急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病(2014年治疗解读)实验室实验室检查检查骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学( (包括细胞包括细胞形态学、细胞化学、组织形态学、细胞化学、组织病理学病理学) )血常规、血生化、出凝血检查血常规、血生化、出凝血检查免疫分型免疫分型细胞遗传学细胞遗传学t(15;17) 分分子子学学检检测测：：PML-RARPML-RAR ( (或或少少见见的的PLZF-RARPLZF-RAR 、、NuMANuMA-RAR-RAR 、、NPM-NPM-RARRAR 、、Stsb5Stsb5－－RARRAR ) )融融合合基基因因、、FLT3-ITDFLT3-ITD基因突变基因突变APL诊断实验室检查诊断实验室检查典型APL具有与众不同的特点•占成人AML 10-15%•85%患者白细胞明显减少•凝血异常•T(15,17)染色体异位•PML-RARα融合基因（典型）•对蒽环类药物非常敏感•全反式维甲酸诱导分化•砷剂可诱导细胞凋亡•不良预后因素：WBC>10,000/uL•多数患者可以治愈急性髓细胞白血病M3型（APL）•①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；•②常伴有出血倾向（72%～94%），严重者出现DIC；•③特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变（95%）；•④对化疗敏感，但早期死亡率高，出血（10%～20%；）•⑤维Ａ酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；•⑥持续缓解时间较长。

诊断问题诊断问题•临床表现：血细胞减少和凝血异常临床表现：血细胞减少和凝血异常•形态学检查：误诊率可达形态学检查：误诊率可达10%•免疫表型：免疫表型：MPO++、、CD13++、、CD33++、、HLA-DR-/+、、CD34-/+、、CD117-/+、、CD15-/+、、CD11b-、、CD56-/+•细胞和分子遗传学检查：明确诊断、细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测检测APL 肿瘤细胞形态学特征肿瘤细胞形态学特征•经典：经典： 大多数（大多数（80%）粗颗粒型）粗颗粒型•变异形：变异形： 细颗粒细颗粒 15~20%•少见：少见： 嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆浆 　　　　　　　　 比值高，颗粒无或稀少）比值高，颗粒无或稀少）•t（（15;17））→ PML—RARα•t（（11;17））→ PLZF—RARα, NuMA– RARα•t（（5 ;17））→ NPM— RARα止凝血异常及其处理止凝血异常及其处理•血小板减少•原发纤溶亢进：膜联蛋白Ⅱ（annexinⅡ）•DIC•血管因素•高白细胞血症、老年、血清肌酐  加重出凝血异常处理原则：处理原则：•尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗•输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持Fg＞1.5g/L•输血小板至30×109/L以上•不推荐常规应用抗纤溶药和肝素目前治疗模式和疗效目前治疗模式和疗效•诱导缓解治疗：诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类±Ara-C±ATO•巩固治疗：巩固治疗： 每月一次的化疗方案×2-3个疗程±ATRA•维持治疗维持治疗1-2年：年： 小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRA±ATO•长期无病生存率：长期无病生存率：＞75%•治疗失败原因：治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药 诱导缓解治疗方案诱导缓解治疗方案化疗（初治）化疗（初治）•七十年代：七十年代： DA—CR 50-60%•八十年代：八十年代： DA—CR 70-80%•治疗失败：初期：出血治疗失败：初期：出血 低细胞期：低细胞期： 感染感染 耐药：耐药： 10%～～20%患者患者化疗（初治）化疗（初治）•DA：：蒽环类总剂量蒽环类总剂量200-250mg/m2 （（DNR）） 蒽环类大剂量蒽环类大剂量>300mg/m2 DA-D•Ida：：初治疗效不低于初治疗效不低于DNR,目前多数学者：目前多数学者： 第一线用药第一线用药•AMSA：： 疗效不如疗效不如蒽环类蒽环类•其他：其他： 6-TG，，VP-16无明显优点无明显优点•HDAra-C：： 仅一项研究结果改善仅一项研究结果改善 其他研究毒性其他研究毒性 •现一般不主张应用非蒽环类药物现一般不主张应用非蒽环类药物初治单一化疗诱导凝血异常初治单一化疗诱导凝血异常 APL 初治：初治：80%出凝血异常出凝血异常 化疗：出凝血异常加重化疗：出凝血异常加重•血小板减少：血小板减少： 血小板输注有肯定疗效血小板输注有肯定疗效 尤在高尤在高WBC者（早期出血死亡）者（早期出血死亡）•肝素肝素 —— 疗效不肯定疗效不肯定•抗纤溶、纤维蛋白原补充抗纤溶、纤维蛋白原补充ATRA•优点：优点： 缓解率高（初治、复发）缓解率高（初治、复发） 凝血异常快速改善凝血异常快速改善•缺点：缺点： ATRA综合症（综合症（DA+DXM）） 耐药耐药 （单一（单一ATRA 、、ATRA+化疗维持）化疗维持）ATRA使用中若干问题使用中若干问题•时间时间: 持续使用持续使用—CR较短程使用佳较短程使用佳 短程短程 : ATRA 5d继之化疗继之化疗•剂量剂量: 45mg/m2/d — 25mg/m2/d 疗程相同疗程相同: CR 相同相同, 副反应副反应 •使用方法使用方法: ATRACT 不如不如 ATRA+CT (CT于于ATRA第第3天天),二年复发率二年复发率RAS和感染和感染•RAS的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸腔积液或心包积液等•处理原则：及时发现，尽早治疗：DXM 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失。

除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR•感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗影响影响HCR的预后因子的预后因子 ATRA+化疗：化疗：5%-10%未能达未能达HCR失败因素：脑出血、败血症、失败因素：脑出血、败血症、RAS→死亡死亡主要危险因子：老年，高WBC 早期耐药：罕见早期耐药：罕见1<1/500例例 有关诱导缓解治疗的若干结论有关诱导缓解治疗的若干结论•标准诱导方案：标准诱导方案：ATRA+蒽环类为基础的化疗•AIDA的作用：的作用：已被普遍接受•诱导治疗失败原因：诱导治疗失败原因：出血、感染•RAS：：及时认识，积极治疗，已不是主要问题•早期耐药：早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案•HCR时的时的MRD结果：结果：不能提示预后•伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后诱导反应判断诱导反应判断•细胞形态学变化：细胞形态学变化： 偶尔ATRA—40~50天 ATRA耐药 —原始细胞成熟延迟 —不典型早幼粒细胞存在•只要有只要有t（（15；；17）和）和PML-RARα ATRA继续用继续用– CR•诱导治疗测定残余病变诱导治疗测定残余病变—意义不大意义不大 对预后、今后治疗无指导意义。

对预后、今后治疗无指导意义巩固治疗巩固治疗巩固治疗目标和方案巩固治疗目标和方案•目标：目标：达MCR，90~99%患者PCR（-）•标准方案：标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次×2-3个疗程•蒽环类单药巩固有相同疗效蒽环类单药巩固有相同疗效•ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处与蒽环类药物联合似乎更有好处危险分层治疗危险分层治疗复发预后因子复发预后因子 复发率：复发率：10%-15% 危险因子：危险因子：高高WBCWBC计数计数 PLTPLT  表达表达CD56CD56 表达表达CD34CD34或或CD2CD2 细胞形态变异型细胞形态变异型 PML/RARPML/RAR 类型类型 额外额外染色体异常影响不大染色体异常影响不大 ( (在接受在接受ATRA+CT)ATRA+CT)Joint Study of PETHEMA and　　GIMEMA SanzSanz MA,et al.Blood 2000;96:1247 MA,et al.Blood 2000;96:1247低危低危中危中危高危高危WBC（（×109/L））≤10≤10＞＞10PLT（（×109/L））＞＞40 ≤40 不定不定APLAPL危险分层模型危险分层模型巩固治疗结束后巩固治疗结束后MRD检测及其意义检测及其意义•为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10-4）RT-PCR方法•PML/RARα（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实•标准方案巩固治疗：MCR可达90%-99%•MDR检测结果决定后续治疗选择 持续（持续（+）） 强烈治疗强烈治疗 （（-）） 维持治疗维持治疗 （（-）） （（+）复发）复发UK MRC Trial——Burnett AK——Burnett AK，，et al.Blood1999;93:4131et al.Blood1999;93:4131巩固治疗结束后巩固治疗结束后MRDMRD状态与复发的关系状态与复发的关系RT-PCR+RT-PCR-PN7693yr Relapse57%27%0.006Italian GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocol Italian GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocol BrecciaBreccia M,et al.Haematologica2004;89:29 M,et al.Haematologica2004;89:29 2323例例MRDMRD持续阳性患者挽救性治疗的结果持续阳性患者挽救性治疗的结果病例数病例数治疗时相治疗时相治疗方法治疗方法结果结果(m)3MRDCT+ABMT3 in CCR(64,96,98) 4MRDallo-BMT4 in CCR(64,92,98,118)9血液学复发血液学复发CT9 died of the disease5血液学复发血液学复发 CT+allo-SCT3 died; 2 in CCR(62,74)2血液学复发血液学复发CT+ASCT2 died of the disease结论结论:MRD:MRD持续阳性者宜尽早移植持续阳性者宜尽早移植•巩固治疗结束后分子学缓解不宜巩固治疗结束后分子学缓解不宜SCT，，•若（若（+））-- SCT（（之前之前ATO+GO））-- PCR（（-）） AutoSCT维持治疗维持治疗维持治疗方案维持治疗方案•二宗随机对照研究结论二宗随机对照研究结论： ATRA维持治疗能减少复发率 小剂量化疗（MTX+6-MP）能减少复发率 小剂量化疗+ATRA治疗，疗效更好，尤其对高危患者•最佳维持治疗方案？最佳维持治疗方案？•最适合维持治疗的人群？最适合维持治疗的人群？•目前推荐方案如下：目前推荐方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2年 6-MP 50mg/m2/d ×2年 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年维持治疗期间和以后的维持治疗期间和以后的MRD监测监测•MDR监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测•目前推荐：目前推荐：高危组患者巩固治疗后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次•目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的临床应用价值有待确定•巩固治疗后RT-PCR持续阴性与长期生存密切相关•一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗特殊情况的处理特殊情况的处理老年患者的治疗老年患者的治疗•老年患者可用AIDA方案，70岁以上患者IDA适当减量,60岁以上IDA+ATRA疗效与60岁以下同•对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用ATRA±ATO±GO，待脏器功能改善后再追加化疗儿童患者的治疗儿童患者的治疗•儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR＞90%，DFS＞75%•ATRA的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生妊娠期妊娠期APL患者的治疗患者的治疗•尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生•中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道•鉴于ATRA有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用复治难治复治难治APL治疗治疗•SCT•各种挽救性化疗各种挽救性化疗•CD33—MoAb（（GO）：）：9mg/m2/d×5d•PML/RAR 疫苗疫苗•ATRA脂质体脂质体•脂质体阿霉素脂质体阿霉素•砷制剂砷制剂APL髓外复发髓外复发 GIMEMA组 13/97例 欧洲APL93 3/75例 MRC 3/75例 髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等 14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发CNS复发及其预防复发及其预防•日益受重视，曾认为与ATRA有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性•可能原因：生存期延长，APL细胞有更多机会进入CNS有关•起病时存在高白细胞血症：容易CNS复发•巩固治疗结束后PML/RARα持续阳性：常见CNS复发•是否需要CNS预防：尚无统一意见，其好处没有肯定•起病时存在高白细胞血症：需要CNS复发的预防，可在每次巩固治疗时进行如何进一步提高如何进一步提高APL的总体长期生存率的总体长期生存率？？•减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案•减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗•摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率小剂量小剂量ATRA治疗治疗•剂量：25mg/m2/d•疗效：CR率保持在80%-90%•副作用：ATRA相关的并发症明显减少小剂量小剂量ATO治疗治疗•剂量：5mg/d•疗效：同样有效•副作用：急性毒副反应•1.液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效。

•2.20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降，•3.10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿•4.常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常•5.对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭•6.心电图可出现窦性心动过速，Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常•**砷剂治疗过程中，2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维Ａ酸综合征治疗模式治疗模式 初治初治APL ↓ As2O3 +ATRA+CT ↓ HCR ↓ CT×2~3个疗程个疗程 ↓ As2O3 / \ → ATRA—CT }3个月一周期个月一周期×5周期周期- Remission: CR rate 95% (similar to ATRA and arsenic alone)Early remission: reduced days to CRIncreased molecular response- No increased toxicity - Follow-up data: trend to lower relapse rateATRA/As2O3/chemotherapy triad•自自2000年应用此法罕见复发年应用此法罕见复发•Q-RT-PCR明显下降明显下降•L.P.q.6.m.ATRA+Arsenic trioxide(ATO) to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL•病例：病例：初治初治APL病人病人 （（n=20））•试验方案试验方案：：ATRA(45 mg/m2/ d））+ATO(0.15 mg/kg )直至直至CR•结果：结果： 18例例CR(90%）） 平均达平均达CR时间：时间：28天天 15例可随访患者例可随访患者CR时时PCR(+)，经，经ATRA+ATO维持维持治疗后转阴，其中治疗后转阴，其中10例例PCR（－）（－）持续持续10个月。

个月• 结论结论：： ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加 治疗完全缓解率与标准化疗相似但高治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性结果令阴性结果令ATRAATRA及化疗无可比拟及化疗无可比拟 ——Elihu Estey, M.D et . University of Texas, M. D.Anderson Cancer Center—the 45th ASH 。