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1、胃癌治疗原则和化疗方案选择胃癌治疗原则和化疗方案选择 新辅助化疗新辅助化疗/围手术期化疗围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式局部进展期胃癌治疗新模式!新辅助化疗的适应征l新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 l新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）新辅助化疗药物及方案的选择新辅助化疗药物及方案的选择l来源于晚期胃癌化疗：非单药！来源于晚期胃癌化疗：非单药！l高效、低毒：降期、安全高效、低毒：降期、安全l手术根治性切除率高手术根治性切除率高l循证医学证据循证医学证据l个体化个体化Ma
2、gic Study: Magic Study: 围手术期围手术期 ECF ECF化疗化疗R RA AN ND DO OMMI IZ ZE EECF X3ECF X3N = 250N = 250N = 253N = 253可切除的远端食道和胃腺癌可切除的远端食道和胃腺癌ECF X3ECF X3手术手术手术手术入组时间入组时间: 1994: 199477-2002-200244Cunningham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006MAGIC: MAGIC: 术前术前ECFECF化疗是否提高切除率化疗是否提高切除率? ?70% (166/70% (1
3、66/240240) )16616624024014 14 天天单纯手术单纯手术单纯手术单纯手术N = 253N = 2530.030.03P P66%166/2530.6468%R0 切除率 - ITT169/250R0 切除 - ITT79% (169/79% (169/219219) )R0 R0 切除率切除率169169R0 R0 切除切除219219接受手术患者接受手术患者99 99 天天中位术前治疗时间中位术前治疗时间术前术前术前术前 ECFECFN = 250N = 250MAGIC: 无进展生存时间*Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio =
4、0.66 (95% CI 0.53 - 0.81)Patients at riskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072163250190253Events TotalCSCSProgression-free Survival rate *包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡MAGIC: 总体生存期Patients at riskLogrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (9
5、5% CI 0.60 - 0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072149250170253Events TotalCSCSSurvival rate 可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间明显延长总体生存期MAGIC: 结论结论Cunningham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006新辅助化疗评价及手术时机l首方案无效的患者不在手术前再选择二线
6、化疗l新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周l新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.新辅助化疗推荐方案及疗程l l应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：择单药；可考虑的化疗方案有：ECFECF（推荐分级为（推荐分级为1 1）或其衍生方案）或其衍生方案ECXECX、EOXEOX、EOFEOF（2A2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为
7、2 2），联合紫杉烷类（），联合紫杉烷类（2?2?）如）如FOLFOX/XELOX/XELOPTXFOLFOX/XELOX/XELOPTX等等l l术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为2-32-32-32-3周期（周期（周期（周期（2B2B2B2B）l l新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行术后辅助化疗术后辅助化疗术后辅助化疗l目前术后辅助化疗尚未达成共识l适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）l国内推荐方
8、案：ECFECF（ECX/EOX/EOFECX/EOX/EOF？) )氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药术后辅助化疗基本原则l术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处l手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。后辅助化疗的力度就应该越强。l还需结合患者术后体力恢复情况
9、、年龄和伴随基础疾病来还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。胃癌术后辅助化疗的疗程胃癌术后辅助化疗的疗程l尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1 1年年l由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验沿用结肠癌的经验 以以6 6月为合适月为合适? ? 最长不超过最长不超过1212月？月？术后放化疗l术后放化疗目的：减少局部复发lD0或D1切除术后患者，放化疗有助
10、于改善生存期。lD2D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善素，术后放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期根治术后患者的远期生存有待探讨生存有待探讨l列一下常用术后辅助化疗方案列一下常用术后辅助化疗方案晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗l治疗的目的：缓解症状，改善治疗的目的：缓解症状，改善QOLQOL，延长，延长OSOSl适应证：可能从全身化疗中受益者适应证：可能从全身化疗中受益者l基本条件：基本条件： KPS评分评分60 预期寿命预期寿命2个月个月 重要脏器功能、血液生化学检查基
11、本正常重要脏器功能、血液生化学检查基本正常l禁忌证：禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者生化、血液学检查存在禁忌症者进展期胃癌三联方案进展期胃癌三联方案总生存总生存研究研究治疗方案治疗方案n n中位中位 (months)(months)1 year (%)1 year (%)p pWils et al. JCO 1991Wils et al. JCO 1991FAMFAM1031037.37.322
12、220.0040.004FAMTXFAMTX10510510.510.54141Vanhoefer et al. Vanhoefer et al. JCO 2000JCO 2000FAMTXFAMTX9696NRNR28280.73 (FAMTX 0.73 (FAMTX vs ELF)vs ELF)ELFELF90906.76.72525FUPFUP91917.27.227270.77 (FAMTX 0.77 (FAMTX vs FUP)vs FUP)Webb et al. JCO 1997Webb et al. JCO 1997FAMTXFAMTX1301306.16.122220.0005
13、0.0005Waters et al. BJC 1999Waters et al. BJC 1999ECFECF1261268.78.73737Ross et al. JCO 2002Ross et al. JCO 2002MCFMCF2852858.78.732.732.70.3150.315ECFECF2892899.49.440.240.2l之前，之前，ECFECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案REAL-2: REAL-2: 试验设计试验设计未经治疗的未经治疗的, 胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌 (n=1002)Epirubicin + cis
14、platin + 5-FU (ECF)Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX)Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF)Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX)随随机机化化Cunningham et al. NEJM 2008REAL-2: 疗效（Efficacy）EfficacyEfficacyECFECFN=263N=263ECECX XN=250N=250E EO OF FN=245N=245E EO OX XN=244N=244P:P: ECF ECF vs
15、EOXvs EOXRR (%)41464248 1 year OS (%) 37.740.840.446.8OS (mo)9.99.99.311.20.025Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017REAL-2: REAL-2: 总生存总生存* *卡培他滨卡培他滨 非劣效于静脉非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimated probability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86 (95% CI: 0.800.99)*Per
16、 protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92 (95% CI: 0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probabilityMonths00Cunningham et al. NEJM 2008REAL-2: REAL-2: 生存获益生存获益* * ECF vs EOX ECF vs EOX*ITT population12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)
17、Log-rank p=0.0211.29.9Estimated probability1-yr1-yr生存生存(95% CI)(95% CI)EOXEOX (n=244) (n=244)46.846.8(40.452.9)(40.452.9)ECF (n=263)ECF (n=263)37.737.7(31.843.6)(31.843.6)Cunningham et al. NEJM 2008ECFECFECFECFEOFEOFEOFEOFECXECXECXECXEOXEOXEOXEOXGrade 3/4 non-Grade 3/4 non-Grade 3/4 non-Grade 3/4 no
18、n-haematological haematological haematological haematological toxicity, %toxicity, %toxicity, %toxicity, %36363636424242423333333345454545Grade 3/4 neutropenia, Grade 3/4 neutropenia, Grade 3/4 neutropenia, Grade 3/4 neutropenia, % % % %42424242303030305151515128282828p-valuep-valuep-valuep-value 0.
19、0080.0080.0080.0080.00430.00430.00430.00430.0010.0010.0010.001REAL 2: 安全性l综合各项安全指标，EOX相对最好Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017REAL-2REAL-2结论结论l奥沙利铂可以替代顺铂奥沙利铂可以替代顺铂l卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-FU5-FUlEOXEOX较较ECFECF提高生存提高生存lEOX EOX 是治疗进展期胃癌的新标准是治疗进展期胃癌的新标准Cunningham et al. NEJM 2008晚期姑息化疗晚期姑息化疗l与最佳支持治疗相比化疗可改善生存与最
20、佳支持治疗相比化疗可改善生存l 联合化疗优于单药联合化疗优于单药l三药疗效优于两药，但毒性明显增加三药疗效优于两药，但毒性明显增加l对于老年体弱患者可选择单药希罗达或对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1S1l肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会的机会 l疗程尚未达成共识疗程尚未达成共识 胃癌常规方案的选择所有的选择:1.5FU
21、/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECFECF（ECX/EOX/EOFECX/EOX/EOF？) )5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ）6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物生物标志物的疗效预测个体化化疗个体化化疗 通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药
22、个体化”的目的。胃癌常用药物l氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶类（5-Fu5-Fu、卡培他滨、卡培他滨、S-1S-1）l铂类（顺铂、草酸铂）铂类（顺铂、草酸铂）l紫杉类（紫杉醇、多西他赛）紫杉类（紫杉醇、多西他赛）l蒽环类（阿霉素、表阿霉素）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）l伊立替康伊立替康l靶向药物靶向药物5-Fu 5-Fu TSTSl胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS)(thymidylate synthase ,TS)lDNA 合成途径中的一种限速酶。lTS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb 。l5-FU 通过尿苷激酶
23、的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。 TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。5-Fu二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶,DPD),DPD)二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD)(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。2. DPD 活性缺乏可导致5-
24、FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。胃癌的应用（2）铂类药物lERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。l临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表
25、现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。紫杉醇类药物- -微管蛋白III 紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulin III) H4 基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关伊立替康伊立替康 -UGT1A1-UGT1A1 l尿苷二磷酸葡醛酸转移酶尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)1A(UGT1A)是是CPT-11CPT-11的活性产物的活性产物SN38SN38在体内代谢失
26、活的主要代谢酶在体内代谢失活的主要代谢酶, , l在在CPT-11CPT-11治疗中，治疗中，UGT1A1*28UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代等位基因的存在导致活性代谢产物谢产物SN-38SN-38的显著增加，从而发生腹泻的显著增加，从而发生腹泻/ /中性粒细胞减少中性粒细胞减少的几率显著增加。的几率显著增加。lUGT1A1UGT1A1启动子区启动子区7/7TA7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。治疗时应减量。UGT1A1UGT1A1启动子区启动子区TATA重复序列进行检测以预重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。测毒副作用的发生。l UGT1A1UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11CPT-11相关的相关的严重毒副作用的发生。严重毒副作用的发生。 小结小结l遵循循证医学原则，方案有据可循l辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免l新辅助化疗，首选疗效高的方案l姑息化疗，有症状者，首先选择疗效l经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑l分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择谢谢 谢！谢！
