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1、肝病治疗药物的优化选择肝病治疗药物的优化选择北京地坛医院北京地坛医院 谢雯谢雯要点要点 肝内胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制肝内胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制 保肝药物的优化选择方案保肝药物的优化选择方案 临床上常见的几种保肝药物临床上常见的几种保肝药物 思美泰思美泰 多重作用机制，全面保护肝细胞多重作用机制，全面保护肝细胞慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝
2、纤维化的发展甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指改善肝脏生化学指标标(-2，II-3)联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平水平抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上明显升高者或肝
3、组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可可适当选用抗炎保肝药物适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物微管道：相邻肝细胞的质微管道：相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的膜面局部凹陷而成的 0.5 1 m微绒毛：肝细胞毛细胆管微绒毛：肝细胞毛细胆管面，突入管腔面，突入管腔相邻肝细胞膜形成由紧密相邻肝细胞膜形成由紧密连接连接, 桥粒组成的连接复合桥粒组成的连接复合体体, 封闭毛细胆管周围的细封闭毛细胆管周围的细胞间隙胞间隙, 防止胆汁外溢防止胆汁外溢Hering canal, 卵圆细胞卵圆细胞胆管上皮细胞胆管上皮细胞胆管的初级结构胆管的初级结构胆囊及输胆管道胆囊
4、及输胆管道胆管树内无机械性梗阻时胆管树内无机械性梗阻时, 胆汁流速减缓胆汁流速减缓, 导致肝脏和血液内胆汁成分以及胆管酶潴留的导致肝脏和血液内胆汁成分以及胆管酶潴留的病理现象病理现象胆汁成分胆汁成分胆红素胆红素, 胆汁酸盐胆汁酸盐胆管酶胆管酶 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 (ALP) 谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶 ( -GT)胆汁淤积胆汁淤积 (Cholestasis) 定义定义胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering 管SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积以肝脏外机
5、械性梗阻为特征的胆汁流动障碍以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积参与肝内胆汁形成和分泌的单位参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞，胆小管肝细胞，胆小管形态和功能完整性受到破坏形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁淤积，梗阻未能解除长期肝外胆汁淤积，梗阻未能解除胆汁淤积胆汁淤积 (IHC) 的分类的分类胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering 管肝细胞肝细胞胆汁胆汁炎症炎症, 药物药物酒精酒精, 胆酸胆酸激素激素PSC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化囊性纤维化PBC胆石胆石肿瘤肿瘤PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积家族性进展性肝内胆汁淤积BRI
6、C: 良性复发性肝内胆汁淤积良性复发性肝内胆汁淤积 ICP:妊娠肝内胆汁淤积妊娠肝内胆汁淤积胆红素的转运代谢胆红素的转运代谢非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经经Disse间隙到肝细胞的微突而被摄取间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞进入肝细胞后后,由胞质由胞质载体蛋白载体蛋白Y和和Z携带运到携带运到光面内质网内的线粒体部分光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶催化催化结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突微突bilirubin多种原因导致肝内胆汁淤积多种原因导致肝内胆汁淤积陈贻胜陈贻胜. .中华
7、消化杂志中华消化杂志 20002000；2020（5 5）：）：335335336336外科手术外科手术全肠外营养全肠外营养慢性肝病伴肝内胆汁淤积慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)(IHC)发生发生率率Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;IHC发生率发生率0204060804354肝硬化肝硬化6732533555原发性原发性胆汁性胆汁性肝硬化肝硬化原发性原发性硬化性硬化性胆管炎胆管炎药物相药物相关性肝关性肝炎炎自身免自身免疫性肝疫性肝炎炎酒精性酒精性肝炎肝炎慢性肝炎慢性肝炎N2520肝细胞摄取、转运肝细胞摄取、转运功能功能胆汁粘稠性胆汁粘稠性
8、胆管阻塞胆管阻塞微粒体功能微粒体功能胆酸羟化胆酸羟化肝细胞膜结构改变、肝细胞膜结构改变、膜流动性膜流动性 Na+-K+ -ATPNa+-K+ -ATP酶酶 肝细胞骨架功能肝细胞骨架功能和完整性受损和完整性受损毛细胆管收缩毛细胆管收缩无力无力胆汁淤积胆汁淤积许国铭许国铭 中华消化杂志中华消化杂志 2000；20（5）：）：336肝内胆汁淤积形成机制肝内胆汁淤积形成机制HepaticcytokineproductioninsepsisandextrahepaticbacterialinfectionsGeierAet al.2006Nat Clin Pract Gastroenterol Hepa
9、tol3:574585Overviewofhepatocellular,ductularandductallevelsofcholestasisinextrahepaticbacterialinfectionsandsepsisGeierAet al.2006Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol3:574585胆红素升高是胆汁淤积常见的临床特征胆红素升高是胆汁淤积常见的临床特征胆汁淤积时胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而胆汁淤积时胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄
10、色导致膜及皮肤呈黄色导致“黄疸黄疸”胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等其中最主要的临床表现为黄疸，即其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高胆红素升高” 候金林候金林, , 黄疸的鉴别诊断黄疸的鉴别诊断胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤胆红素肝损伤肝脏供血不足细胞缺血、缺氧产能障碍线粒体氧化磷酸化ATP内毒素细胞因子炎症分子氧自由基微循环障碍TNF-NOIL-1,6,8白三烯枯否细胞王长友王长友. .梗阻性黄疸肝细胞损伤机制。中国综合临床。梗阻性黄疸肝细胞损伤机
11、制。中国综合临床。20042004年年8 8月第月第2020卷第卷第8 8期期申耀宗申耀宗 梗阻性黄疸对肝脏的影响梗阻性黄疸对肝脏的影响 医师进修杂志医师进修杂志19971997年年9 9月第月第2020卷第卷第9 9期期胆汁淤积引起肝细胞损伤的关键环节胆汁淤积引起肝细胞损伤的关键环节肝内胆汁淤积通过多种机制引起肝细胞损伤肝内胆汁淤积通过多种机制引起肝细胞损伤内毒素导致肝脏损伤内毒素导致肝脏损伤内毒素直接损伤肝细胞内毒素直接损伤肝细胞通过激活通过激活 KupfferKupffer 细胞、细胞、TNFTNF、ILIL、活性氧自由基损伤肝细、活性氧自由基损伤肝细胞胞肝脏有效血流量减少导致肝脏损伤肝
12、脏有效血流量减少导致肝脏损伤细胞骨架受损，血液动力学改变，肝细胞缺血缺氧细胞骨架受损，血液动力学改变，肝细胞缺血缺氧ATP ATP 生成减少，生成减少，NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性下降，细胞膜流动性受损酶活性下降，细胞膜流动性受损氧自由基介导的肝脏损伤氧自由基介导的肝脏损伤肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）的作用）的作用肝细胞钙稳态失调肝细胞钙稳态失调引起生物膜结构的破坏引起生物膜结构的破坏激活激活CaCa+ +- -ATPaseATPase ，影响线粒体功能，能量储备耗竭，影响线粒体功能，能量储备耗竭刘海，临床肝胆病杂志，刘海，临床肝胆病杂志，19961996年
13、第年第1212卷第卷第3 3期期胆汁淤积时的肝脏生化改变胆汁淤积时的肝脏生化改变高胆红素血症对机体其它器官系统的影响高胆红素血症对机体其它器官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志临床外科杂志19961996年第年第4 4卷第卷第1 1期期保护肝细胞，保护肝细胞，保护肝细胞，保护肝细胞，早期、快速、持久早期、快速、持久早期、快速、持久早期、快速、持久降低胆红素降低胆红素降低胆红素降低胆红素并并并并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要
14、环节胆红素胆红素肝损伤肝损伤胆汁淤积的诊断胆汁淤积的诊断肝内胆汁淤积的药物治疗肝内胆汁淤积的药物治疗利胆药：利胆药：S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)、熊去氧胆酸、消胆、熊去氧胆酸、消胆胺、苯巴比妥、胺、苯巴比妥、利福平利福平、中药、中药免疫抑制剂：皮质激素、免疫抑制剂：皮质激素、甲氨喋呤甲氨喋呤(MTX)、环、环孢素孢素A抗纤维化药物：抗纤维化药物：对症治疗药物：止痒对症治疗药物：止痒纠正脂溶性维生素缺乏纠正脂溶性维生素缺乏多重作用多重作用多重作用多重作用机制机制机制机制简化用药简化用药简化用药简化用药疗效确切疗效确切疗效确切疗效确切安全性高安全性高安全性高安全性高肝病治疗药物的优化选择肝
15、病治疗药物的优化选择常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物常用保肝药物作用机制作用机制还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂甘草甜素制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症硫普罗宁硫普罗宁解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄不详不详腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸*转甲基和转硫基和丙氨化作用：转甲基和转硫基和丙氨化作用：改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增
16、加肝脏解毒改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子物质，抗炎症介质、细胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31. *郑培良郑培良中国临床医生中国临床医生2001年第年第29卷第卷第4期期思美泰思美泰 具有多重作用机制，全面保护肝细胞具有多重作用机制，全面保护肝细胞磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱硫普罗宁硫普罗宁甘草甜素制剂甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基保护细胞骨架保护细胞骨架提高提高NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶活性酶活性抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子机制不详？机制不详？腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨
17、酸还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄增加膜的流动性增加膜的流动性思美泰思美泰 减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的增加胆汁的流动和排泄流动和排泄转甲基转甲基促进膜磷脂合成促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性恢复肝细胞膜流动性增加增加Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活酶活性性修复肝脏功能修复肝脏功能抗氧化抗氧化抗自由基抗自由基降低胆汁酸降低胆汁酸的毒性的毒性转硫基转硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸牛磺酸硫酸盐硫酸盐解毒解毒保肝保肝思美泰思美泰 恢复丙氨化作用恢复丙氨化作用促进肝细胞复制、组织再生促进肝细胞复制、组织再生思美泰思美泰 抑制炎症
18、因子对肝细胞的损伤抑制炎症因子对肝细胞的损伤Z. Song et 3. Z. Song et 3. HenarHenar HeviaHevia, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004* 与单用与单用LPS相比相比 P0.05;* P0.01思美泰思美泰抑制炎症因子对肝细胞的损伤抑制炎症因子对肝细胞的损伤Z. Song et al. Z. Song et al. Am J Am J PhysiolPhysiol GastrointestGastrointest Liver Liver PhysiolP
19、hysiol 284: G949G955, 2003284: G949G955, 2003* P0.05思美泰思美泰 对活性氧族物质（对活性氧族物质（ROSROS）的作用）的作用*与单用乙醇组相比与单用乙醇组相比P0.05MaradelPilarCabrales-Romero, World J Gastroenterol 2006 March 28; 12(12): 1895-1904总胆红素总胆红素( mol/L）结果显示，口服思美泰结果显示，口服思美泰 能维持肝功能，能维持肝功能，而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上升趋势升趋势010203040500210
20、周周SAMe持续治疗持续治疗SAMeSAMe静注静注2 2周后改用安慰剂周后改用安慰剂012345G.Manzillo et al,Drug Investigation 1992; 4.(Suppl.4):90-100*p0.05,*p 1000 U/L, TBil 205 mol/LCORE (+), 抗抗HBe (+), 抗抗HEV (+)B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积，脾稍大超：肝弥漫性病变，胆汁淤积，脾稍大PTA 33.3%，44.3%，1周后周后 92.8%血糖持续血糖持续 6.5 mmol/L常规抗炎退黄治疗常规抗炎退黄治疗第第 2 周周 Dexamthason 短程冲击短程冲击 3
21、 天天第第 7 周思美泰周思美泰 2.0 g 序贯治疗序贯治疗 4 周周病例病例 1：实验室肝功检查：实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院入院24271852314.9167.4158286第第1周周32890350.1211.2131230第第2周周7987379.0233.3124176第第3周周119137390.4232.4第第4周周5489289.4183.3148105第第6周周53101290.4208.214839第第8周周3861154.2111.411971第第9周周3353107.482.913313第第11周周484254.039.99826临床病
22、例临床病例 2男性，男性，57岁，糖尿病史岁，糖尿病史 10 年，乏力，年，乏力， 纳差，纳差， 尿黄尿黄 5 天入院天入院门诊门诊 ALT 1000 U/L,，TBil 205 mol/L抗抗 HEV (+)B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积超：肝弥漫性病变，胆汁淤积血糖持续血糖持续 9mmol/L常规抗炎退黄治疗常规抗炎退黄治疗第第 2 周思美泰周思美泰 2.0g 序贯治疗序贯治疗病例病例 2：实验室肝功检查：实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院入院990685214.4165.4194280第第2周周23677604.2410.6205127第第3周周5442450.33
23、07.321865第第4周周5665256.7182.624822第第5周周4142138.1101.721313第第6周周273091.167.614713第第7周周202064.049.014810第第8周周332853.638.41479病例病例 1、2的血清胆红素变化的血清胆红素变化RankProductCompanyMATQ12007RMBMShare%Growth%1HEPTODINGSK33818.219.72ZADAXINSCICLONE1407.59.43HEPSERAGSK1236.6270.54DAIDINGTJ.PHARM.INST.TDC1095.9202.67BAR
24、ACLUDESQUIBB1065.7-5PEGASYSROCHE965.2110.56SINOGENSZ.KEXING573.17.78GANLIXINJIANGSUTIANQING452.4-0.99ESSENTIALESANOFI-AVENTIS442.453.210ANFERONTIANJINLIDA301.62.511INTRON-ASCHERINGPLOUGH271.411.912ROFERON-AROCHE120.6-46.0SELECTEDTOTAL1,12760.854.1TOTALCHBMARKET1,85410025.10707年乙肝治疗药物市场分析年乙肝治疗药物市场分析腺
25、苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸Ademetionine:思美泰思美泰Transmetil适应症：适应症：治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积剂量和用法：剂量和用法：初始治疗：采用思美泰粉针剂进行初始治疗，最初两周每天肌肉或静脉注初始治疗：采用思美泰粉针剂进行初始治疗，最初两周每天肌肉或静脉注射射5001000mg维持治疗：采用思美泰维持治疗：采用思美泰500mg肠溶片进行维持治疗，每天口服肠溶片进行维持治疗，每天口服10002000mg禁忌症：禁忌症：对本药过敏者对本药过敏者妊娠期和哺乳期：妊娠期和哺乳期：本药可用于妊娠期和哺乳期
26、本药可用于妊娠期和哺乳期药物相互作用：药物相互作用：目前尚不了解有何药物相互作用目前尚不了解有何药物相互作用副作用：副作用：即使长期大量应用亦未见严重副作用即使长期大量应用亦未见严重副作用警警告：告：在对本药特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症在对本药特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状，以上作用均表现轻微，不需中断治疗状，以上作用均表现轻微，不需中断治疗有血氨增高的肝硬化前及肝硬化病人必须在医生监督下才可口服本药，并注意血氨水平有血氨增高的肝硬化前及肝硬化病人必须在医生监督下才可口服本药，并注意血氨水平药物配伍：药物配伍：注射剂不可与碱性液体或含钙离子的液体混合注射剂不可与碱性液体或含钙离子的液体混合多重作用多重作用多重作用多重作用机制机制机制机制简化用药简化用药简化用药简化用药疗效确切疗效确切疗效确切疗效确切安全性高安全性高安全性高安全性高肝病治疗药物的优化选择肝病治疗药物的优化选择
