙班利伐沙班10mg利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度 (g/l)I期：肾功能损害对利伐沙班期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响的影响肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效（如延长的PT）也随肾功能不全程度增加而增加轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究时间
18、时间(小时小时)PT(x-foldchangefrombaseline)048121620241.01.21.41.61.8健康对照者(CrCl 80 ml/min) 轻度肾功能损害(CrCl 5079 ml/min) 中度肾功能损害 (CrCl 3049 ml/min) 重度肾功能损害 (CrCl 30 ml/min) 04812162024050100150200250利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度(g/l)Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703712利伐沙班利伐沙班10mgAUC：血药水平时间曲线下面积：血药水平时间曲线下面积
19、肝功能损害对利伐沙班肝功能损害对利伐沙班PK、PD的影响的影响轻度肝损害患者与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响中度肝损害患者延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间和 AUCHalabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635健康者 (n=16) 轻度肝损害(n=8) 中度肝损害(n=8) 4812162024PT(x-foldrelativechangefrombaseline)01.01.52.02.5利伐沙班利伐沙班10mg20024048121620050100150250300利伐沙班血浆浓度利
20、伐沙班血浆浓度(g/l)时间时间(小时小时)利伐沙班利伐沙班10mg，一日一次给药方案：，一日一次给药方案：对大多数的成人患者均适用对大多数的成人患者均适用在极端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次给药，在稳态时利伐沙班血药浓度预测Mueck W, et al. Thromb Haemost. 2008;100:453-461. 024681012141618202224050100150200250300平均水平的患者平均水平的患者(ODIXa-OD.HIP研究研究):65岁岁,75公斤公斤,CrCL90ml/min置信区间置信区间年龄年龄90岁的患者岁的患者肌酐清除率肌酐清除率 30 ml
21、/min的的患者患者 体重体重40kg的的患者患者年龄年龄90岁、体重岁、体重40公斤公斤的患者的患者时间时间 (h)利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度 ( (g/l) )新型抗凝药物的PK/PDRuffCRandGiuglianoRP.HotTopicsinCardiology2010;4:7-14ErickssonBIetal.ClinPharmacokinet2009;48:1-22RuffCRetal.AmHeartJ2010;160:635-41DabigatranApixabanRivaroxabanEdoxaban(DU-176b)Betrixaban(PRT054021)靶标靶标
22、IIaXaXaXaXaCmax（h）21-32-41-2NR生物利用度生物利用度6%60%80%-100%50%NRCYP代谢代谢None15%32%NRNone半衰期半衰期12-14h8-15h9-13h8-10h19-20h肾脏清除肾脏清除80%40%33%35%5%药物相互作用药物相互作用P-gp3A43A4/P-gp3A4/P-gpNRCYP=cytochromeP450;NR=notreported利伐沙班广泛的临床研究计划利伐沙班广泛的临床研究计划全球超过全球超过6万例患者入组万例患者入组II期期III期期上市后上市后择期髋关节或膝关节置换术后择期髋关节或膝关节置换术后VTE的预防
23、的预防uODIXa-HIP1uODIXa-HIP2uODIXa-KNEEuODIXa-OD.HIPuRECORD1uRECORD2uRECORD3uRECORD4内科住院病人内科住院病人VTE的预防的预防VTE治疗治疗uODIXa-DVTuEINSTEIN-DVTuEINSTEIN-DVTuEINSTEIN-PEuEINSTEIN-EXT房颤患者脑卒中的预防房颤患者脑卒中的预防急性冠脉综合征的二级预防急性冠脉综合征的二级预防uACSTIMI46http:/clinicaltrials.gov/小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：理想抗凝药物应具备的特点 口服给药便于长期使用，患者依从性好 与食
24、物和药物间 无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度 固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险 作用机制明确 可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小 治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险 无需监测节约时间和治疗费用 无意料外的毒副作用避免HIT等不良反应 有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正 价格合理病人能够支付医疗费用小结：不同类型抗凝药物的优点比较小结：不同类型抗凝药物的优点比较口服口服给药给药初级初级止血止血影响影响不大不大可预期可预期疗效疗效剂量剂量固定固定无需无需常规常规监测监测拮抗剂拮抗剂食物食物/ /药物药物相互作用相互作用不大不大不诱发不诱发HITHIT华法林华法林 维生素维生素K K 普通肝素普通肝素 鱼精蛋白鱼精蛋白 LMWHLMWH 鱼精蛋白鱼精蛋白？ 磺达肝素磺达肝素 / /？抗抗IIaIIa / /？ 抗抗XaXa Thank You!Thank You!
