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1、抗癌药物发展策略付剑江付剑江药学院药学院 药理学科组药理学科组J抗癌药物发展策略认识肿瘤认识肿瘤 1 1、一般性认识、一般性认识 2 2、发病机制、发病机制 3 3、癌基因与抑癌基因、癌基因与抑癌基因 4 4、信号转导与肿瘤、信号转导与肿瘤抗癌药物研究的发展与发展策略抗癌药物研究的发展与发展策略 1 1、肿瘤化学预防药物的研究、肿瘤化学预防药物的研究 2 2、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤）、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤） 3 3、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移）、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移） 4 4、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机制）、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机
2、制）分子靶向药物的发展策略分子靶向药物的发展策略Cancer is a disease characterized by a population of cells that grow and divide without respect to normal limits, invade and destroy adjacent tissues, and may spread to distant anatomic sites through a process called metastasis. Copyright 2006 American Cancer SocietyFrom Jema
3、l, A. et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.FIGURE 1 Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, US, 2006. 认识肿瘤几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤癌症：恶性肿瘤（广义）癌症：恶性肿瘤（广义）恶性肿瘤：癌与肉瘤恶性肿瘤：癌与肉瘤癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散，如纤维肉瘤；，如纤维肉
4、瘤；白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长认识肿瘤认识肿瘤肿瘤表现肿瘤表现、细胞失去控制的异常生长；、细胞失去控制的异常生长；、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，metastasismetastasis）3 3、与其来源组织细胞有相似的形态和功能，、与其来源组织细胞有相似的形态和功能，相似性：肿瘤的分化程度相似性：肿瘤的分化程度 差异：分泌功能、表达癌胚抗原等差异：分泌功能、表达癌胚抗原等认识肿瘤肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识中医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识
5、 化学、物理因素致癌化学、物理因素致癌 分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病）分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病） 癌基因与原癌基因癌基因与原癌基因：1969年发现第一个癌基因Src，到目前为止已发现100多个癌基因。抑癌基因与两次打抑癌基因与两次打击学学说（ （double-hit）：）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前为止已鉴定了20多种抑癌基因认识肿瘤肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌化学致癌物理致癌物理致癌致瘤病毒致瘤病毒遗传因素遗传因素肿瘤发病的多阶段肿瘤发病的多阶段1 1、化学致癌、化学致癌（carcinogencarcinogen）化学致癌物的分类：化学
6、致癌物的分类：直接致癌物直接致癌物间接致癌物间接致癌物促癌物促癌物直接致癌物与人体细胞直接作用与人体细胞直接作用不需代谢不需代谢致癌力强致癌力强作用快速作用快速烷化剂：早期的抗肿瘤药物烷化剂：早期的抗肿瘤药物亚硝酸胺类：亚硝胺等亚硝酸胺类：亚硝胺等间接致癌物与促癌物间接致癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系统，包括细胞色素P450和P448； 细胞色素P450基因多态性是肿瘤遗传易感性的重要方面 与遗传易感性相关的其他酶：芳香烃羟化酶等促癌物单独作用
7、于机体物致癌作用，但能促进其他促癌物单独作用于机体物致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯致癌物诱发肿瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等巴比妥等DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组DNADNA，导致，导致DNADNA的化学修饰，形成致癌物的化学修饰，形成致癌物-DNA-DNA加和物；加和物；共价形式与非共价形式；共价形式与非共价形式；DNADNA损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化（甲基硝基亚硝胍，（甲基硝基亚硝胍，MNNGMNNG）；）；DNADNA
8、交联、断裂；交联、断裂；突变：移码突变、点突变从而影响突变：移码突变、点突变从而影响DNADNA的复制与转的复制与转录，促使细胞发生恶变录，促使细胞发生恶变2、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、的辐射以及电子、质子、中子、粒子等的辐射。粒子等的辐射。同位素的辐射；紫外线的照射等同位素的辐射；紫外线的照射等机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构而使生物靶受伤。而使生物靶受伤。3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征致瘤病毒的概念及主要特征与人类肿瘤相关的致瘤病毒
9、与人类肿瘤相关的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子机制致瘤病毒致瘤的分子机制致瘤病毒的概念及主要特征致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒与肿瘤相关的病毒病毒的分类病毒的分类 DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒 RNARNA肿瘤病毒肿瘤病毒DNA肿瘤病毒肿瘤病毒分类分类： 乳乳- -多多- -空病毒：空病毒：SV40SV40 腺病毒：腺病毒： 疱疹病毒疱疹病毒 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 痘病毒痘病毒基本特征基本特征：1 1、其致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因、其致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞多整合到宿主细胞DNADNA上；上；2 2、在染色
10、体上的定位具有倾向性，往往涉及到染色体上的脆弱部位或、在染色体上的定位具有倾向性，往往涉及到染色体上的脆弱部位或原癌基因的位点上。原癌基因的位点上。3 3、DNADNA病毒在细胞内一般没有同源物，其编码的蛋白主要是核蛋白，病毒在细胞内一般没有同源物，其编码的蛋白主要是核蛋白，直接调控细胞周期直接调控细胞周期DNA肿瘤病毒肿瘤病毒人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌与宫颈癌 HPV：80多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣相关传染性软疣相关 HPV16、HPV18：宫颈癌关系密切，：宫颈癌关系密切，E6、E7（HPV的癌基因）的
11、癌基因）与与P53、Rb基因（抑癌基因）基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌）与肝癌 HBx被认为是被认为是HBV的癌基因，其致癌性可能与的癌基因，其致癌性可能与P53突变有关突变有关RNA肿瘤病毒肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切HTLVHTLV与与ATLVATLV： HTLVHTLV：人：人T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒 ATLVATLV：成人：成人T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒 编码两个反式作用蛋白编码两个反式作用蛋白TaxTa
12、x与与RexRex，可诱发多发性，可诱发多发性间质瘤。间质瘤。致瘤病毒作用的分子机制致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信号）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信号LMP1是一种由是一种由EBV编码的潜伏膜蛋白的潜伏膜蛋白致瘤病毒作用的分子机制致瘤病毒作用的分子机制LMP1是一种是一种CD40的组成性激活形式的类似物，的组成性激活形式的类似物，在功能上与在功能上与CD40极其相似极其相似致瘤病毒作用的分子机制致瘤病毒作用的分子机制（2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途径）、病毒编码产物激活细胞信号转导途径 EBV还可表达另一种基因还可表达另一种基因BZLF1（BamH1 Z
13、leftward reading frame）基因，其编码产物为一基因，其编码产物为一种反式激活蛋白种反式激活蛋白Z蛋白蛋白，该蛋白可以激活，该蛋白可以激活MAPK、P38及及JNK通路通路致瘤病毒作用的分子机制致瘤病毒作用的分子机制（3）、病毒编码产物干预和调控细胞周期）、病毒编码产物干预和调控细胞周期-影响影响P53活性活性 许多病毒编码的产物均可使许多病毒编码的产物均可使P53P53失活，失活，SV40TSV40T抗原、抗原、腺病毒腺病毒E1BE1B、HPVE6HPVE6、E7E7、HBVXHBVX等等4、遗传因素、遗传因素两次突变学说（两次突变学说（two-hit hypothesis
14、） Fox Chase Cancer CenterFox Chase Cancer Center的的Alfred KnudsonAlfred Knudson提出，提出，其基本观点：其基本观点：1 1、遗传性的肿瘤病例，在出生时、遗传性的肿瘤病例，在出生时就从双亲那里获得一个变异的致就从双亲那里获得一个变异的致病基因，另一个等位基因在后天病基因，另一个等位基因在后天的成长过程中再发生变异，即经的成长过程中再发生变异，即经历历两次打击两次打击。2 2、非遗传性肿瘤两次突变都在后、非遗传性肿瘤两次突变都在后天逐渐形成，发病较慢。天逐渐形成，发病较慢。 抑癌基因的概念抑癌基因的概念基因的多态性与肿瘤的
15、遗传易感基因的多态性与肿瘤的遗传易感性性5 5、肿瘤发病的多阶段、肿瘤发病的多阶段Colorectalcancer(CRC)5、肿瘤发病的多阶段、肿瘤发病的多阶段癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因癌基因癌基因（oncogeneoncogene）就是存在于人或其他动物基因组中，与细胞生）就是存在于人或其他动物基因组中，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因，具有增加癌源性或转化潜能，一长发育调控有关的一组结构基因，具有增加癌源性或转化潜能，一旦活化就能导致正常细胞癌变。旦活化就能导致正常细胞癌变。癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱
16、发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因病毒癌基因（viral viral oncogeneoncogene, , v-v-onconc）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因原癌基因（protooncogeneprotooncogene，pro-pro-onconc）或称）或称细胞癌
17、基因细胞癌基因（cellular cellular oncogeneoncogene，c-oncc-onc）。）。癌基因的发现癌基因的发现19111911年，年， ReytonReyton Rous Rous 报道将鸡肉瘤的无细报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。RousRous提出病毒致癌理论：提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。滤液中含的是病毒。这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA(
18、RNA病毒病毒) )。RousRous因此获得因此获得19661966年诺贝尔生理和医年诺贝尔生理和医学奖。学奖。Reyton Rous追踪研究逆转录病毒致癌的线索，追踪研究逆转录病毒致癌的线索，BishopBishop等人于等人于19801980年提出了癌基年提出了癌基因假说。因假说。根据这一假说，引起根据这一假说，引起RousRous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，致癌基因，即病毒癌基因，v-oncv-onc。BishopBishop等用分子杂交的方法发现人和动物基因组中也有与该等用分子杂交的方法发现人和动物基因组中也有与该v
19、-oncv-onc相相同序列的基因同序列的基因鸡鸡RousRous肉瘤病毒基因组肉瘤病毒基因组 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源原癌基因的分类原癌基因的分类 1 1 1 1、蛋白激酶类：、蛋白激酶类：、蛋白激酶类：、蛋白激酶类： （1 1 1 1）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体 包括包括包括包括erbBerbBerbBerbB、fmsfmsfmsfms、kitkitkitkit、neuneuneuneu（erberberberb-2-2-2-2、HERHERHERHER-2-2-2-2）、）、）、）、retretr
20、etret、seaseaseasea等等等等基因。基因。基因。基因。 （2 2 2 2）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括srcsrcsrcsrc、ablablablabl、fesfesfesfes、fgrfgrfgrfgr、fpsfpsfpsfps、fymfymfymfym、kckkckkckkck、lcklcklcklck、lynlynlynlyn、rosrosrosros、tkltkltkltkl和和和和yesyesyesyes 等基因。等基因。等基因。等基因。 （3 3 3 3）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括）可
21、溶性酪氨酸蛋白激酶。包括）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括metmetmetmet、trktrktrktrk等基因等基因等基因等基因 （4 4 4 4）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸/ / / /苏氨酸蛋白激酶，包括苏氨酸蛋白激酶，包括苏氨酸蛋白激酶，包括苏氨酸蛋白激酶，包括rafrafrafraf（milmilmilmil、mhtmhtmhtmht）mosmosmosmos、cotcotcotcot、pl-pl-pl-pl-1 1 1 1等基因。等基因。等基因。等基因。 （5 5 5 5）非蛋白激酶受体，包括）非蛋白激酶受体，包括）非蛋白激酶受体，包括）
22、非蛋白激酶受体，包括masmasmasmas、erberberberb等基因等基因等基因等基因根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类：以下几类：以下几类：以下几类：原癌基因的分类原癌基因的分类2 2 2 2、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：（1 1 1 1）与膜结合的）与膜结合的）与膜结合的）与膜结合的GTPGTPGTPGTP结合蛋白。包括结合蛋白。包括结合蛋白。包括结合蛋白。包括H-H-H-H-rasrasrasras、K-K
23、-K-K-rasrasrasras、N-N-N-N-rasrasrasras等基等基等基等基因。因。因。因。（2 2 2 2）生长因子类，包括）生长因子类，包括）生长因子类，包括）生长因子类，包括sissississis、int-int-int-int-2 2 2 2等基因。等基因。等基因。等基因。（3 3 3 3）核内转录因子，包括）核内转录因子，包括）核内转录因子，包括）核内转录因子，包括c-mycc-mycc-mycc-myc、N-N-N-N-mycmycmycmyc、L-L-L-L-mycmycmycmyc、fosfosfosfos、junjunjunjun等等等等基因。基因。基因。基
24、因。EGFR is a oncogene癌基因的激活机制癌基因的激活机制 点突变与癌基因点突变与癌基因常见的为常见的为rasras原癌基因的点突变。原癌基因的点突变。rasras原癌基因点突变后导致其原癌基因点突变后导致其GTPaseGTPase活性下降，不活性下降，不能将其结合的能将其结合的GTPGTP迅速水解，从而使其持续保持激迅速水解，从而使其持续保持激活状态。活状态。 癌基因的激活机制癌基因的激活机制基因扩增与癌基因基因扩增与癌基因即基因数量或拷贝数目明显增加。即基因数量或拷贝数目明显增加。常常见见的的为为mycmyc原原癌癌基基因因，由由于于其其基基因因数数目目的的增增多多而而使使其
25、其表表达达的的蛋白产物增多。蛋白产物增多。癌基因的激活机制癌基因的激活机制染色体重排与癌基因染色体重排与癌基因由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。如如c-ablc-abl原癌原癌基因，经重排后插入到另一称为基因，经重排后插入到另一称为bcrbcr基因的启动子基因的启动子之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的发生。发生。 慢性淋巴细胞白血病与费城染色体慢性淋巴细胞白血病与费
26、城染色体癌基因的激活机制癌基因的激活机制基因甲基化与癌基因基因甲基化与癌基因基因甲基化状态的改变可以导致基因结构和功能的基因甲基化状态的改变可以导致基因结构和功能的异常异常表观遗传学表观遗传学CpGCpG岛（岛（CpGCpG island island）极易被甲基化）极易被甲基化DNADNA甲基化与肿瘤甲基化与肿瘤CpG dinucleotides are often methylated by DNA METs. MBPs and PcG proteins can bind to regions of DNA methylation to facilitate gene silencing.
27、 癌基因的激活机制癌基因的激活机制- -原癌基因的插入激活 long terminal long terminal repeated sequence, LTRrepeated sequence, LTR抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因（tumor suppressortumor suppressor）又称为抗癌基因（又称为抗癌基因（anti-anti-oncogeneoncogene）或肿瘤抑制基因）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。当抑癌基因发生缺失或突变时，细胞不能表达
28、或表达无活性当抑癌基因发生缺失或突变时，细胞不能表达或表达无活性的的肿瘤肿瘤抑制蛋白，细胞增殖失控而导致肿瘤的发生。与癌基抑制蛋白，细胞增殖失控而导致肿瘤的发生。与癌基因相比，它们的数量有限，说明比多样化的癌基因具有更普因相比，它们的数量有限，说明比多样化的癌基因具有更普遍的作用，在人类癌症发生过程中具有至关重要的作用。遍的作用，在人类癌症发生过程中具有至关重要的作用。RbRb基因的作用机制基因的作用机制RbRb基因的作用机制基因的作用机制p53p53基因的作用机制基因的作用机制P53P53蛋白的功能：蛋白的功能： p53p53蛋白是一种蛋白是一种DNADNA结合蛋白，可以识别两侧对结合蛋白，
29、可以识别两侧对称的称的10bp10bp长的模体（长的模体（motifmotif），它可以结合双链），它可以结合双链DNADNA也可结合单链也可结合单链DNADNA。它的两个主要功能为：。它的两个主要功能为： p53p53蛋白是一种细胞周期蛋白是一种细胞周期“关卡点关卡点check pointcheck point”控制蛋白；控制蛋白； p53p53也是一种转录因子，可以调控基因的转录，也是一种转录因子，可以调控基因的转录，控制基因表达，调控细胞生长及细胞周期调控；控制基因表达，调控细胞生长及细胞周期调控；P P5 53 3蛋蛋白白的的复复杂杂功功能能MG1G0SG2DNA Damagep53p
30、21CDK4pRBE2FCell Cycle ControlProapoptotic proteins Anti-apoptotic proteins Apoptosisp53p53基因的作用机制基因的作用机制P53P53基因曾经被误认为癌基因基因曾经被误认为癌基因 p53p53的突变体，约有一半左右的人肿瘤均存在的突变体，约有一半左右的人肿瘤均存在p53p53的的突变，其突变的主要形式是点突变和等位基因的缺突变，其突变的主要形式是点突变和等位基因的缺失，失，P53蛋白可分蛋白可分为三个三个结构域：构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，端的碱性区，P53
31、蛋白可与特异的蛋白可与特异的DNA片段片段结合，合，其酸性区域具有其酸性区域具有许多多转录因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白P53P53的结构域的结构域小结小结癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌基因基因抑癌基因抑癌基因癌基因与抑癌基因的关系：癌基因与抑癌基因的关系：“油门油门”与与“刹车刹车”的关系的关系信号转导与肿瘤信号转导与肿瘤信号转导（信号转导（signal transductionsignal transduction）: :细胞外因子通细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）
32、结合，引发细胞内的过与受体（膜受体或核受体）结合，引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞省里反应所需基因一系列生物化学反应，直至细胞省里反应所需基因的转录表达开始的过程。的转录表达开始的过程。信号转导的基本组成：细胞外因子（生长因子、细信号转导的基本组成：细胞外因子（生长因子、细胞因子及激素、递质）；受体（膜受体、核受体）；胞因子及激素、递质）；受体（膜受体、核受体）；第二信使；胞内的连接蛋白；胞内激酶；第二信使；胞内的连接蛋白；胞内激酶；磷酸化的概念；激酶（磷酸化的概念；激酶（kinasekinase）；磷酸酶）；磷酸酶信号转导与癌症信号转导与癌症受体受体-膜受体膜受体和核受体和核受体离子
33、通道型受体离子通道型受体及其信号转导及其信号转导 ；乙酰胆碱受体；乙酰胆碱受体；有五个亚基组成；有五个亚基组成；每个亚基均有四每个亚基均有四次跨膜结构。次跨膜结构。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体 受体受体-膜受体膜受体和核受体和核受体G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 受体受体-膜受体膜受体和核受体和核受体单次跨膜受体单次跨膜受体，只有一次跨膜结构，多种生长因子和细胞因，只有一次跨膜结构，多种生长因子和细胞因子的受体，其中最重要的是受体酪氨酸激酶（子的受体，其中最重要的是受体酪氨酸激酶（Protein Tyros
34、ine Kinase, PTK）受体受体-膜受体和膜受体和核受体核受体脂溶性化学信号脂溶性化学信号( (如类固如类固醇激素、甲状腺素、前醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素列腺素、维生素A A及其衍及其衍生物和维生素生物和维生素D D及其衍生及其衍生物等物等) )的受体位于细胞浆的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成核内的受体相结合形成激素激素- -受体复合物受体复合物, ,有些有些则先与其在胞浆内的受则先与其在胞浆内的受体结合体结合, ,然后以激素然后以激素- -受受体复合物的形式进入核体复合物的形式进入核内。内。这
35、些受体均属于转录因这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作子，并具有锌指结构作为其为其DNADNA结合区结合区主要的信号转导通路主要的信号转导通路离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 主要的信号转导通路主要的信号转导通路G G蛋白偶蛋白偶联型受联型受体及其体及其信号转信号转导导 小分子量小分子量G G蛋白蛋白RasRas蛋白蛋白RasRas也是一种也是一种GTPaseGTPase小结小结抗癌药物发展策略付剑江付剑江药学院药学院 药理学科组药理学科组J一、抗癌药物研究的发展一、抗癌药物研究的发展抗肿瘤药物的现状抗肿瘤药物的现状 传统的细胞毒药物为主，主要是针对传统的细胞毒药物为主
36、，主要是针对DNA合成、转录、翻译以合成、转录、翻译以及蛋白质合成等生物过程中的关键酶来设计药物。如及蛋白质合成等生物过程中的关键酶来设计药物。如5-FU、MTX、CTX、ADR等等等等20世纪世纪 抗肿瘤药物的三大发现抗肿瘤药物的三大发现 紫杉醇类紫杉醇类: 微管；多烯紫杉醇微管；多烯紫杉醇(Docetaxel)、紫杉醇（、紫杉醇（taxol） 喜树碱类：喜树碱类：Topo I; 拓扑替康（拓扑替康（topotecan）、依利替康）、依利替康(irinotecan） 维甲类化合物：维甲酸、维甲类化合物：维甲酸、LGD1069分子靶向药物分子靶向药物 格列卫（格列卫（gleevec）;易瑞沙（
37、易瑞沙（Iressa）;特罗凯特罗凯(Tarceva) ; AvastinCopyright 2006 American Cancer SocietyFrom Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.FIGURE 2 Annual Age-adjusted Cancer Incidence and Death Rates* for All Sites, by Sex, US, 1975 to 2002. 抗癌药物发展策略抗癌药物发展策略一、抗癌药物研究的发展一、抗癌药物研究的发展 1 1、肿瘤化学预防药物的研究、肿瘤化学预防药物的研究
38、 2 2、肿瘤分化诱导剂的研究、肿瘤分化诱导剂的研究 3 3、肿瘤侵袭及转移药物的研究、肿瘤侵袭及转移药物的研究 4 4、克服肿瘤耐药的药物研究、克服肿瘤耐药的药物研究二、抗癌药物发展的策略与方向二、抗癌药物发展的策略与方向 1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略 2 2、抗癌药物发展的新方向、抗癌药物发展的新方向1 1、肿瘤化学预防药物的研究、肿瘤化学预防药物的研究肿瘤化学预防肿瘤化学预防：用化学药物预防肿瘤的发生，或使：用化学药物预防肿瘤的发生，或使癌分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。癌分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。研究方法及策略研究方法及策略 NCI的筛选方法：的筛选方法
39、： 始发阶段始发阶段 促发阶段促发阶段 演进阶段演进阶段肿瘤化学预防药物肿瘤化学预防药物植物药及衍生物植物药及衍生物维生素维生素A A类类维生素维生素E E类类钙钙硒硒NSAIDs（celecoxib,预防家族性结肠癌的发生）预防家族性结肠癌的发生）他莫昔芬（他莫昔芬（tamoxifen, 预防乳腺癌的复发）预防乳腺癌的复发）非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）非甾体抗炎药非甾体抗炎药生物学及生化基础生物学及生化基础非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）生物学及生化基础生物学及生化基础流行病学调查流行病学调查非甾体抗炎药（NSAIDs）COX-2COX-2的过
40、度表达与结肠直肠癌的过度表达与结肠直肠癌Celecoxib预防肿瘤的分子机制：1、抑制PGs的分泌；2、抑制COX-2的表达并降低其活性；3、COXs非依赖的途径，PPAR与NF-B雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要手段他莫昔芬的作用机制2、肿瘤分化诱导剂的研究分化诱导（分化诱导（cell differentiationcell differentiation）是指由同源细）是指由同源细胞逐渐发育成具备稳定、生理功能和生化特征的另胞逐渐发育成具备稳定、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。一类型细胞的过程。细胞分化的特点：分化状态稳定，已分化细胞不能细胞分化的特点：分化状
41、态稳定，已分化细胞不能逆转到未分化状态，例如血细胞的分化。逆转到未分化状态，例如血细胞的分化。癌细胞：去分化细胞，失去了原有的结构和特点，癌细胞：去分化细胞，失去了原有的结构和特点，可以重新分化；这种细胞分化异常也是癌细胞的一可以重新分化；这种细胞分化异常也是癌细胞的一个重要特征。个重要特征。全反式维甲酸（全反式维甲酸（all-trans retinoid acid, all-trans retinoid acid, ATRAATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（）治疗急性早幼粒细胞白血病（acute acute promyelocyticpromyelocytic leukemia, APL
42、leukemia, APL）Acute Promyelocytic Leukemia, APLAPL是急性髓性白血病（是急性髓性白血病（AML）的一种；）的一种；它有两大特点：特异的细胞遗传学改变它有两大特点：特异的细胞遗传学改变 对维甲酸的反应性。对维甲酸的反应性。Acute Promyelocytic Leukemia, APLPML-RAR-alpha gene involvement. This schematic presentation of the translocation (15;17)(q22;q12), characteristic of APL (M3), involv
43、es the genes PML-RAR-alphaAcute Promyelocytic Leukemia, APLThe breakpoints on this partial karyotype are indicated by arrows Acute Promyelocytic Leukemia, APLRAR：retinoid acid receptor, 、三种亚型三种亚型RXR：retinoid X receptor， 、三种亚型三种亚型R RA A 诱诱导导分分化化的的作作用用机机理理RA 诱导分化的作用机理肿瘤分化诱导剂维甲酸类化合物，维甲酸类化合物，ATRAATRA，9-
44、cis RA9-cis RA，LGD1069LGD1069细胞因子，细胞因子， G-CSF G-CSF，GM-CSFGM-CSF，INF-INF-，TNFTNF，TGFTGF- -；抗肿瘤药物，阿糖胞苷，抗肿瘤抗生素；抗肿瘤药物，阿糖胞苷，抗肿瘤抗生素；其他，砒霜（其他，砒霜（As2O3As2O3）, ,可能和可能和cAMPcAMP的显著增加有关的显著增加有关3、肿瘤侵袭及转移药物的研究肿瘤转移肿瘤转移(metastasis) (metastasis) 是指恶性肿瘤通过各种方是指恶性肿瘤通过各种方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤
45、与原发肿瘤相同性质相同性质的继发肿瘤的过程。的继发肿瘤的过程。种子种子- -土壤学说土壤学说肿瘤转移的多步骤机制早期的肿瘤生长早期的肿瘤生长肿瘤血管形成肿瘤血管形成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质进入脉管系统进入脉管系统癌栓形成癌栓形成继发组织器官的定位生长继发组织器官的定位生长抗转移药物的作用靶点细胞外基质与蛋白水解酶细胞外基质与蛋白水解酶 细胞外基质膜是机体组织的屏障，是肿瘤细胞侵细胞外基质膜是机体组织的屏障，是肿瘤细胞侵袭转移的第一道关卡。袭转移的第一道关卡。 基质蛋白酶：肝素酶，组织蛋白酶，纤溶蛋白酶，基质蛋白酶：肝素酶，组织蛋白酶，纤溶蛋白酶，金属蛋白酶（金属蛋白酶（基质
46、金属蛋白酶，基质金属蛋白酶，MMPMMP）。）。细胞表面性质和粘附细胞表面性质和粘附 细胞与基质的粘附；细胞与细胞的粘附细胞与基质的粘附；细胞与细胞的粘附细胞运动与信号转导细胞运动与信号转导肿瘤的血行扩散与免疫监控肿瘤的血行扩散与免疫监控 血液粘稠度血液粘稠度抗转移药物的作用靶点肿瘤血管生成肿瘤血管生成(angiogenesis)Judah Folkman, M.D. is the founder of the field of angiogenesis research. 肿瘤血管生成肿瘤血管生成是指血管内皮细是指血管内皮细胞在宿主原有组织的血管结构胞在宿主原有组织的血管结构基础上形成的新血
47、管结构基础上形成的新血管结构. .Somatic mutationSmallavasculartumorTumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesisRapid tumor growth, invasion and metastasisAngiogenic inhibitors may reverse this vascularizationThe Angiogenic Switch and Antiangiogenic Therapy肿瘤血管生成抑制剂研究热潮难挡肿瘤血管生成抑制剂研究热潮难挡 Avastin；SU5
48、416；PTK787/ZK222584 SU6668；ZD6474、 谢谢！谢谢！抗癌药物发展策略付剑江付剑江药学院药学院 药理学科组药理学科组J4、克服肿瘤耐药的药物研究多药耐药（多药耐药（Multi-drug Multi-drug resistance,MDRresistance,MDR）是指肿）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDRMDR是肿瘤化疗失败的重要原因。是肿瘤化疗失败的重要原因。肿瘤细胞可以通过不同的机制产生肿瘤细胞可以通过不同的
49、机制产生MDRMDR，单个肿瘤，单个肿瘤细胞也可产生多种耐药机制。细胞也可产生多种耐药机制。肿瘤细胞耐药性分为先天性肿瘤细胞耐药性分为先天性( (未接触药物时原已存未接触药物时原已存在的在的) )和获得性和获得性( (接触药物后产生的接触药物后产生的) )两大类两大类MDR的生化及分子机制P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）：）：MDR-1，属，属ABC（ATP binding cassette）型膜载体蛋白家族）型膜载体蛋白家族MDR1的作用机制MDR的生化及分子机制多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance relative protein,MRP)MDR的生化
50、及分子机制肺耐药相关蛋白肺耐药相关蛋白LRPLRP，从肺小细胞肺癌细胞，从肺小细胞肺癌细胞中鉴定中鉴定谷胱甘肽及谷胱甘肽谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-S-转移酶转移酶PKCPKC拓扑异构酶拓扑异构酶IIII抗多药耐药的药物研究第一代逆转剂第一代逆转剂 ：维拉帕米，利血平，环孢菌素：维拉帕米，利血平，环孢菌素A A 等；等； 与膜糖蛋白结合的特异性与亲和性不高，在临床上有各与膜糖蛋白结合的特异性与亲和性不高，在临床上有各自的适应证，且抑制剂量较高，副作用明显自的适应证，且抑制剂量较高，副作用明显 ，影响抗癌药的，影响抗癌药的代谢动力学，影响药物作用。代谢动力学，影响药物作用。第二代逆转剂第二代逆转剂
51、：PSC833(Valspodar)PSC833(Valspodar)、VX-710VX-710（biricodarbiricodar，incelincel）、）、MS-209MS-209、GF120918GF120918和右旋维拉帕米和右旋维拉帕米（dexverapamildexverapamil） 有较高的膜糖蛋白亲和性，且没有第一代抑制剂所具有有较高的膜糖蛋白亲和性，且没有第一代抑制剂所具有的药理学活性，但却能引起复杂的药物相互作用。的药理学活性，但却能引起复杂的药物相互作用。第三代逆转剂：第三代逆转剂：LY335979LY335979、XR9576XR9576和和OC144-093OC
52、144-093 具有较高的抑制活性和选择性，并且克服了第二代抑制具有较高的抑制活性和选择性，并且克服了第二代抑制剂与药物相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，剂与药物相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，http:/ 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略2 2、抗癌药物发展的新方向、抗癌药物发展的新方向1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找 抗肿瘤药物筛选：抗肿瘤药物筛选： 建立针对机制的筛选系统建立针对机制的筛选系统 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 信号转导信号转导 肿瘤的侵袭、转移肿瘤的侵袭、转移1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展
53、策略抗癌药物的新靶点抗癌药物的新靶点 端端粒粒与与端端粒粒酶酶端粒的产生端粒的产生端粒酶是一种逆转录酶端粒酶是一种逆转录酶抗癌药物的新靶点抗癌药物的新靶点 法尼基蛋白转移酶法尼基蛋白转移酶 RasRas蛋白的羧基端蛋白的羧基端CAAXCAAX结构，其半胱结构，其半胱氨酸残基上有一个异戊二烯基氨酸残基上有一个异戊二烯基- -法尼基基团法尼基基团修饰，与肿瘤密切相关修饰，与肿瘤密切相关1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点抗癌药物的新靶点 法尼基蛋白转移酶抑制剂法尼基蛋白转移酶抑制剂 放疗增敏剂放疗增敏剂 血管生成抑制剂血管生成抑制剂1 1、抗癌药物发展策略、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点抗癌药物的新靶点 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）2 2、抗癌药物发展的新方向、抗癌药物发展的新方向细胞凋亡诱导剂细胞凋亡诱导剂信号转导阻滞剂信号转导阻滞剂血管生成抑制剂血管生成抑制剂化疗、放疗保护剂化疗、放疗保护剂谢谢！谢谢！
