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1、贝伐珠单抗抗血管生成控制肿瘤机制内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应14肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjam
2、in.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990肿瘤血管促血管生成因子生成提供给养影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011;3. Rakesh K. Jain,Science7January2005:Vol.307no.5706pp.58-62DOI:10.1126/science.1104819肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2Week11Week13Week16
3、有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes200
4、5;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.OByrne,etal.BrJCancer2000;8
5、.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,
6、12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Produc
7、t_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.N
8、EJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesia
9、no,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8改善现存血管系统的抗通透性1113现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内
10、，肿瘤血管密度明显降低11.OConnor,etal.ClinCancerRes2009对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromOConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:667482,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统I期临床研究证据:减少肿瘤血流与体积11.Willett,etal.NatMed2004贝伐珠单抗使肿瘤血流减少4044%，肿瘤血管体积减少1639%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%实线表示显著减
11、少(p0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):1457,copyright2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术抑制新生血管贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长371.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2
12、.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基基 线线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管改善现存血管系统的通透性降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压
13、下降131.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007; 4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低16有效药物到达肿瘤组织松散的血管内皮结构变得紧密临床前证据1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、31.Prager,etal.MolOncol2010;2. WillettCGetal.Nat Med. 2004;
14、10:145-147.3. WildiersHetal.Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1安慰剂抗VEGF治疗肿瘤中CPT-11浓度(mg/g)贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;
15、3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickso
16、n,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002; 15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420
17、对现存血管系统的抗通透性1113肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略161.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;5.Mancuso,etal.JClinInve
18、st2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:De
19、Vita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeo
20、fOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCa
21、ncerBiol2004作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长251.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16
22、:3887900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型1临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008总体人群 (PFS获益较少)1 持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1 月月PFS (%)PFS (%)随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstr
23、act3502.0612182430360.00.20.40.60.81.0时间 (月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.03518.2个月21.7个月CAIRO-3研究10612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS1观察(n=279)：中位4.1个月维持(n=279)：中位8.5个月分层HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P0.00001调整HR=0.41;P0.0014.1个月8.5个月观察性研究和随机III期研究均
24、证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.001）11.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进
25、展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用BRiTEOS估计(%)月月1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81 P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TML研究3贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin
26、SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010 12.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16,201214.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;15.Gridelli,etal.ClinLungCancer2
27、011;16.www.clinicaltrials.govNCT01250379;17.www.clinicaltrials.govNCT01706120;18.Burger,etal.NEJM2011mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:+4.7月HR=0.66p0.001NO16966PFS:HR=0.83p=0.0023E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003E21005PFS:+5.3月HR=0.48p0.0001AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVADO6PFS:HR=0
28、.67p=0.0002CALGB902068PFS:HR=0.71p0.0001BRAIN96月PFS:50%vs.15%inhistoricalcontrolsrGBMOCGOG21810PFS:+6.2月HR=0.64p0.0001ICON-711PFS:HR=0.79p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001TANIA16:主要研究终点：PFSAVALL15主要研究终点：OSMITO-1617主要研究终点：PFSMO28347主要研究终点：OSTML(ML18147)13PFS:5.7vs4.1月OS：11.2vs9.8月HR=0.81P=0.0062跨线治疗持续治
29、疗GOG-021818PFS:14.1vs11.2vs10.3(HR0.7/0.9;p:0.0001/0.08)CAIRO-312PFS2:11.8vs10.5月HR=0.77;P=0.007OS:21.7vs18.2月HR=0.80;P=0.035ECOG：459914PFS:10.3vs6.5月HR:0.64,p0.001OS:20.9vs10.2月HR：0.75，p=0.03总结1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.
30、Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Kim,etal.Nature1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;5.Ferrara,etal.NatMed2003;6.AvastinSummaryofProductCharacteristics;7.Presta,etal.CancerRes1997;8.Baluk,eta
31、l.CurrOpinGenetDev2005;9.Willett,etal.NatMed2004;10.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;11.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;12.Prager,etal.MolOncol2010;13.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;14.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;15.Hurwitz,etal.NEJM2004;16.Sandler,etal.NEJM2006;17.Escudier,etal.Lancet2007;18.
32、Grothey,etal.JCO2008;19.Miller,etal.NEJM2007;20.Tebbutt,etal.JCO2010;21.Sobrero,etal.Oncology2009;22.Fuchs,etal.JCO2007;23.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;24.Robert,etal.JCO2011;25.Gray,etal.JCO2009;26.Bekaii-Saab,etal.ASCO2010(Abstract);27.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;28.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract)
33、;29.Saltz,etal.JCO2008；30,Hurwitz,etal.NEJM2004;31.Saltz,etal.JCO2008;32.Sandler,etal.NEJM200633.Reck,etal.JCO2009;34.Gray,etal.JCO2009;35.AvastinSmPC36Escudier,etal.Lancet2007;37.Rini,etal.JCO2008,38.Friedmanetal.JClinOncol2009;39.BurgeretalASCO2010:40.Perrenetal.,ESMO201041.KoopmanM,etal.2013ASCOA
34、bstract3502.42.PublishedonlineNovember16,2012；43.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;44.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;45.www.clinicaltrials.govNCT01250379;46.www.clinicaltrials.govNCT01706120;47.Burger,etal.NEJM2011血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用30-47
