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1、第第5章章 药物临床研究药物临床研究主要内容l 药物临床研究的基本条件l I期临床试验研究l 临床随机对照试验研究l人体生物利用度和生物等效性研究第一节 药物临床研究的基本条件 临床试验（clinical trial）定义指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。药物临床研究的基本条件 新药临床研究的申报与批准新药临床研究的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统
2、的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。药物临床研究的基本条件临床试验单位及研究人员应具备的条件临床试验单位及研究人员应具备的条件：新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。药物临床研究的基本条件药物临床试验中必须遵循的原则药物临床试验中必须遵循的原则：必须完成临床前研究；临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制订出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得
3、伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。 药物临床研究的分类I I期临床试验：期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。 IIII期临床试验：期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 药物临床研究的分类 IIIIII期临床试验：期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分
4、的依据。 IVIV期临床试验：期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 药物临床研究的分类生物等效性试验：生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学意义的人体试验。 药物临床研究的要求（化学药品） 属注册分类属注册分类1 1和和2 2的新药：的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为2030例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。属注册
5、分类属注册分类3 3和和4 4的新药：的新药：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的口服制剂可免人体药代动力学研究。 药物临床研究的要求（化学药品） 属注册分类属注册分类5 5的新药：的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1824例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；单一活性
6、成分注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。药物临床研究的要求（化学药品） 属注册分类属注册分类6 6的新药：的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18 24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。第二节 期临床试验研究期临床试验的目的研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为期临床试验安全有效的用药方案的制定提供科学的依据。 期临床试验的内容人体耐受性试验：人体耐受性试验：观察人体对
7、药物的耐受程度，也就是研究人体对新药的最大耐受量或最大安全剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的安全性试验。人体药代动力学研究：人体药代动力学研究：通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态经时变化特点，研究新药的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。 人体耐受性试验设计与要求受试对象：受试对象：选择年龄18 40岁的健康志愿者（必要时也可选择少量轻症患者）为受试对象；通常男女各半，试验人员应注意性别与药物耐受性有无明显差异。试验前经体检验证符合要求者方可参加试验。某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心率失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。
8、 人体耐受性试验设计与要求初始剂量的确定方法：初始剂量的确定方法：有同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量作为初始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的1/10作为起始量；无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算，Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。改良Black well法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60 ，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1% 2%及同类药物临床治疗量的1/10。 人体耐受性试验设计与要求最大
9、剂量的确定方法：最大剂量的确定方法：以临床应用的同类药（或结构接近的药物）单次最大剂量；采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；）采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/5 1/2。 标准体重动物的由动物标准体重动物的由动物a到动物到动物b的的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）动物品种动物品种小鼠小鼠b仓鼠仓鼠b大鼠大鼠b豚鼠豚鼠b家兔家兔b家猫家猫b猕猴猕猴b比格犬比格犬b狒狒狒狒b微型猪微型猪b成人成人b标准体重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面积/m
10、20.00660.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62体重系数0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系数S35681212.51220202737小鼠a1.000.6000.5000.3750.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081仓鼠a1.671.000.8330.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.22
11、20.162豚鼠a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家猫a4.172.502.081.561.041.001.040.6250.6250.4630.338猕猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324比格犬a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.00
12、1.000.7410.541微型猪a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00注：例注：例1 已知已知150 g（标准体重）大鼠用（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠，大鼠a行，成人行，成人b列的列的Rab=0.162，故成人的剂量故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例例2 已知已知20 g（标准体重）小鼠用（标准体重）小鼠用4 mg.k
13、g-1，求，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠，小鼠a行，犬行，犬b列的列的Rab=0.150，故，故犬的剂量犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例例3 已知已知8 kg（ 标准体重）比格犬用标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求，求22 g小鼠、小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（老龄鼠的用药剂量。（1）查表）查表2，犬，犬a行，小鼠行，小鼠b列列的的Rab=6.67，故，故20 g小鼠的剂量小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（；（2）现）现22 g小鼠与标准体重相差不
14、到小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重，基本可行。根据标准体重W标标=20 g，实际体重，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表，查表3，Sb=0.969，故剂量，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表，查表3，Sb=0.807，故剂量故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于，该剂量也可用于31 46 g
15、的老龄鼠。的老龄鼠。 人体耐受性试验设计与要求试验分组及剂量递增：试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组为宜；剂量组间开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%；试验时，剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅试验2 3例，接近治疗量时，每组6 8例。 人体耐受性试验设计与要求给药途径：给药途径：应与预期的临床用药一致。观察指标：观察指标：全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。其他：其他：为了排除研究过程中暗示产生的头晕、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安
16、慰剂（双盲法）；统计学分析应与临床实际相结合；要重视个例的检测数值异常。 人体药代动力学研究设计与要求受试对象：受试对象：每组受试者要求8 12例，其余与人体耐受性试验相同。剂量设计：剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围；通常设低、中、高三个剂量。高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量；中剂量宜为预期的临床常用剂量。人体药代动力学研究设计与要求给药途径：给药途径：应与预期的临床用药一致。分析方法：分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。分析方法确证要求：
17、分析方法确证要求：特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率；质控。 人体药代动力学研究设计与要求血浆样本采集血浆样本采集单次给药：单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2 3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3 5个采样点。一般不少于11 12个采样点。多次给药：多次给药：连续测定3次（一般为连续3天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好安排在早上空腹给药前。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药）。 人体药代动力学研究设计与要
18、求尿液样本采集：尿液样本采集：应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样；每次应排空膀胱，并记录总尿量；取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。人体药代动力学研究设计与要求药代动力学参数的估算和评价：药代动力学参数的估算和评价：根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；对药
19、代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提出建议；从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。第三节 临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究期、期、临床试验以及临床研究中不属于前二者的其他临床随机对照试验研究，其目的各有不同，但其随机、盲法、对照设计的核心是一致的，因此，着重介绍临床随机对照设计的基本原则与方法。临床随机对照试验研究设计原则明确研究目的：明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。 代表性：代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。重复性：重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。 随机性
20、：随机性：要求试验中两组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性：合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。临床随机对照试验研究设计方法随机：随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 配对：配对：异体配对，异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，自身配对，同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也同一受试
21、者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。 临床随机对照试验研究设计方法交叉：交叉：同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 撤药：撤药：用来观察长期服药的患者，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必需终身服药、确定并排除致病因素等。多中心：多中心：由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。临床随机对照试验研究设计方法对照对照 空白对照：空白对照：对照组不施加任何处理因素。 安慰对照：安慰对照：安慰
22、剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样。安慰剂对患者来说，本身没有效能，但可能产生效果或不良反应。标准对照：标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。双模拟对照：双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。临床随机对照试验研究设计方法盲法盲法 不盲：不盲：受试者和研究者均知道分组情况。 单盲：单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。 双盲：双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。 三盲：三盲：在双盲的基础
23、上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。 临床随机对照试验研究设计方法受试者的选择：受试者的选择：诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准。 试验例数的估算：试验例数的估算：按统计学方法计算各组所需例数；临床试验的最低例数，期为100例，期为300例，期为2000例（对照组另计）；一般药品进行随机对照临床试验不少于100对，多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对。 临床随机对照试验研究设计方法试验组和对照组的干预措施及安排：试验组和对照组的干预措施及安排：应详细说明给药途径、剂量、次数、疗程等。临床和实验室检查：临床和实验室检查：检查项目的设置要与试验
24、的目的相关，还要考虑费用和时间的问题。疗效判断标准：疗效判断标准：可以用某一项重要指标，如治愈率作为疗效判断标准；也可采用几项指标反映疗效，如生存率、复发率、远处转移率；或者采用多因素分析，对结果进行判断；还可综合多项指标，如症状、体征、实验室检查、病因学指标等，形成一项最终判断结果，如痊愈、显效、好转、无效。任何标准应科学、专业、合理，易被同行专家接受。 临床随机对照试验研究设计方法不良反应的处理、记录及判断：不良反应的处理、记录及判断：药物临床研究的不良事件必须按我国药品不良反应报告和监测管理办法有关要求进行处理。结果分析：结果分析：分析统计人员要对数据类型、分布有正确的认识，严格按统计学
25、要求对数据进行处理，选择正确的方法进行分析。 质量控制和质量保证：质量控制和质量保证：统一各种标准、仪器、操作；制定各种标准操作规程（SOP）并严格遵照执行。 第四节 人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度（BA）和生物等效性研究(BE) 与临床随机对照试验的区别评价指标不同：评价指标不同：BA及BE是以血药浓度为指标，间接疗效与不良反应一致，而临床随机对照试验是直接观察参比药和受试药的直接疗效和不良反应。适用范围较窄：适用范围较窄：临床随机对照试验可用于各种给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物间比较，但BA及BE试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评价。简
26、便易行：简便易行：BA及BE方法简单，受试例数少，受试选择方便，能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济。 人体生物利用度和生物等效性研究设计受试对象及人数：受试对象及人数：多为男性，18 24例，其余与人体耐受性试验同。参比制剂：参比制剂：绝对生物利用度研究，绝对生物利用度研究，需选择静脉注射剂作参比制剂；相对生物利用度研究，相对生物利用度研究，可选择国内已批准上市相同剂型药物中的原创药、上市主导产品、 相同药物的其他药剂学性质相近的上市剂型。给药途径与剂量：给药途径与剂量：给药途径必需与该制剂供临床应用时的途径一致。一般采用该制剂临床治疗的剂量。人体生物利用度和生物等效性研究设计给药方案：给
27、药方案：采用自身交叉对照随机分组的方法进行给药，而不采用按药物分批先后给药的方法，目的是排除每种制剂因排列顺序而造成的差异。 单剂量给药：单剂量给药：参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。如研究某一种制剂的相对生物利用度时，采用双周期随机交叉方法；如同时对两个受试制剂进行相对生物利用度试验时，则采用拉丁方设计方法。 多剂量给药：多剂量给药：交叉给药方法，以该制剂临床用药方案给予。人体生物利用度和生物等效性研究设计血（尿）药浓度测定方法：血（尿）药浓度测定方法：同“人体药代动力学研究”。 取样时间：取样时间：同“人体药代动力学研究”。人体生物利用度和生物等效性研究设计药代动力学参数计算：药代动力学
28、参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。单次给药：单次给药：提供所有受试者使用受试制剂和参比制剂的AUC0t，AUC0、Cmax、tmax、t1/2、CL、Vd、F等参数及其平均值和标准差。 Cmax和tmax均以实测值表示。AUC0t以梯形法计算；AUC0 AUC0t Ct/z ；F（AUCTDR/AUCRDT）100% （AUCT、AUCR分别为T 和R 的AUC；DR、DT分别为T和R的剂量）人体生物利用度和生物等效性研究设计药代动力学参数计算：药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。多次给药：多次给药：提供受试制剂和参比制剂的三次谷浓度
29、数据（Cmin），达稳态后的AUCss、Css-max、Css-min、Tss-max、t1/2、F、DF等参数。当受试制剂与参比制剂剂量相等时，FAUCss T/AUCss R100%（式中AUCss T 和AUCss R分别为T和R稳态条件下的AUC） 人体生物利用度和生物等效性研究设计统计分析及生物等效性评价统计分析及生物等效性评价对数转换：对数转换：AUC和Cmax在进行等效性检验前需作对数转换。 生物等效性试验的统计分析方法：生物等效性试验的统计分析方法：采用方差分析和双单侧t 检验相结合的方法。方差分析法主要观察制剂间、个体间和用药周期间的药动学参数有无统计学意义；通过双单侧t检验判断两种制剂是否生物等效。 等效判断标准：等效判断标准：目前我国规定经对数转换后Cmax的等效标准为70% 143%，AUC的等效标准为80% 125% 。
