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1、战胜糖尿病战胜糖尿病现状及现状及未来未来1900190020002000发现胰岛素发现胰岛素基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素 - -细胞治疗细胞治疗 / /控制控制 - -细胞再生和自身免疫细胞再生和自身免疫拯救拯救1 1型糖尿病型糖尿病患者生命的治疗患者生命的治疗无限制供应无限制供应消除糖尿病晚期消除糖尿病晚期并发症并发症? ?改善血糖改善血糖控制控制类似物类似物糖尿病治疗的重点糖尿病治疗的重点之前之前之后之后Banting & BestBanting & Best192219221 1型糖尿病型糖尿病- -胰岛素治疗胰岛素治疗l l改善血糖控制改善血糖控制 人工胰腺人工胰腺l l1 1型糖
2、尿病的预防型糖尿病的预防l l1 1型糖尿病的逆转型糖尿病的逆转更优良的胰岛素剂型设计更优良的胰岛素剂型设计4:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐血浆胰岛素（血浆胰岛素（ U/ml) U/ml) 理想的基础餐前强化胰岛素治理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式疗的模式8:008:0012:0012:008:008:00时间时间ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnV
3、alPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro门冬胰岛素类似物门冬胰岛素类似物血清胰岛素血清胰岛素 时间（小时时间（小时) )门冬胰岛素门冬胰岛素, , t=0 mint=0 min短效人胰岛素短效人胰岛素, , t=0 mint=0 min短效人胰岛素短效人胰岛素, , t=-30 min(0.15U/kg)t=-30 min(0.15U/kg)0 01 1型糖尿病患者试验餐后型糖尿病患者试验餐后胰岛素的药代动力学模式胰岛素的药代动力学模式Adapted from
4、Lindholm et al. 1999Adapted from Lindholm et al. 1999( (pmol/l)pmol/l)0 0( (mU/l)mU/l)100100505025257575血清血糖血清血糖 ( (mmol/l) mmol/l) 时间时间( (小时小时) )Adapted from Lindholm et al. 1999Adapted from Lindholm et al. 19991 1型糖尿病患者试验餐后血糖的模式型糖尿病患者试验餐后血糖的模式门冬胰岛素门冬胰岛素, , t=0 mint=0 min短效人胰岛素短效人胰岛素, , t=0 mint=0
5、min短效人胰岛素短效人胰岛素, , t=-30 min(0.15 U/kg)t=-30 min(0.15 U/kg)长效作用胰岛素长效作用胰岛素Insulin DetemirInsulin Detemir Lys(B29)-N- Lys(B29)-N- -Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinInsulin detemir Insulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLys
6、ProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链(Myristic acid)Thri insulin detemirnsulin detemir作用机理作用机理HSA: HSA: 人血清百蛋白人血清百蛋白扩散扩散吸收吸收受体作用受体作用l lNN2211NN2211l l长效胰高血糖素样多肽长效胰高血糖素样多肽-1(-1(GLP-1)GLP-1)类似物，类似物，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，显著降低高血糖。显著降低
7、高血糖。诺和诺德糖尿病部分新产品诺和诺德糖尿病部分新产品胰高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1-1GLP-1 GLP-1 是一种肠道激素是一种肠道激素l l以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌l l以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌l l延缓胃排空延缓胃排空延缓胃排空延缓胃排空l l使食欲减退使食欲减退使食欲减退使食欲减退l l增加增加增加增加b-b-b-b-细胞数目体积细胞数目体积细胞数
8、目体积细胞数目体积GLP-1 GLP-1 类似物类似物 - -NN2211NN2211改进了药代动力学特性，使得每日一改进了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能次的给药成为可能l lGLP-1GLP-1GLP-1GLP-1半衰期非常短半衰期非常短半衰期非常短半衰期非常短, , , ,静脉注静脉注静脉注静脉注射后常射后常射后常射后常222 1 1 个月个月15/1515/15无高血糖引起的昏迷无高血糖引起的昏迷15/1515/15供体存在功能供体存在功能 ( (C-peptideC-peptide刺激试验阳性刺激试验阳性) )5 5 of first 7of first 7 仍保持不使用外
9、源性胰岛素仍保持不使用外源性胰岛素10/1510/15脱离外源性胰岛素脱离外源性胰岛素2 2年以上年以上在移植后的第一年在移植后的第一年: 80%: 80%的患者不依赖外源胰岛素的患者不依赖外源胰岛素有有5 5位使用小量胰岛素：位使用小量胰岛素：比移植前血糖的控制更佳比移植前血糖的控制更佳胰岛移植胰岛移植: :Edmonton Edmonton 经验经验20012001年年8 8月更新月更新时间时间 ( (月月) )0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020HbA1c %HbA1c %0 04 46 68 8101012121414胰岛移植胰岛移植
10、: :Edmonton Edmonton 经验经验胰岛细胞的来源胰岛细胞的来源l l人类胰腺人类胰腺人类胰腺人类胰腺 细胞细胞细胞细胞l l其他动物胰腺，例如猪其他动物胰腺，例如猪其他动物胰腺，例如猪其他动物胰腺，例如猪l l诱导人胰腺导管细胞诱导人胰腺导管细胞诱导人胰腺导管细胞诱导人胰腺导管细胞l l诱导胎儿胰腺干细胞诱导胎儿胰腺干细胞诱导胎儿胰腺干细胞诱导胎儿胰腺干细胞l l治疗克隆技术生产的治疗克隆技术生产的治疗克隆技术生产的治疗克隆技术生产的 细胞细胞细胞细胞异种移植异种移植在几种不同的来源中，猪在几种不同的来源中，猪在几种不同的来源中，猪在几种不同的来源中，猪胰岛最有可能在近期应用胰
11、岛最有可能在近期应用胰岛最有可能在近期应用胰岛最有可能在近期应用于临床：于临床：于临床：于临床：l l来源丰富来源丰富来源丰富来源丰富l l人和猪胰岛素的相似性人和猪胰岛素的相似性人和猪胰岛素的相似性人和猪胰岛素的相似性l l猪为杂食动物，和人类的血糖水平接近猪为杂食动物，和人类的血糖水平接近猪为杂食动物，和人类的血糖水平接近猪为杂食动物，和人类的血糖水平接近l l猪可以被经过基因学处理猪可以被经过基因学处理猪可以被经过基因学处理猪可以被经过基因学处理, , , ,转基因猪可使转基因猪可使转基因猪可使转基因猪可使 细胞有人细胞有人细胞有人细胞有人类基因的表达，对抗免疫攻击，胰岛素的分泌量加类基
12、因的表达，对抗免疫攻击，胰岛素的分泌量加类基因的表达，对抗免疫攻击，胰岛素的分泌量加类基因的表达，对抗免疫攻击，胰岛素的分泌量加大大大大胰腺导管细胞的扩展和转分化胰腺导管细胞的扩展和转分化 Peck Peck Peck Peck报告将成年报告将成年报告将成年报告将成年NODNODNODNOD鼠的胰腺导管内皮细胞鼠的胰腺导管内皮细胞鼠的胰腺导管内皮细胞鼠的胰腺导管内皮细胞在发生糖尿病之前分离出来，并进行长期的培养，在发生糖尿病之前分离出来，并进行长期的培养，在发生糖尿病之前分离出来，并进行长期的培养，在发生糖尿病之前分离出来，并进行长期的培养，可被诱导生长出可被诱导生长出可被诱导生长出可被诱导生
13、长出LangerhanLangerhanLangerhanLangerhan细胞，包括细胞，包括细胞，包括细胞，包括A A A A、B B B B、F F F F细细细细胞。将这些细胞移植入胞。将这些细胞移植入胞。将这些细胞移植入胞。将这些细胞移植入NODNODNODNOD鼠可使血糖转为正常鼠可使血糖转为正常鼠可使血糖转为正常鼠可使血糖转为正常1 1 1 1 人类的胰腺导管细胞也已经成功地在体外进人类的胰腺导管细胞也已经成功地在体外进人类的胰腺导管细胞也已经成功地在体外进人类的胰腺导管细胞也已经成功地在体外进行培养并诱导分化，但能否将这些细胞再移植入行培养并诱导分化，但能否将这些细胞再移植入行
14、培养并诱导分化，但能否将这些细胞再移植入行培养并诱导分化，但能否将这些细胞再移植入人体使其发挥降糖作用还未得到证实人体使其发挥降糖作用还未得到证实人体使其发挥降糖作用还未得到证实人体使其发挥降糖作用还未得到证实2 2 2 21.1.Peck et al , Nat Med 2000;6:278-82Peck et al , Nat Med 2000;6:278-822.2.Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:7999-8004Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97
15、:7999-8004胚胎干细胞发育成可分泌胰岛胚胎干细胞发育成可分泌胰岛素的素的 细胞路径细胞路径克隆技术生产克隆技术生产 细胞细胞胰岛移植的步骤胰岛移植的步骤免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用l l环孢菌素（环孢菌素（环孢菌素（环孢菌素（CsA)CsA)CsA)CsA)：抑制抑制抑制抑制T T T T细胞活化，减少细胞活化，减少细胞活化，减少细胞活化，减少IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-3IL-3IL-3IL-3和和和和IFNIFNIFNIFN的分泌量的分泌量的分泌量的分泌量l lCsACsACsACsA与强的松或硫唑嘌呤联用与强的松或硫唑嘌呤联用与强的松或硫唑嘌呤联用与强的松或硫唑嘌
16、呤联用l lALGALGALGALG与与与与CsACsACsACsA联用联用联用联用l lFK506 FK506 FK506 FK506 替代替代替代替代CsACsACsACsAl lFK506 FK506 FK506 FK506 与酶酚酸酯（与酶酚酸酯（与酶酚酸酯（与酶酚酸酯（MMFMMFMMFMMF）联用联用联用联用l l新型免疫抑制剂：雷帕霉素、新型免疫抑制剂：雷帕霉素、新型免疫抑制剂：雷帕霉素、新型免疫抑制剂：雷帕霉素、AllotrapAllotrapAllotrapAllotrap（CTLA4IgCTLA4IgCTLA4IgCTLA4Ig）、）、）、）、 长效长效长效长效IL-2IL
17、-2IL-2IL-2受体抗体受体抗体受体抗体受体抗体免疫隔离免疫隔离胰岛移植的未来胰岛移植的未来l l做为胰岛移植的细胞来源应为做为胰岛移植的细胞来源应为做为胰岛移植的细胞来源应为做为胰岛移植的细胞来源应为 同种系，而非异种动物同种系，而非异种动物同种系，而非异种动物同种系，而非异种动物l l希望将来可研究出希望将来可研究出希望将来可研究出希望将来可研究出“ “通用型通用型通用型通用型” ”可供移植可供移植可供移植可供移植 的胰岛细胞，而非个体化特异的细胞的胰岛细胞，而非个体化特异的细胞的胰岛细胞，而非个体化特异的细胞的胰岛细胞，而非个体化特异的细胞 l l我们不应一味抑制自身免疫反应，而应通
18、过基因我们不应一味抑制自身免疫反应，而应通过基因我们不应一味抑制自身免疫反应，而应通过基因我们不应一味抑制自身免疫反应，而应通过基因 工程，分化出可特异性对抗免疫反应的细胞工程，分化出可特异性对抗免疫反应的细胞工程，分化出可特异性对抗免疫反应的细胞工程，分化出可特异性对抗免疫反应的细胞l l将来的移植物可发展为受特异性保护，不需要广将来的移植物可发展为受特异性保护，不需要广将来的移植物可发展为受特异性保护，不需要广将来的移植物可发展为受特异性保护，不需要广 泛地使用免疫抑制剂泛地使用免疫抑制剂泛地使用免疫抑制剂泛地使用免疫抑制剂基因治疗基因治疗胰岛素分泌胰岛素分泌分泌分泌分泌分泌颗粒颗粒颗粒颗
19、粒葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖G-6-PG-6-P代谢代谢代谢代谢信号信号信号信号GLUT-2葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖介导的胰岛素分泌葡萄糖介导的胰岛素分泌 细胞细胞细胞细胞非调控性胰岛素分泌非调控性胰岛素分泌葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖G-6-PG-6-PG-6-PG-6-PGLUT-1GLUT-1己糖激酶己糖激酶己糖激酶己糖激酶胰岛素原胰岛素原 cDNAcDNA胰岛素原胰岛素原cDNAcDNA质粒进行基因治疗质粒进行基因治疗非非非非 细胞细胞细胞细胞胰岛素原胰岛素原胰岛素原胰岛素原葡萄糖介导的胰岛素分泌葡萄糖介导的胰岛素分泌葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖G-
20、6-PG-6-P代谢代谢信号信号GLUT-1GLUT-1己糖激酶己糖激酶假假- - 细胞细胞1. 1. 胰岛素原胰岛素原 cDNAcDNA2. GLUT-2 cDNA2. GLUT-2 cDNA3. 3. 葡萄糖激酶葡萄糖激酶 cDNAcDNA4. 4. 己糖激酶抑制物己糖激酶抑制物GLUT-2GLUT-2葡萄糖激酶葡萄糖激酶胰岛素原胰岛素原多基因治疗多基因治疗2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年年患病率的分布患病率的分布Diabetes, Atlas 20002-DM2-DM2-DM2-DM的流行病学资料：不同国家人群中的流行病学资料：不同国家人群中的
21、流行病学资料：不同国家人群中的流行病学资料：不同国家人群中2-2-2-2-DMDMDMDM和和和和IGTIGTIGTIGT的发病率的发病率的发病率的发病率(Diabetes Care. 1993; 16: 157-177)(Diabetes Care. 1993; 16: 157-177)T2DMT2DM目前研究目前研究2-2-DMDM相关基因主要相关基因主要采用两项策略采用两项策略l 候选基因的筛选、克隆候选基因的筛选、克隆l 在全基因组筛查相关基因作定位克隆在全基因组筛查相关基因作定位克隆候选基因策略，目前已筛查候选基因策略，目前已筛查250250个以上基因个以上基因l l细细细细胞胞胞胞
22、的的的的胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素产产产产生生生生、处处处处理理理理及及及及分分分分泌泌泌泌有有有有关关关关的的的的基基基基因因因因 ( ( ( ( 如如如如HNF HNF HNF HNF 1A1A1A1A、4A4A4A4A、IPFIPFIPFIPF等等等等 ) ) ) )l l细胞中葡萄糖转运、代谢有关的基因细胞中葡萄糖转运、代谢有关的基因细胞中葡萄糖转运、代谢有关的基因细胞中葡萄糖转运、代谢有关的基因 ( ( ( ( 如如如如GLUT2GLUT2GLUT2GLUT2、HK1HK1HK1HK1等等等等 ) ) ) )l l外外外外周周周周组组组组织织织织 ( ( ( ( 肝肝肝肝、肌肌肌肌肉肉
23、肉肉、脂脂脂脂肪肪肪肪 ) ) ) ) 细细细细胞胞胞胞中中中中与与与与胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素作作作作用用用用，糖糖糖糖代代代代谢谢谢谢有有有有关的基因关的基因关的基因关的基因 ( ( ( ( 如如如如IRS-1IRS-1IRS-1IRS-1、PI3KPI3KPI3KPI3K、TNF-TNF-TNF-TNF-等等等等 ) ) ) )l l具具具具调调调调节节节节机机机机体体体体摄摄摄摄食食食食等等等等行行行行为为为为有有有有关关关关的的的的基基基基因因因因 ( ( ( ( 如如如如LeptinLeptinLeptinLeptin、神神神神经经经经肽肽肽肽Y Y Y Y、ResistinRes
24、istinResistinResistin等等等等 ) ) ) )糖尿病基因糖尿病基因未知的未知的2 2型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 70 %) 70 %)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 15 %)15 %)未知的未知的LADALADA基因基因 ( ( 10 %)10 %)MODY (MODY ( 4 %) 4 %)胰岛素受体胰岛素受体 ( 1 %) ( 1 %)MIDD ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)Wolfram ( 1 %)1 1 1 1、2-DM2-DM2-DM2-DM是是是是具具具具有有有有基基基基因因因因型型型型和和和和表表表
25、表现现现现型型型型高高高高度度度度异异异异质质质质性性性性的的的的复复复复杂杂杂杂性性性性疾疾疾疾病病病病，临临临临床床床床综综综综合合合合征征征征，其其其其病病病病因因因因十十十十分分分分复复复复杂杂杂杂，而而而而目目目目前前前前尚尚尚尚缺缺缺缺乏乏乏乏针针针针对对对对此此此此类类类类疾疾疾疾病病病病的的的的有有有有效效效效研研研研究究究究策策策策略略略略和和和和技术平台技术平台技术平台技术平台2 2 2 2、糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病研研研研究究究究样样样样本本本本中中中中不不不不可可可可避避避避免免免免混混混混杂杂杂杂有有有有不不不不同同同同病病病病因因因因的的的的群群群群体体体体，导导导
26、导致致致致真真真真正正正正致致致致病病病病因因因因素素素素为为为为其其其其他他他他因因因因素素素素所所所所掩掩掩掩盖盖盖盖，因因因因此此此此临临临临床床床床按按按按表表表表现现现现型型型型作作作作出出出出亚亚亚亚群群群群鉴鉴鉴鉴定定定定和和和和分分分分离离离离收集，至关重要收集，至关重要收集，至关重要收集，至关重要3 3 3 3、糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病是是是是一一一一种种种种外外外外显显显显不不不不全全全全性性性性疾疾疾疾病病病病，具具具具有有有有复复复复杂杂杂杂的的的的病病病病理理理理生生生生理理理理机机机机制制制制，一一一一个个个个或或或或几个基因的突变并不一定导致糖尿病的发生几个基因的
27、突变并不一定导致糖尿病的发生几个基因的突变并不一定导致糖尿病的发生几个基因的突变并不一定导致糖尿病的发生4 4 4 4、遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素可可可可能能能能仅仅仅仅使使使使糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病个个个个体体体体发发发发生生生生糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病的的的的易易易易感感感感性性性性，其其其其发发发发病病病病与与与与否否否否受受受受到到到到环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的影影影影响响响响，因因因因目目目目前前前前缺缺缺缺乏乏乏乏识识识识别别别别糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病的的的的遗遗遗遗传传传传标标标标志志志志，使使使使研研研研究究究究中中中中的的的的对对对对照照照照人人人人群
28、群群群往往往往往往往往混混混混有有有有还还还还未未未未发发发发病病病病的的的的糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病遗遗遗遗传传传传易易易易感感感感者者者者，而而而而出出出出现现现现假假假假阳性或假阴性结果阳性或假阴性结果阳性或假阴性结果阳性或假阴性结果问题和展望问题和展望(1)(1)5 5 5 5、普普普普通通通通迟迟迟迟发发发发型型型型2-2-2-2-DMDMDMDM的的的的相相相相关关关关基基基基因因因因在在在在全全全全基基基基因因因因组组组组筛筛筛筛查查查查的的的的基基基基础础础础上上上上，已已已已发发发发现现现现若若若若干干干干相相相相关关关关连连连连锁锁锁锁位位位位点点点点，需需需需进进进进一一
29、一一步步步步扩扩扩扩大大大大样样样样本本本本，缩缩缩缩短短短短筛筛筛筛查查查查间间间间距距距距，通通通通过过过过SNPSNPSNPSNP、基基基基因因因因芯芯芯芯片技术筛查，候选基因突变检测，继续寻找相关基因，任重而道远片技术筛查，候选基因突变检测，继续寻找相关基因，任重而道远片技术筛查，候选基因突变检测，继续寻找相关基因，任重而道远片技术筛查，候选基因突变检测，继续寻找相关基因，任重而道远6 6 6 6、2-2-2-2-DMDMDMDM的的的的发发发发病病病病、进进进进展展展展，慢慢慢慢性性性性并并并并发发发发症症症症的的的的形形形形成成成成为为为为多多多多种种种种体体体体内内内内外外外外因
30、因因因素素素素相相相相互互互互作作作作用用用用的的的的综综综综合合合合结结结结果果果果，必必必必须须须须尽尽尽尽快快快快建建建建立立立立更更更更为为为为适适适适合合合合多多多多基基基基因因因因疾疾疾疾病病病病研研研研究究究究的的的的策策策策略略略略、技技技技术术术术和和和和分分分分析析析析方方方方法法法法，深深深深入入入入开开开开展展展展基基基基因因因因组组组组、转转转转录录录录子子子子组组组组和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质组组组组三三三三个个个个层层层层面面面面，分分分分子子子子、细细细细胞、生物模式和临床水平的综合研究胞、生物模式和临床水平的综合研究胞、生物模式和临床水平的综合研究胞、生
31、物模式和临床水平的综合研究问题和展望问题和展望(2)(2) - -细胞细胞 - PGR - PGR - PCO- PCO- GLP-1- GLP-1- Insulin-MCP- Insulin-MCP糖尿病治疗的靶点糖尿病治疗的靶点肌肉肌肉/ /脂肪脂肪- Insulin - Insulin sensitiserssensitisers- Insulin- Insulin- Insulin - Insulin mimeticsmimetics- PPAR g- PPAR g- GLUT4- GLUT4- TNF a- TNF a- PTPase- PTPase肠道肠道- GLP-1- GLP-
32、1大脑大脑-GLP-1GLP-1-Etc.Etc.肝脏肝脏- Hepatic enzyme - Hepatic enzyme inh.inh.-PPAR aPPAR a- Glukokinase Glukokinase - Glucagon - Glucagon antagonists antagonists- Insulin- Insulin- Insulin mimetics- Insulin mimetics理论上可模拟胰岛素作用的药物理论上可模拟胰岛素作用的药物与胰岛素结合与胰岛素结合点发生结合点发生结合1 1刺激刺激 亚单亚单位或穿膜区位或穿膜区2 2刺激胰岛素受体刺激胰岛素受体的的络氨酸激酶络氨酸激酶3 3抑制络氨酸激酶抑制络氨酸激酶抑制物的活性抑制物的活性4 4让我们创造一个没有糖尿病的让我们创造一个没有糖尿病的新世界新世界
