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1、内源性配体信息放大系统生理、药理学反应 功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导 触发药理效应Receptor 药物药效学药效学药物与受体药物与受体2、配体（、配体（ligand)：体内能与受体特异性体内能与受体特异性结合的物质。也称第一信使。结合的物质。也称第一信使。 神经递质神经递质 内源性配体内源性配体 激素激素 自体活性物质自体活性物质 外源性配体外源性配体 配体与受体结合的部位叫配体与受体结合的部位叫结合位点或受点结合位点或受点（binding site）。3、受体的特性：、受体的特性： 灵敏性（灵敏性（sensitivity） 特异性（特异性（specific
2、ity） 饱和性（饱和性（saturability） 可逆性（可逆性（reversibility） 多样性（多样性（multiplevariation） 药效学药效学药物与受体药物与受体药效学药效学药物与受体药物与受体二、受体类型：二、受体类型： 含含含含离子通道的受体（离子通道的受体（离子通道的受体（离子通道的受体（N2N2N2N2） G- G- G- G-蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（、和和和和M M M M） 细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体 具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 （生长激素受体
3、）（生长激素受体）（生长激素受体）（生长激素受体） 甾体类激素受体甾体类激素受体甾体类激素受体甾体类激素受体 细胞内受体细胞内受体细胞内受体细胞内受体1. 1. 配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体（离子通道型（离子通道型受体，受体，Ligand-Gated ChannelsLigand-Gated Channels） 配体配体：N-AchN-Ach、GABAGABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极
4、化 或超极化或超极化2. G-2. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需最多，其作用需G-G-蛋白参与蛋白参与 G- G-蛋白蛋白 ( (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白) )： 细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由 、 、 三种亚单位组成三种亚单位组成=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 =氨基酸组成不同导致配体特异性 =细胞内部分有GP结合区药效学药效学药物与受体药物与受体 兴奋性兴奋性G蛋白蛋白 （Gs）G蛋白蛋白 抑制性抑制性G蛋白蛋白 （Gi）Gs 激活激活AC cAM
5、P 使效应增强使效应增强Gi 抑制抑制AC cAMP 效应减弱效应减弱3. 3. 具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase Receptors with tyrosine kinase activityactivity） 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长 因子、血小板生长因子、淋巴因子因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改
6、变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生细胞生长分化产生细胞生长分化效应效应Insulin/nutrient stimulation PI3KAkt/PKBenergy/nutrient deprivation LK1 AMPKHamartinTuberinTSC1TSC2GAPRheb-GTPmTORS6Kribosomal S64EBP1elF4EP27cdk24. 4. 细胞内受体细胞内受体 （Intracellular ReceptorIntracellular
7、Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素皮质激素、性激素、甲状腺激素 Vit.D Vit.DIntracellular Mechanism: SteroidEffect药效学药效学药物与受体药物与受体三、受体研究及受体学说三、受体研究及受体学说 1878年年Langley提出在神经末梢或腺细胞内存提出在神经末梢或腺细胞内存在在接受物质接受物质（receptive substance)。1908年年Ehrlich首先提出首先提出受体概念受体概念（receptor),并于并于1913年提出了年提出了“锁与钥匙锁与钥匙”假说假说 随后产生了以下几种受体学说：随后产生了以下几种受体学说
8、：药效学药效学药物与受体药物与受体1、受体占领学说（、受体占领学说（occupation theory) 1926 1926年年年年ClarkClark提出提出提出提出“ “受体占领学说受体占领学说受体占领学说受体占领学说” ”：药物必须药物必须药物必须药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。合量成正比，当受体全部
9、被占领时出现最大效应。 1954 1954年年年年Arins Arins 提出药物提出药物提出药物提出药物“ “内在活性内在活性内在活性内在活性” ”（intrinsic activity)intrinsic activity)的概念的概念的概念的概念 ，补充并修正了受体占，补充并修正了受体占，补充并修正了受体占，补充并修正了受体占领学说：领学说：领学说：领学说：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物受体间的取决于药物受体间的取决于药物受体间的取决于药物受体间的亲和力亲和
10、力亲和力亲和力和药物的和药物的和药物的和药物的内在活性内在活性内在活性内在活性。 药效学药效学药物与受体药物与受体2、速率学说、速率学说 1961年，年，Paton根据实验结果提出了药根据实验结果提出了药物作用的速率学说物作用的速率学说(rate theory) 3、二态学说、二态学说 (two state theory)药效学药效学药物与受体药物与受体四、受体与药物的相互作用四、受体与药物的相互作用 Clark的占领学说的占领学说 药效学药效学药物与受体药物与受体 受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系： Mass action law k1 L + R LR E (1) k2 药物
11、药物 受体受体 药药物受体物受体 效效应应 复合物复合物药效学药效学药物与受体药物与受体反应平衡时反应平衡时： k2 L R KD（解离常数）（解离常数） = k1 LR (2) 受体总数受体总数 RT R LR 代入（2）药效学药效学药物与受体药物与受体 LR L （3） RT KD L （4） 受体反应动力学受体反应动力学langmuir公式公式 受体相对结合量（受体相对结合量（LR / RLR / RT T）决定效应的）决定效应的 相对强弱（相对强弱（E/EmaxE/Emax） E LR L Emax RT KD+L= E LR L Emax RT KD+L=L = 0 效应为效应为 0
12、 L KD LR / RT = 100%,达最大效应达最大效应 LR / RT = 50% KD = L LR=50%RT E50Emax KD 引起引起50%最大效应时（最大效应时（50%受体被占领）受体被占领） 游离药物的摩尔浓度。游离药物的摩尔浓度。 K KD D反映亲和力大小反映亲和力大小 ，二者成反比，二者成反比log1/KD = -log KD = pD2 与亲和力成正比与亲和力成正比 pDpD2 - 2 - 亲和力指数亲和力指数亲和力亲和力 (Affinity) (Affinity)与受体结合的能力与受体结合的能力 效价强度效价强度 LRRT E Emax=0 100% 内在活性
13、内在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受体的能力激活受体的能力 效能（最大效）效能（最大效） L KD+L=药效学药效学药物与受体药物与受体 至此，占领学说理论就完整了。至此，占领学说理论就完整了。 当两药亲和力相等时，其效应强度取决于当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。于亲和力大小。药效学药效学药物与受体药物与受体药效学药效学药物与受体药物与受体五、作用于受体的药物分类：五、作用于受体的药物分类： 激动药激动药(agonist)：与受体亲和力强又有内在与受体亲和力强又有内在 活性的
14、药物。活性的药物。 完全激动药完全激动药(full agonist): = 1，与受体结合与受体结合 可产生最大效应可产生最大效应Emax。 部分激动药部分激动药(partial agonist): 21+12 大剂量拮抗大剂量拮抗 效果效果1+121+12拮抗药拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力但无内：与受体有亲和力但无内在活性（在活性（= 0）的药物。本身不产生药理效应，）的药物。本身不产生药理效应，且因占据受体而使激动剂不能产生效应。如纳且因占据受体而使激动剂不能产生效应。如纳络酮络酮 竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonist) 可逆性与激动药竞
15、争相同的受体，其特点可逆性与激动药竞争相同的受体，其特点 是量效曲线右移和最大效应不变。是量效曲线右移和最大效应不变。 激激动药 递增增剂量量的的竞争性拮抗争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ） E(%) C药效学药效学药物与受体药物与受体 拮抗参数拮抗参数pA2pA2：当激动药与拮抗药合用时，当激动药与拮抗药合用时，若若2 2倍浓度激动药（倍浓度激动药（A2A2）所产生的效应恰好）所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数。则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数。 反映拮抗药的拮抗强
16、度，反映拮抗药的拮抗强度，pApA2 2越大越大，所，所 需拮抗药浓度越小，需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。拮抗作用越强。Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+ antagonist 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist (Noncompetitive antagonist） 与受体产生不可逆结合与受体产生不可逆结合 在非竞争性拮抗药作用下，激动药的亲和在非竞争性拮抗药作用下，激动药的亲和 力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到 无拮抗药时的无
17、拮抗药时的EmaxEmax。激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 E(%) C药效学药效学药物与受体药物与受体药效学药效学药物与受体药物与受体 激动药激动药拮抗药拮抗药完全激动药完全激动药完全激动药完全激动药部分激动药部分激动药部分激动药部分激动药非竞争性非竞争性非竞争性非竞争性竞争性竞争性竞争性竞争性亲和力亲和力亲和力亲和力+内在活性内在活性内在活性内在活性+- - -药效学药效学药物与受体药物与受体六、第二信使与细胞内信号转导六、第二信使与细胞内信号转导： G蛋白蛋白 第二信使第二信使 1 1、环磷腺苷（、环磷腺苷（cAMPcAMP）
18、 2 2、环磷鸟苷（、环磷鸟苷（cGMPcGMP） 3 3、肌醇磷脂（、肌醇磷脂（IPIP3 3 3 3和和DAGDAG） 4 4、钙离子、钙离子药效学药效学药物与受体药物与受体药效学药效学药物与受体药物与受体 七、受体的调节七、受体的调节(the regulation of receptor) 受体脱敏受体脱敏（receptor desensitization）或称或称向下调节向下调节（down-regulation）：是指长期是指长期使用一种激动药后使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。受体数目减少，与感性和反应性下降的现象。受体数目减少，与
19、耐药性产生有关。耐药性产生有关。药效学药效学药物与受体药物与受体受体增敏受体增敏（receptor hypersensitization）或称向上调节或称向上调节（up-regulation）：指受体：指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。突然停药出现加或对药物的敏感性升高。突然停药出现反跳现象。反跳现象。 第二章章 药效学药效学名词解释：名词解释： 药物作用的选择性药物作用的选择性 量效关系量效关系 构效关系构效关系 量反应量反应 质反应质反应 治疗指数治疗指数 亲和力指数亲和力指数pD2pD2 激动药激动药 完全激动药完全激动药 部分激动药部分激动药 拮抗药拮抗药 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 拮抗参数拮抗参数pA2 受体调节受体调节 向上调节向上调节 向上调节向上调节
