肿瘤的内分泌治疗

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1、 肿瘤内分泌治疗肿瘤内分泌治疗 Endocrine Therapy in Cancer授课内容授课内容l概述概述l激素作用的原理激素作用的原理 l激素与激素受体激素与激素受体 l激素与肿瘤的关系激素与肿瘤的关系l内分泌治疗的一般规律内分泌治疗的一般规律l内分泌治疗的临床应用内分泌治疗的临床应用概概 述述概概 述述 基本概念基本概念 已证实一些肿瘤对内分泌存在依赖性，通过改变体内内分泌环境的平衡来控制和治疗肿瘤的方法称作肿瘤的内分泌治疗概概 述述 历史回顾历史回顾肿瘤的内分泌治疗已有100余年历史：l1896年Beatson首次报告了2例晚期乳腺癌患者，在切除卵巢后病情得到缓解l1941年Hug

2、gins和Hodges首次报道了去势和注射雌激素可使转移性前列腺癌患者获益l1961年Kelley和Baker首次报道用己酸孕酮治疗转移性子宫内膜癌的10年经验，客观反应率28.5%（6/21）概概 述述 历史回顾及发展历史回顾及发展 最近几十年来，肿瘤内分泌治疗的研究十分活跃，主要表现在以下几点： 1）激素治疗机理的深入研究，已经使内分泌治疗的实施得以准确地选择有效病例 2）新的激素药物及内分泌治疗新方法的引入，使内分泌治疗的毒性大大减少 3）内分泌及细胞毒药物的联合应用明显地改善了反应率及生存期概概 述述 历史回顾及发展历史回顾及发展l肿瘤内分泌治疗的一个主要进展是激素受体的发现，它揭示了

3、激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础l临床研究表明，常用的内分泌治疗手段能明显抑制一些恶性肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌的生长l白血病，恶性淋巴瘤及甲状腺、肾、精囊的肿瘤可由于内分泌治疗而发生改变l内分泌治疗对于喉癌、卵巢及恶性黑色素瘤等肿瘤也有一定的疗效概概 述述 现现 况况l近年来国内已开展雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）测定，用于选择合适的治疗对象，进一步提高疗效l对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段l临床中也常用激素治疗恶性肿瘤患者的一些并发症状，如颅压增高、癌性发热，食欲不振及体重减轻等；也常用于治疗放射性肺炎和化

4、疗引起的毒性反应1 1 腺癌组织细胞中可见雌激素受体阳性表达腺癌组织细胞中可见雌激素受体阳性表达2 2 腺癌组织细胞中可见孕激素受体阳性表达腺癌组织细胞中可见孕激素受体阳性表达激素的作用机制激素的作用机制激素的作用机制激素的作用机制l目前的内分泌治疗除甲状腺激素对甲状腺癌的控制以外，都涉及到了类固醇类激素（甾体激素）浓度或活性的改变l类固醇类激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等，这些激素都有共同的基本结构-甾核l类固醇激素呈脂溶性，易穿过细胞膜进入细胞内l目前关于激素在细胞内的真正作用机理尚有争论：“两步模式两步模式”l1968年由Jensen等提出，一度被广泛接受l理论基础为受

5、体显示在胞浆l机制：性激素进入胞浆后，先与胞浆中相应受体结合形成活性复合物，然后转入细胞核内调节核酸代谢，主要激活DNA转录过程，诱导产生新的蛋白质和酶，最终发挥各种生物学效应 “一步模式一步模式”l80年代，ER、 PR蛋白提纯后，单克隆抗体研制成功，McGuire和King等提出“一步模式”理论 l解释了免疫组化受体表达定位于核内，其他检测出现在胞浆的原因l机制：性激素进入胞浆后，与胞浆中起转运作用的大分子蛋白结合，被转送入细胞核，与存在于核内的受体结合，从而与靶基因结合，发挥生物学效应激素与激素受体激素与激素受体 雌激素与雌激素受体雌激素与雌激素受体雌激素与雌激素受体雌激素与雌激素受体

6、l雌激素的产生：主要由卵巢分泌，肾上腺皮质亦可产生少量l乳腺属于性器官，受内分泌调节，在激素作用下周期性变化l雌激素的正常生理作用是促使乳腺发育l1896年Beatson发现切除卵巢后可使进展期乳腺癌消退l1932年，Lacassagne证实雌激素能诱发小鼠乳腺癌，但如预先摘除其垂体，则乳腺癌不会发生雌激素与雌激素受体雌激素与雌激素受体l对于用甲基胆蒽诱发的大鼠乳腺癌，通过摘除卵巢、肾上腺及垂体，可使肿块缩小甚至消退，且给予雌激素亦不致引起恶化；但若保留垂体，并给予雌激素，癌肿则会再度复现和发展l对于乳腺癌病人，切除卵巢和肾上腺消除雌激素来源，乳腺癌可望好转；但若给予生理剂量的雌激素，癌肿则会

7、重新恶化l所有这些资料表明，雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必须通过垂体才能实现 l1967年发现人类乳腺癌细胞含有雌激素受体内分泌内分泌治疗有的放矢，疗效提高治疗有的放矢，疗效提高雌激素的作用机制雌激素的作用机制 近年来分子生物学及分子免疫学方面的研究对激素受体的结构和功能都有了较为深入的认识。目前认为, 雌激素作用包括两方面：l与细胞核的雌激素受体结合, 其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录, 从而促进癌细胞的增殖l直接和其它转录因子相互作用, 或者激活细胞膜的生长因子并通过其它生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化孕激素与孕激素受体孕激素与孕激素受体 l孕激素的产生：同

8、雌激素。由卵巢分泌，也可由肾上腺皮质分泌的孕烯醇酮转化而成l孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，在雌激素的配合下促进乳腺的发育l与雄激素一样是一种促进同化代谢的激素；对水盐代谢的影响较为复杂；具有拮抗醛固酮的作用l孕激素具有拮抗雌激素的功能，在乳腺癌的发病率上被认为具有保护作用l孕激素尚能转化增生的子宫内膜为成熟的分泌期子宫内膜，被孕激素周期性作用的子宫内膜很少发生癌变孕激素与孕激素受体孕激素与孕激素受体Status of ReceptorsER(+)/PR(+)ER(+)/PR(-)ER(-)/PR(+)ER(-)/PR(-)Efficacy70%80%55%60%53%10%lPR是雌激素与

9、其受体结合诱导的产物。研究证明，在乳腺组织中需有雌激素-ER介导的DNA转录才会有PR存在，因此PR可能是功能性ER的标志l在乳腺癌患者中，同时检测ER和PR，可以更准确估计内分泌治疗的效果不同受体状态乳腺癌内分泌治疗的有效率不同受体状态乳腺癌内分泌治疗的有效率 Hormones affecting growth and differentiation of breast tissue. (GH= Growth Hormone; ER= Estrogen Receptor; PR= Progesterone Receptor; AR= Androgen Receptor; PROLR= Pro

10、lactin Receptor) 雄激素与雄激素受体雄激素与雄激素受体 l雄激素的产生：主要是由睾丸合成分泌，肾上腺和卵巢也有少量睾丸酮的分泌l雄激素生理功能：刺激雄性生殖器官的发育并维持其机能；刺激雄性第二性征的出现并维持其处于正常状态；促进蛋白质的合成l雄激素通过与雄激素受体（AR）的高度特异的结合发挥效应lAR分布广泛：前列腺、精囊、中枢神经系统、骨骼肌等雄激素与雄激素受体雄激素与雄激素受体lAR存在于多种肿瘤组织中，如前列腺癌、肝癌、大肠癌、软组织肿瘤及甲状腺癌等l近几年已制备出抗AR的单克隆抗体，使AR在肿瘤临床中的应用越来越受到人们的注意l内分泌治疗AR含量高的前列腺癌缓解率要比A

11、R含量低的高，生存期也长l近年，AR与肝癌、乳腺癌的关系亦受到重视。Nagasue等发现肝癌组织中AR含量是正常人肝组织中AR含量的24倍，提示肝癌可能是激素依赖性肿瘤；Robert等测定绝经前AR阳性率为53.4%，绝经后为45.6%，其中绝经后病人的AR(+)组的预后要比AR(-)组好。糖皮质激素及其受体糖皮质激素及其受体 l合成部位：肾上腺皮质l临床应用： 治疗急性白血病、慢性淋巴细胞白血病 是多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌联合 化疗中的基本成分l糖皮质激素通过糖皮质激素受体（glucocortical receptor，GR）， 发挥作用Glucocorticoid Receptor

12、 SignalingGlucocorticoid Receptor Signaling 激素与肿瘤的关系激素与肿瘤的关系激素与肿瘤的关系激素与肿瘤的关系l激素依赖性肿瘤：肿瘤细胞恶变时部分或全部保留正常的受体系统，该肿瘤细胞的生长依赖原来的激素环境调节l非激素依赖性肿瘤：肿瘤在癌变过程中，正常的受体系统保留很少或完全丧失，不能作为激素的靶细胞，其生长不受激素的控制与调节 两者分类的主要依据在于是否存在激素受体，而不能仅以肿瘤组织的来源为依据激素受体与肿瘤的内分泌治疗激素受体与肿瘤的内分泌治疗l近年来对近年来对肿瘤组织的激素受体肿瘤组织的激素受体研究有较大的进展，已证实研究有较大的进展，已证实肿

13、瘤组织确实存在激素受体，为激素影响这些肿瘤的发生肿瘤组织确实存在激素受体，为激素影响这些肿瘤的发生与发展提供了客观依据与发展提供了客观依据lER与与PR检测用于指导乳腺癌的内分泌治疗检测用于指导乳腺癌的内分泌治疗已在临床上广已在临床上广泛应用，并取得了显著疗效，改善了乳腺癌患者的预后泛应用，并取得了显著疗效，改善了乳腺癌患者的预后l一些非激素靶器官的肿瘤组织内也有激素受体，一些非激素靶器官的肿瘤组织内也有激素受体，如原发性如原发性肝癌中存在肝癌中存在ER，胃癌、胆囊癌中存在，胃癌、胆囊癌中存在ER和和PR，AR在骨肉在骨肉瘤中表达瘤中表达 ，甲状旁腺激素相关蛋白甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP

14、)与泌尿系肿瘤与泌尿系肿瘤关系密切，异位表达关系密切，异位表达hCG与恶性肿瘤发生有关等与恶性肿瘤发生有关等l肿瘤细胞内激素受体水平是预测内分泌治疗效果及判断预肿瘤细胞内激素受体水平是预测内分泌治疗效果及判断预后的指征后的指征l激素受体激素受体受基因调控，受基因调控，在治疗过程中会在治疗过程中会变化而产生耐药变化而产生耐药内分泌治疗的基本原则内分泌治疗的基本原则内分泌治疗的基本原则内分泌治疗的基本原则l对肿瘤进行内分泌治疗前，应首先对激素受体状态进行测定l对于ER、PR阳性的肿瘤患者，应行抗雌激素治疗；对于AR阳性的肿瘤患者，应行抗雄激素治疗 抗雌激素治疗抗雌激素治疗 （1）外科内分泌治疗：

15、主要是卵巢切除术；垂体切除术疗效与肾上腺切除术相似，但使用不普遍（2）内科内分泌治疗： 包括雄激素治疗、抗雌激素治疗以及糖皮质激素治疗等抗雄激素治疗抗雄激素治疗 （1）外科内分泌治疗： 睾丸切除术常用；垂体切除及肾上腺切除手术因有创伤、效果差，现在已经被淘汰（2）内科内分泌治疗： 包括雌激素治疗、抗雄激素治疗及糖皮质激素治疗内分泌治疗的临床应用内分泌治疗的临床应用乳腺癌的乳腺癌的 内分泌治疗内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗l乳腺癌具有不同程度的乳腺癌具有不同程度的激素依赖性激素依赖性，其中对雌激素的，其中对雌激素的依赖性最大依赖性最大l消除或抑制其所依赖的激素，特别是雌激素的作用

16、，消除或抑制其所依赖的激素，特别是雌激素的作用，可抑制肿瘤的生长可抑制肿瘤的生长l内分泌治疗作用：内分泌治疗作用：抑制癌细胞增殖或对复发乳腺癌起抑制癌细胞增殖或对复发乳腺癌起缓解作用缓解作用l受诸多因素影响：受诸多因素影响： 癌组织癌组织ER和和PR的状况的状况 肿瘤的组织学分类肿瘤的组织学分类 有无转移有无转移 患者年龄及绝经情况等患者年龄及绝经情况等lER状态很重要状态很重要乳腺癌内分泌治疗的特点乳腺癌内分泌治疗的特点（1） 通过调控影响肿瘤生长的雌激素，矫正癌细胞的通过调控影响肿瘤生长的雌激素，矫正癌细胞的生长和增殖，治疗毒副反应少而轻，易于生长和增殖，治疗毒副反应少而轻，易于长期辅助治

17、长期辅助治疗和巩固治疗疗和巩固治疗（2） 内分泌治疗不会影响人体免疫系统等内分泌治疗不会影响人体免疫系统等 （3） 内分泌治疗在内分泌治疗在靶细胞的任何时期都起作用靶细胞的任何时期都起作用，延长，延长肿瘤复发时间肿瘤复发时间（4） 内分泌治疗在内分泌治疗在ER阳性患者疗效与化疗相当阳性患者疗效与化疗相当（5） 内分泌治疗患者的生活质量较高内分泌治疗患者的生活质量较高（6） 一些新药较既往药物毒副反应更轻，疗效好一些新药较既往药物毒副反应更轻，疗效好乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗治疗方法分为：治疗方法分为： l外科内分泌治疗：外科内分泌治疗：主要为卵巢摘除术、脑垂体摘除术和肾上腺切除术l内

18、科内分泌治疗：内科内分泌治疗：包括外加性（激素疗法）和消除性内分泌治疗（药物去势）l去势：消除性内分泌治疗 可通过手术、放疗或药物方法 目的：降低或阻断激素对肿瘤的作用，抑制肿瘤生长去势方法比较去势方法比较l卵巢切除术：优点是彻底阻断卵巢来源的雌激素, 缺点是手术创伤及不可逆性l放疗卵巢去势：缺点是所需时间较长, 阻断卵巢功能可能不完全, 也有可能造成毗邻器官的放射损伤l药物性卵巢去势：具有手术切除卵巢同样的疗效, 而且更安全，克服了手术和放疗去势的缺点, 符合保证疗效和提高生活质量的科学人文相结合的现代乳癌治疗原则, 更能为众多年轻患者所接受外加性内分泌治疗外加性内分泌治疗基本药物分为：l抗

19、雌激素制剂(anti-estrogen preparation, AEP)l芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)l促黄体生成素释放激素类似物( LH-RHa)l孕激素类乳腺癌内分泌治疗药物的作用机理 内内分分泌泌治治疗疗减少卵巢或外周组织减少卵巢或外周组织生成雌激素生成雌激素阻断雌激素与肿瘤阻断雌激素与肿瘤细胞的结合细胞的结合雌激素雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺内分泌治疗通过去除

20、雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用激而发挥作用 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物类似物 孕激素孕激素雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂抗雌激素制剂抗雌激素制剂lAEP有非甾体类和甾体类两种类型l非甾体类AEP具有组织选择性抗雌激素作用，又称选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)l常用的有他莫昔芬(tamoxifen, TAM)、托瑞米芬(toremifen, TOR)、屈洛昔芬(droloxifen)、雷洛昔芬(raloxifen) 等l代表药物：三苯氧胺（TAM）lTAM是应用最早、最广的SERMs，是目

21、前各期乳腺癌首选的一线辅助治疗用药, 也可用于高危健康妇女乳腺癌的预防三苯氧胺三苯氧胺 l作用机制：通过与雌二醇竞争性结合ER，抑制雌激素活性而抑制癌细胞增殖l疗效： 绝经期后优于绝经前，ER阳性优于阴性 术前应用可提高无病生存率(DFS)和总生存率(OS) 受体阳性者术后口服TAM 5y，其复发率和死亡率分别减少47%和26%，对侧乳腺癌发生率下降37%47%，10年DFS提高5.6% 复发性乳腺癌手术及放疗后，TAM可显著提高DFS, 但对OS无益l监测：长期服用TAM的子宫内膜癌发生率为0. 1%0. 2%，需每年至少行超声检查1次，当子宫内膜厚度 58mm时应做内膜活检其他抗雌激素制剂

22、其他抗雌激素制剂TOR：l又称法乐通(fareston)，是TAM类似物, 有效率略高于TAM(64%vs52%)，而副作用轻微，提高剂量效果更好l对TAM耐药的乳腺癌，有效率仍达21%33%，一些国家已列为一线用药lTOR代谢在肝, 分布于肺, 对肺转移效果较好屈洛昔芬：屈洛昔芬：l是TAM衍生物，结合受体能力较TAM强60倍, 而类雌激素作用较弱, 因而无致癌性, 亦较少引起栓塞症l与TOR 相似, 对软组织和骨转移效果较好, 骨痛缓解率高, 常用剂量40mg/d其他抗雌激素制剂其他抗雌激素制剂雷洛昔芬雷洛昔芬l最初是用于治疗绝经后妇女骨质疏松症l服用雷洛昔芬3年的妇女，患乳腺癌风险比对照

23、组下降76%l研究表明： 对乳腺和子宫内膜表现抗雌激素样作用 对骨及心血管系统则表现类雌激素样作用l可预防乳腺癌的发生而不增加子宫内膜癌风险, 其治疗乳腺癌的效果则与TAM 相似甾体类SERMs，如fulvestront (PVT, faslodex)l纯抗雌激素类药物l作用机制是抑制ER的二聚化使雌激素失活l对TAM耐受者有效，2000年被FDA批准用于曾接受过TAM治疗的ER阳性绝经后转移性乳腺癌的治疗芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂l作用机制：通过抑制芳香化酶的合成及其活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。又称“药物性肾上腺切除

24、”.l仅适用于绝经后激素依赖性乳腺癌；lTAM耐药者仍有效(30%)；l易于耐受，适用于一般情况叫差的晚期病人也可应用；l用于新辅助治疗：由于特异性、高活性芳香化酶存在于癌组织中, 故AI可发挥局部直接作用；芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂分类分类 非甾体类药物：通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶活性 第一代的氨基导眠能(amino-glutethimide, AG) 第二代的法倔唑(fadrozole) 第三代的阿那曲唑(瑞宁得) 和来曲唑(弗隆) 甾体类药物：与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并

25、以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成 第一代：testolactone 第二代：福美司坦(兰他隆) 第三代：依西美坦(阿诺新) 第一代：氨鲁米特第一代：氨鲁米特l非选择性的AI；l显著抑制肾上腺及其他类固醇类激素的合成，使用时需服用氢化可的松l副作用较大：有头晕、恶心、皮疹等 , 目前临床上已经较少应用第二代：第二代： 甾体类的福美司坦和非甾体类的法倔唑甾体类的福美司坦和非甾体类的法倔唑l选择性的AIl福美司坦副作用相对较少, 但其疗效并不优于三苯氧胺l法倔唑的副作用为抑制醛固酮等l使用程度上受限第三代：非甾体类的阿那曲唑和来曲唑以及甾体类的依西美

26、坦第三代：非甾体类的阿那曲唑和来曲唑以及甾体类的依西美坦l20 世纪90年代研制高选择性AIl副作用较少，没有抑制肾上腺皮质激素和醛固酮的作用, 近年来成为人们研究的热点促黄体生成素释放激素类似物促黄体生成素释放激素类似物作用机制：l通过负反馈作用于下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素(GnRH/LH-RH)l竞争性与垂体细胞膜上的GnRH受体或LH-RH 受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素代表药：戈舍瑞林(zoladex, 诺雷德)：l可代替卵巢切除术, 治疗绝经前复发转移乳癌l适应于卵巢功能完好的绝经前患者孕激素l作用机制：通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑

27、制垂体产生LH和ACTH，或通过孕激素受体作用乳腺癌细胞l常用药：甲孕酮(MPA) 和甲地孕酮(MA)新辅助内分泌治疗新辅助内分泌治疗l绝经后激素受体阳性患者术前治疗的一种选择l适合不宜化疗的老年患者l新辅助内分泌治疗肿瘤缩小后，再考虑手术切除l术前内分泌治疗有效的患者, 术后可采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗l有关来曲唑的P024 临床研究结果表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM，提高有效率，增加保乳机会早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗 绝经前激素受体阳性患者的术后辅助内分泌治疗可以选择: 先用TAM 23 年, 如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂如果TAM

28、23 年后依然未绝经, 可以继续使用TAM至5 年, 如5 年后进入绝经后, 再用5 年来曲唑作为后续强化治疗对部分不适合用TAM治疗或有高危复发转移因素的绝经前患者, 可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗 绝经后激素受体阳性患者可选择: 术后5年阿那曲唑或来曲唑TAM 23 年后, 再序贯使用23 年依西美坦或阿那曲唑TAM5年后, 后续强化使用来曲唑5年各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者, 仍然可以用TAM 5 年l一般认为辅助内分泌治疗开始的时间为化疗结束后，不宜与化疗同时进行早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗l药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂作

29、为辅助治疗的研究正在进行, 目前尚无足够证据作为临床常规使用l基于芳香化酶抑制剂在绝经后辅助治疗中疗效的优势, 以及卵巢去势联合芳香化酶抑制剂在绝经前晚期乳腺癌治疗中的疗效, 医生在临床实践中, 可以根据患者的具体情况, 讨论使用此方案复发转移乳腺癌内分泌治疗l治疗目的是改善患者生活质量, 延长生存期l是否选择内分泌治疗, 要考虑肿瘤组织的激素受体状况(ER/PR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度等因素l疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗l进展缓慢的激素依赖性乳腺癌可以首选内分泌治疗复发转移乳腺癌内分泌治疗l对于绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂；若芳香化酶抑制剂治

30、疗失败后, 可考虑化疗l绝经前复发转移乳腺癌患者可首选化疗, 如化疗失败或疾病适合或需要内分泌治疗时, 可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂l适合继续用内分泌治疗时, 可以选择孕激素、雌激素受体调节剂fasolodex、其他芳香化酶抑制剂。基于目前第三代芳香化酶抑制剂之间是否存在交叉耐药尚无定论, 当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后, 选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重复发转移乳腺癌内分泌治疗 对于复发或转移性乳腺癌，目前多数学者也不主张化疗和内分泌治疗同时进行，其原因是： 1）两者合用疗效并不增加 2）内分泌治疗使细胞停止在G1期 3）疗效难以判断前列腺癌前列腺癌 内分泌治疗内分泌治疗治

31、疗机制治疗机制l前列腺是一种雄激素依赖性器官l大多数前列腺癌的生长依赖于雄激素的刺激l减少或拮抗体内雄激素可明显抑制前列腺癌细胞生长l雄激素阻断治疗前列腺癌主要通过以下途径达到减少雄激素的目的: (1)抑制垂体促性腺激素的释放从而抑制睾丸酮的产生 (2)双侧睾丸切除,去除睾丸酮产生的源地 (3)直接抑制类固醇的合成,减少睾丸酮的生成 (4)竞争抑制靶组织中雄激素的作用治疗手段l睾丸切除术l雌激素lLH-RH 类似物(LH-RHa)l抗雄激素制剂l直接抑制雄激素合成的药物l5- 还原酶抑制剂l雄激素最大限度阻断（maximum androgen blockage, MAB)睾丸切除术睾丸切除术:

32、l切除双侧睾丸,可去除体内绝大多数雄激素l睾丸切除后可刺激肾上腺皮质网状带增生,使肾上腺雄激素分泌增加,故睾丸切除常与其他疗法联合应用雌激素雌激素:l雌激素可通过对下丘脑-垂体-性腺轴的反馈作用抑制垂体前叶释放黄体生成素(LH), 从而减少睾酮的合成, 使前列腺上皮细胞萎缩凋亡l常用药物：己烯雌酚、聚磷酸雌二醇l因大剂量雌激素的心血管毒副作用应用受限LH-RHa：l作用机制: (1)LH-RHa开始时促进LH和FSH分泌,直至LH和FSH耗竭, 最终睾酮浓度下降到去势水平(2)降低靶细胞促性腺素受体的敏感性而产生直接作用(3)人工合成的LH-RHa与垂体亲和力强, 长期大剂量使用LH-RHa可

33、造成垂体促性腺激素耗竭, 使LHRH调节功能降低, 从而起到选择性药物垂体切除作用l临床上目前最常用的药物有诺雷德和抑那通抗雄激素制剂抗雄激素制剂:l与内源性雄激素竞争性结合靶器官上的受体位点, 抑制双氢睾酮进入细胞核, 阻断雄激素对前列腺的作用l包括类固醇和非类固醇类抗雄激素制剂直接抑制雄激素合成的药物直接抑制雄激素合成的药物:l包括咪唑衍生物及氨基哌酮类药物，如氨基导眠能、酮康唑等5- 还原酶抑制剂还原酶抑制剂:l选择性抑制5-还原酶, 从而阻断睾酮转化为活性更强的双氢睾酮l常用制剂有保列治等雄激素最大限度阻断雄激素最大限度阻断(MAB)：lMAB是指应用手术和药物治疗,以去除或阻断睾丸来

34、源和肾上腺来源的雄激素l常用的方法为去势加抗雄激素治疗适应征适应征(1)晚期前列腺癌晚期前列腺癌,包括包括T3、N1与与M1期肿瘤期肿瘤(2)根治术后出现根治术后出现PSA进行性升高以及局部复发和远进行性升高以及局部复发和远处转移的情况处转移的情况(3)T2、T3期拟行根治术或其他可治愈性治疗如放射期拟行根治术或其他可治愈性治疗如放射治疗治疗, 为减小肿瘤体积为减小肿瘤体积, 可行新辅助内分泌治疗可行新辅助内分泌治疗(NHT)新辅助内分泌治疗l约50%患者的临床分期可能被低估, 使得手术切缘阳性率增高, 术后复发率增高, 使实际的治愈率比预期的低l治疗目的：减少肿瘤体积，降低临床分期，延长生存

35、期, 并将根治术的适应征扩大至T3 期l应用药物：多采用LH-RHa和抗雄激素的联合治疗l疗效：(1)降低临床分期(2)减少前列腺肿瘤切缘阳性率(3)减少淋巴结浸润(4)降低局部复发率(5)延长无PSA复发者的生存率及肿瘤特异生存率新辅助内分泌治疗(6)4项随机前瞻性3个月新辅助治疗方案比较显示,新辅助治疗不能降低精囊的浸润新辅助治疗时间：l早期标准为3个月l有研究提示，长于3个月的治疗可获得更好的结果l目前最佳时间尚有待进一步确定辅助内分泌治疗l对局限性前列腺癌放疗前、期间或之后进行的内分泌治疗l目的是减少局部复发的危险,提高肿瘤控制率l研究提示： (1)放疗之前、期间行雄激素抑制, 可以延

36、长无复发生存期 (2)放疗期间和之后行雄激素抑制可以提高总生存率l存在的问题: (1)最佳的用药方案尚未确定 (2)最佳的治疗时间尚未确定根治术后辅助内分泌治疗l针对特定患者进行的即刻内分泌治疗, 以延缓根治性前列腺切除术后高危患者的局部复发和远处转移l适应证: (1)术后组织学检查证实淋巴结转移 (2)术后组织学检查证实为局限性晚期l疗效：延长无PSA复发生存期、降低远处转移率和肿瘤特异死亡率间歇性内分泌治疗(IAB)l指患者接受内分泌治疗(LH-RHa)到睾酮下降至去势水平、PSA降到正常水平以下,停止治疗。而后根据肿瘤进一步发展情况(如PSA升高等) ,开始下一个治疗周期,如此反复l适应

37、征: (1) 临床局限性前列腺癌(T1T3 期)和局部治疗后无症状但PSA升高者 (2)部分晚期及转移患者也可应用l禁忌征: (1)症状明显和病变发展迅速者 (2)内分泌治疗失败,出现雄激素非依赖性者间歇性内分泌治疗(IAB)治疗方法: (1) 雄激素阻断治疗间期：一般为89个月, 或在PSA 达到最低点后延长13 个月(2) 暂停阻断治疗的间期：文献报道平均为整个治疗间期的50%。应根据原发病程度和血清PSA水平调整,同时也需考虑患者的意愿(3) 恢复阻断治疗的时间：根据患者临床分期、治疗前血清PSA 水平,实现血清PSA 水平个体化 治疗前血清PSA水平不高者,当血清PSA值达到最初水平则

38、恢复治疗 治疗前血清PSA水平高的患者,当血清PSA水平20g/L 左右恢复治疗 治疗3个月血清PSA水平10g/L；无症状患者血清PSA水平20g/L 均恢复治疗间歇性内分泌治疗(IAB)治疗的监测指标: l(1)血清睾酮:血清睾酮恢复正常需814周l(2)血清PSA:血清PSA水平升高比局部复发和转移症状出现得早IAB 治疗对生活质量的改善：l以最小的药物蓄积毒性提高患者生活质量,表现为治疗间歇期性功能恢复和全身状况改善l延长肿瘤雄激素依赖状态l减少治疗费用间歇性内分泌治疗(IAB)存在的问题存在的问题: (1) IAB 治疗间歇期间, 前列腺癌可能发展(2) IAB 可能加速雄激素非依赖

39、前列腺癌细胞生长(3)血清PSA水平评价肿瘤状态和进展可能不精确(4)少数患者血清睾酮不能恢复正常,因此不能恢复性功能 (5) IAB是否能代替长期的雄激素阻断治疗还需大量的临床研究子宫内膜癌子宫内膜癌 的内分泌治疗的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗l子宫内膜癌被认为是雌激素依赖性肿瘤，因而，抗雌激素治疗和化疗一样可作为姑息治疗措施l目前内分泌治疗主要作为晚期、复发及要求保留生育能力的早期子宫内膜癌的治疗手段l约1/3的晚期或复发子宫内膜癌患者对孕激素制剂有效，尤其对肺转移者效果最好l对分化良好、PR阳性者疗效好，对远处转移者疗效优于盆腔复发l治疗时间目前尚无统一看法，但

40、至少用药1年以上子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗孕激素治疗：l常用甲孕酮（MPA）、甲地孕酮、安宫黄体酮等l机制：抗雌激素作用，可直接作用于癌细胞使之分化成熟，最后使癌细胞萎缩l有效率30%-40%l对于年轻患者（50岁以下）、肿瘤复发时间较晚、高度分化的肿瘤以及转移局限于肺部的患者效果较好lBenraad等报道单用孕激素治疗激素依赖性的子宫内膜癌，平均缓解期为14个月，平均生存期为2-3年l测定癌组织孕激素受体对是否采取孕激素治疗有指导作用，受体含量高者孕激素治疗后肿瘤缩小率可达70%-100%子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗三苯氧胺治疗lTAM是一种雌激素拮抗剂l适

41、用于原发肿瘤为ER阳性的复发病例，或MPA治疗失败的患者l机制：TAM对抗雌激素，使组织对雌激素反应能力降低，且能刺激RP产生lQuinn等应用TAM治疗49例晚期和复发性子宫内膜癌，缓解率大于20%，其中6例CR，4例PR，平均生存期34个月，而对照组仅6个月子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗与其他治疗的联合l有学者认为化疗加顺序激素治疗，如卡铂+MPA-TAM对晚期、复发的子宫内膜癌治疗显示出较好的前景lHuber等发现MPA对子宫内膜癌细胞有放射增敏作用，机制可能是延长了对放射敏感的G2期，提示晚期复发患者放疗期间可合并孕激素治疗其他肿瘤的其他肿瘤的 内分泌治疗内分泌治疗甲状腺

42、癌甲状腺癌l促甲状腺素（TSH）是一种甲状腺癌的致癌因子，可刺激分化性甲状腺癌生长l全甲状腺切除患者要终生服用甲状腺素，作为功能抑制治疗和替代治疗，以防止甲状腺功能减退和抑制TSH的功能l剂量根据临床表现、血浆T4和TSH水平调节l对不能手术的乳头状腺癌也可用甲状腺素行抑制治疗，反馈抑制TSH对癌细胞的促进作用卵巢癌卵巢癌l卵巢癌组织存在黄体素受体，而且该组织具有与黄体素释放激素的结合部位l有人认为黄体素受体可能是通过黄体素释放激素的协同作用抑制肿瘤生长l有人认为其作用机理是通过抑制促性腺激素来实现l利用黄体素释放激素制剂治疗那些难以耐受化疗或化疗后复发的卵巢癌患者尤为适宜造血系统肿瘤造血系统

43、肿瘤l在慢性淋巴细胞性白血病和各种恶性淋巴瘤的化疗方案中常规加用肾上腺皮质激素，取得满意的临床效果l肾上腺皮质激素能溶解淋巴组织，减少体内肿瘤负荷，且不抑制骨髓功能l常用药物：泼尼松和泼尼松龙l近年的研究资料表明，多种瘤组织均可检出不同的激素受体： 肾及肾癌组织含有AR和PR 肝癌组织存在AR 胃癌组织存在PR 约12%的恶性黑色素瘤患者PR阳性l多个器官的恶性肿瘤组织有潜在的内分泌治疗可能，已有报道胃癌术后化疗辅以TAM，患者生存率有所提高，特别是ER阳性组内分泌治疗药物的副作用内分泌治疗药物的副作用内分泌治疗药物的副作用内分泌治疗药物的副作用内分泌治疗药物副作用雄激素女性男性化雌激素恶心、

44、呕吐、水潴留、高钙血症、乳晕加深、子宫出血、男性女性化、心血管意外发生率增加孕激素较少发生，大剂量MPA能引起水潴留、体重增加、Cushing综合征、高血压和血栓性静脉炎雌激素拮抗剂偶见恶心、呕吐、颜面潮红、外阴瘙痒、阴道流血，TAM大剂量长期应用可引起白内障和严重的消化道症状雄激素拮抗剂同孕激素甲状腺素过量可出现甲亢症状肾上腺皮质激素 激素诱发的糖尿病、肌肉萎缩、骨质疏松、皮肤改变、水潴留、低血钾、红细胞增多、胃肠道溃疡、高血压、焦虑等内分泌治疗的注意事项内分泌治疗的注意事项l内分泌治疗是一种姑息性治疗。一般认为内分泌治疗对肿瘤细胞的生长只有抑制作用而不起直接杀死作用。内分泌治疗对缓解症状效果肯定，内分泌治疗何时开始尚有争议l随着新药的大量开发，外科内分泌治疗有被内科内分泌治疗取代的趋势。内分泌治疗在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等肿瘤的治疗中占主要地位l注意药物的适应征和副作用，应注意药物的灵活选择l糖皮质激素作用广泛，其受体存在于人体内的一切有核细胞中。除抗炎作用，可使肾上腺不同程度萎缩，即“药物性肾上腺切除术”，可在治疗中应用l内分泌治疗与化疗联用，在某些肿瘤中效果肯定。注意内分泌治疗药物本身多不提倡联合应用，多为一种无效改用另一种