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1、DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY趋化因子及其受体趋化因子及其受体(Chemokines & Chemokines receptors)(Chemokines & Chemokines receptors)Department of Immunology，Shanghai Medical CollegeFudan University洪晓武：洪晓武：021-Cytokine geneInducing stimulusCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effectsOver
2、view of the induction and function of CytokineMassimoGadinaEmail: m.g.gadinaqub.ac.ukAddress:QueensUniversityBelfastWhitlaMedicalBuilding97LisburnRoadBelfastBT97BLTelephone (work):+44(0)2890972206Fig. 1. Model for the potential anti-inflammatory effects of IL-33.The dual effects of IL-33 activity ar
3、e depicted. The precursor form of IL-33 is processed in the cytoplasm, possibly by the activity of a multiprotein caspase-1containing complex known as an inflammasome. Once released from the cell, IL-33 binds its receptor complex at the cell surface. This complex, which contains ST2 and (by analogy
4、to other IL-1 receptor family members) an as-yet-unidentified accessory receptor recruits the TIR domaincontaining adaptor MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR interaction. Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 anddownstream activation of the
5、 E3 ligase TRAF6 are thought to drive NF-B and MAPK activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus, where it acts as a transcriptional repressor. NEMO, NF-B essential modifier. SIGGR, single immunoglobulin IL
6、-1R-related molecule.趋化因子的结构与功能趋化因子的结构与功能一、一、 趋化因子概述趋化因子概述二、二、 趋化因子受体趋化因子受体三、三、 趋化因子的结构特点趋化因子的结构特点 四、四、 趋化因子的生物学作用趋化因子的生物学作用五、五、 某些应用某些应用 趋化因子的发现趋化因子的发现趋化因子的共性趋化因子的共性趋化因子的分类趋化因子的分类趋趋 化化 因因 子子 概概 述述趋化因子的发现趋化因子的发现起始期起始期(80s(80s中中) ) 未形成概念未形成概念 PF4 PF4成熟期成熟期(80s(80s后后) ) 完整概念完整概念/ /分类分类 大量趋化因子大量趋化因子高潮期
7、高潮期(90s(90s中中) ) 发现发现CCR5 CCR5 新趋化因子及受体新趋化因子及受体1992年年只分为类只分为类()： 4个保守的个保守的Cys，第一个和第二个，第一个和第二个Cys间隔间隔1个氨基酸个氨基酸 类类()，4个保守的个保守的Cys，第一个和第二个，第一个和第二个Cys相邻相邻1994年年发现了类趋化因子发现了类趋化因子() 缺少第一个和第三个缺少第一个和第三个Cys，仅，仅lymphotactin，主要对，主要对8+淋巴细胞有趋化作用淋巴细胞有趋化作用.1995年年鉴定了类趋化因子鉴定了类趋化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和和mMRP-21996年年又
8、克隆了类趋化因子又克隆了类趋化因子SDF-1/PBSF 类趋化因子类趋化因子HCC1 和和TARC1997年年发现了第发现了第4类趋化因子类趋化因子3类趋化因子类趋化因子(), 不不规规则则趋趋化化因因子子（fractalkine）或或神神经经元元趋趋化化因因子子（neurotactin）1种种，细细胞胞、单核细胞和中性白细胞的趋化剂。单核细胞和中性白细胞的趋化剂。1992年年，国国际际研研讨讨会会建建议议把把对对白白细细胞胞有有化化学学趋趋化化作作用用的的细细胞胞因因子子(Chemoattractant cytokines)简称为简称为趋化因子趋化因子(chemokines)，其特征和功能为
9、其特征和功能为: 使细胞骨架重排，引起细胞形态改变；使细胞骨架重排，引起细胞形态改变； 肌肌动动蛋蛋白白的的聚聚合合与与断断裂裂，引引起起板板层层足足 (lamellipodia) 的的形形成成和和退退缩缩(retraction)； 引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞；引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞； 使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高；使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高； 产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质；产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质； 释释放放贮贮存存于于细细胞胞内内颗颗粒粒的的内内容容物物,如如中中性性白白细细胞胞和和单
10、单核核细细胞胞内内的的蛋蛋白白水水解解酶酶、嗜嗜碱碱性性白白细细胞胞内内的的组组胺胺和和白白三三烯烯、嗜嗜酸酸性性白白细细胞胞内内的的细细胞胞毒毒性性物物质质.而且在非正常生理状态而且在非正常生理状态趋化因子和细胞因子趋化因子和细胞因子细胞因子细胞因子由由非非免免疫疫细细胞胞（如如血血管管内内皮皮细细胞胞、表表皮皮细细胞胞、成成纤维细胞等）和免疫细胞产生；纤维细胞等）和免疫细胞产生；小分子蛋白，分子量约小分子蛋白，分子量约880kD；在在免免疫疫细细胞胞分分化化发发育育、免免疫疫调调节节、炎炎症症反反应应、造造血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；参与
11、人体多种生理和病理过程的发生和发展。参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。 细胞因子细胞因子白细胞介素（白细胞介素（interleukininterleukin，ILIL） 干扰素（干扰素（interferoninterferon，IFNIFN） 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNF） 集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factorcolony stimulating factor，CSFCSF）生长因子（生长因子（growth factorgrowth factor，G
12、FGF）趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）：）：趋化性细胞因子趋化性细胞因子 细胞因子细胞因子与与趋化因子趋化因子的区别与联系的区别与联系趋化因子属于细胞因子的一类。趋化因子属于细胞因子的一类。趋化因子分子量小，仅趋化因子分子量小，仅8 81010KD。细胞因子范围较广，细胞因子范围较广，8 88080KD。趋化因子功能主要是趋化因子功能主要是趋引免疫细胞至感染和炎症部位；趋引免疫细胞至感染和炎症部位；细胞因子功能极为广泛：发育、调节、造血、炎症等。细胞因子功能极为广泛：发育、调节、造血、炎症等。趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）命名来源于命名来
13、源于（chemoattractant cytokine）；又称又称趋化性细胞因子趋化性细胞因子；小分子量蛋白质，小分子量蛋白质，70-10070-100氨基酸组成氨基酸组成所有有核细胞分泌，血小板、红细胞所有有核细胞分泌，血小板、红细胞趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）组成性、诱导性表达趋化因子组成性、诱导性表达趋化因子炎症性、内环境稳定性趋化因子炎症性、内环境稳定性趋化因子对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活趋化因子的分类趋化因子的分类( (半胱
14、氨酸的数量和位置半胱氨酸的数量和位置) ) (CXC) 4个个C，近，近N端两个端两个C分隔分隔 多个成员多个成员 (CC) 4个个C，近，近N端两个端两个C相邻相邻 多个成员多个成员 (C) 2个个C，其中一个近，其中一个近N端端 Lymphotactin (CX3C) 4个个C，近，近N端两个端两个C分隔分隔 Fractalkine趋化因子的共性趋化因子的共性 小分子蛋白：小分子蛋白： 70 7090aa(890aa(810 KD)10 KD) 结构相近：结构相近： 含保守含保守C C 20 207070aaaa同源同源 功能类似：功能类似： 具趋化等作用具趋化等作用MCP-1 APVTC
15、CYNFTNRKISVQRLASYRMCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCFTFSSKKISLQRLKSMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQEIPLR AILCPARC AQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARC NVGREC
16、CLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ 部分部分部分部分 CC CC 趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子 N N 端序列端序列端序列端序列 PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNGRO MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb b MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRR
17、AAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc c MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP10 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF1 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKI
18、LNTBLC VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN部分部分部分部分CXCCXC趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子N N端序列端序列端序列端序列趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CXC家族家族含ELR (glutamate-leucine-arginine) Gro/MGSA-a CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/MGSA-g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q
19、12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2 IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2无ELR PF-4 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21.21aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4 BLC/BCA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16
20、CXCL117p13T/NKCXCR6趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CC家族家族 I-309 CCL1 17q11.2M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11 MIP-1a CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51 MIP-1b CCL4 17q11.2M/nTCCR5 RANTES CCL5 17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11.2
21、M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11.2E/BaCCR3 MCP-4 CCL13 17q11.2M/T/ECCR2/311 HCC-1 CCL14 17q11.2MCCR1 趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类趋化因子的分类 家家 族族 统一命名统一命名 定位定位 表达细胞表达细胞 受受 体体CC家族家族 HCC-1 CCL14 17q11.2 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11.23M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+C
22、CR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3a/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC CCR6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11.2 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13.2 n
23、T CCR9 eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28 5q nTCCR10C家族家族 Lymphotactin XCL1.2 1q23T/B/NK? XCR1 CX3C家族家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1 趋化因子的结构趋化因子的结构趋化因子的多聚化趋化因子的多聚化趋化因子的结构特点与功能趋化因子的结构特点与功能趋趋 化化 因因 子子 的的 结结 构构 特特 点点趋化因子的多聚化趋化因子的多聚化二聚体为多见二聚体为多见趋
24、趋 化化 因因 子子 的的 结结 构构 特特 点点 趋化蛋白结构与功能的关系趋化蛋白结构与功能的关系 N N端序列端序列端序列端序列 ：与其受体结合：与其受体结合：与其受体结合：与其受体结合C C端端端端 螺旋螺旋螺旋螺旋 ：传导信号：传导信号：传导信号：传导信号 ELR ELR序列：序列：序列：序列：Glu-Leu-ArgGlu-Leu-Arg序列，序列，序列，序列，CXCCXC趋化因子特趋化因子特趋化因子特趋化因子特有，与中性粒细胞趋化、血管生成密有，与中性粒细胞趋化、血管生成密有，与中性粒细胞趋化、血管生成密有，与中性粒细胞趋化、血管生成密切相关。切相关。切相关。切相关。趋趋 化化 因因
25、 子子 的的 生生 物物 学学 作作 用用趋化因子受体的结构趋化因子受体的结构趋化因子受体及其配体趋化因子受体及其配体趋化因子受体与配体的结合趋化因子受体与配体的结合趋趋 化化 因因 子子 受受 体体CCR5在细胞膜上的分布在细胞膜上的分布N端端细胞膜细胞膜细胞质细胞质端端CDRYLIA区区几个特点：几个特点：1、趋化因子与受体间只在家族内部行使功能、趋化因子与受体间只在家族内部行使功能2、某些病毒能产生趋化因子受体样分子、某些病毒能产生趋化因子受体样分子PromiscuousDrasOrphansViralU28ECFR3SpecificCCR9CCR7CCR8CX3CR1CXCR4CXCR
26、1CCR5CCR4CCR3CCR2CCR1CXCR3CXCR2SharedRANTESMCP-1MIP-1 MIP-1b bNAP-2ENA-78GRO- RANTESMCP-3,4EotaxinRANTESMCP-1MIP-1 TARCRANTESMCP-2,3MIP-1 RANTESMIP-1 MIP-1b bPromiscuousMIP-3 MIP-3b bI-309FracktalkineNeurotactinSDFIL-8RANTESMCP-1GRO- IL-8MIP-1, b,g, b,gIL-8NAP-2ENA-78IP-10MigMCP-1MCP-2MCP-3MCP-4MCP-
27、5受配体结合的生物学意义：受配体结合的生物学意义：1、G蛋白传递信号蛋白传递信号2、 胞内钙离子流动胞内钙离子流动3、沿趋化因子浓度梯度的细胞迁移、沿趋化因子浓度梯度的细胞迁移趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 的的的的 生生生生 物物物物 学学学学 作作作作 用用用用稳态稳态 （homeostasis）炎性趋化炎性趋化 （inflammatory）病病原原因因子子作作用用下下，由由感感染染部部位位的的固固有有细细胞胞或或渗渗出出细细胞胞分分泌泌，以以募募集集单单核核、中中性性、淋巴细胞至感染部位发挥作用。淋巴细胞至感染部位发挥作用。指导淋巴细胞生理性迁徙和定位指导淋巴细胞生理性迁徙和定位
28、指导淋巴细胞出血管、循环指导淋巴细胞出血管、循环趋化蛋白的生理和病理学作用趋化蛋白的生理和病理学作用与淋巴细胞的迁移有关与淋巴细胞的迁移有关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病促进或抑制新生血管生成作用促进或抑制新生血管生成作用造血生成作用造血生成作用与肿瘤的相互作用与肿瘤的相互作用趋化因子与淋巴细胞迁移趋化因子与淋巴细胞迁移1、趋化淋巴细胞向局部炎症迁移、趋化淋巴细胞向局部炎症迁移2、趋化淋巴细胞归巢、趋化淋巴细胞归巢与淋巴细胞的迁移有关与淋巴细胞的迁移有关与淋巴细胞的迁移有关与淋巴细胞的迁移有关趋化因子与趋化因子与淋巴细胞发育淋巴细胞发育趋趋
29、趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞发发发发育育育育和和和和归归归归巢巢巢巢趋化因子与趋化因子与淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢趋化因子与趋化因子与淋巴细胞发育淋巴细胞发育SDF-1 (stromal cell-derived factor 1)MDC (macrophage-derived chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine) MIP (macrophage inflammatory protein)与淋巴细胞发育相关的趋化因子与淋巴细胞发育相关的趋化因子与淋巴细胞发育相关的趋化因
30、子与淋巴细胞发育相关的趋化因子SDF-1前前 B 细胞生长刺激因子细胞生长刺激因子对祖对祖B、前、前B有强趋化作用有强趋化作用与与其其配配体体CXCR4在在髓髓样样细细胞胞、B细细胞胞形形成中起重要作用成中起重要作用在在T细胞胸腺发育中亦起重要作用细胞胸腺发育中亦起重要作用趋化因子与趋化因子与淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢SLC (secondary lymphoid tissue chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7趋化因子与趋化因子与 T 细胞归巢细胞归巢SLC 和和CCR7淋淋巴巴细细胞胞表表面面的的CCR7
31、与与高高内内皮皮静静脉脉（HEV）表表面面的的SLC相互作用，使淋巴细胞归巢至二级淋巴器官。相互作用，使淋巴细胞归巢至二级淋巴器官。CCR7缺缺失失，导导致致二二级级淋淋巴巴器器官官的的初初始始T细细胞胞明明显显减减少。少。重组纯化重组纯化SLC对对T细胞有高效趋化作用。细胞有高效趋化作用。趋化因子与趋化因子与 B 细胞归巢细胞归巢BAC-1 和和CXCR5 BAC-1( B cell-activating chemokine-1)：表达于二：表达于二级组织的滤泡区，系成熟级组织的滤泡区，系成熟B 细胞的高效趋化因子。调细胞的高效趋化因子。调节节B向二级淋巴组织归巢。向二级淋巴组织归巢。 BA
32、C-1与与 B 细胞表面细胞表面CXCR5作用。作用。 表达表达CXCR5的的CD4+T记忆细胞也可归巢于滤泡。记忆细胞也可归巢于滤泡。Nature Immunology, 2005,6(9):895-901Nature Immunology, 2005,6(9):889-894趋化因子与炎症反应趋化因子与炎症反应与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关血管球性肾炎血管球性肾炎骨关节炎骨关节炎与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关牛皮癣牛皮癣病毒性脑膜炎病毒性脑膜炎趋化因子与病毒感染趋化因子与病毒感染HIV的感染经由趋化因子的感染经由趋化因子趋化因子的抗趋化因子的抗 HIVH
33、IV活性活性疫苗的分子设计疫苗的分子设计趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 HHI IV V 感感感感 染染染染AIDS当今世界致死率最高的病毒性疾病当今世界致死率最高的病毒性疾病特点：特点：全球全球HIV感染者逾感染者逾4000万万中国感染者中国感染者100万万药物治疗费用昂贵：药物治疗费用昂贵：15万美元万美元/年年迄今迄今30余种候选疫苗，但均不尽理想余种候选疫苗，但均不尽理想AIDS感染感染Gp120之之V3 loopCCR5 CXCR4CD4+T细胞细胞巨嗜细胞巨嗜细胞HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病CD4CXCR4BindingFusion & E
34、ntryNuclear localization & entryReverse transcriptionIntegrationInfectiongp120p24Viral RNART & othervirion proteinsExpressiongp120p24Viral RNART & othervirion prteinsBuddingAssemblyViral Gene TranscriptionTranslationPost-translationalprocessingCellular ActivationAIDS治疗治疗CCR5 CXCR4突变体突变体拮抗剂拮抗剂感染巨噬细胞、
35、感染巨噬细胞、CD4T细胞细胞趋化因子的抗趋化因子的抗 HIV活性活性CD8T细胞通过释放可溶性细胞因子清除细胞通过释放可溶性细胞因子清除HIV感染的细胞感染的细胞 RANTES, MIP-1 , MIP-1b b 在在ng / ml浓度下可显著抑制浓度下可显著抑制HIV的复制的复制趋化因子与肿瘤趋化因子与肿瘤趋化因子与移植排斥趋化因子与移植排斥趋化因子与趋化因子与SLE趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 疾疾疾疾 病病病病趋化因子与趋化因子与肿瘤肿瘤与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子ELR-CXC：MIG，血管生成因子，血管生成因子
36、非非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管稳定因子，血管稳定因子LptnIL-8ELR-CXC和和非非ELR-CXC之之间间的的表表达达平平衡衡决决定肿瘤的生长、转移、逆转定肿瘤的生长、转移、逆转肺肺癌癌鳞鳞癌癌表表达达高高水水平平IP-10，转转移移力力差差，病病人人存存活率高。活率高。肺肺癌癌鳞鳞癌癌表表达达低低水水平平IP-10，转转移移力力强强，病病人人存存活率低。活率低。增增加加ELRCXC趋趋化化因因子子如如Mig表表达达，可可抑抑制制非小细胞肺癌生长。非小细胞肺癌生长。与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子与肿瘤相关的趋化因子IL-8：具有潜在的抑制肿瘤
37、作用。：具有潜在的抑制肿瘤作用。 Lptn：诱诱导导 T 细细胞胞和和 NK 细细胞胞浸浸润润于于肿肿瘤瘤局局部，抑制肿瘤，需与部，抑制肿瘤，需与 IL-2 配合。配合。IP-10& Mig：Th1细细胞胞趋趋化化剂剂，诱诱导导CD8T浸润肿瘤，杀伤肿瘤。浸润肿瘤，杀伤肿瘤。Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004The Committee on Immunology and Department of Patholog, University of ChicagoNature Immunology,Vol.5 Number 2, Febr
38、uary 2004LIGHTA member of the TNF superfamily. (Ref. Immunity8, 21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression, competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes LIGHT HSC gdLTbR HVEM(Stroma, Tu) (T cells)LIGHT renders the host resistant to tumorNature I
39、mmunology,Vol.5 Number 2, February 2004趋化因子与趋化因子与移植移植趋化因子与移植排斥趋化因子与移植排斥急性排斥反应急性排斥反应 多属迟发型超敏反应的细胞免疫应答多属迟发型超敏反应的细胞免疫应答, , 伴有体液免疫的参与伴有体液免疫的参与, , 早期病变以单个核细胞浸润为特征。早期病变以单个核细胞浸润为特征。同种大鼠肾移植术后同种大鼠肾移植术后 第第一一天天开开始始,移移植植物物内内巨巨噬噬细细胞胞和和细细胞胞浸浸润润不不断断增增加加, RANTES和和MIP-1 的的mRNA表达在术后表达在术后13天持续增加天持续增加 术术后后第第四四天天达达到到顶顶峰
40、峰，MCP-1的的mRNA表表达达呈呈显显著著的的抗抗原原特特异异性性升升高高,且且与与间间质质炎炎性性浸浸润润相相一一致致; RANTES和和MIP-1 46天天达达到到平平台期台期 术术后后56天天移移植植肾肾内内细细胞胞明明显显减减少少时时，MCP-1表表达达也也降降至至同同基基因对照组水平。因对照组水平。家族趋化因子参与急性排斥反应的炎性浸润；家族趋化因子参与急性排斥反应的炎性浸润；急性排斥反应过程急性排斥反应过程 大鼠肾移植术后大鼠肾移植术后6小时小时RANTES的的mRNA表达一过性升高表达一过性升高, 术后术后36天时持续升高，并伴有天时持续升高，并伴有IFN-g g水平的增高水
41、平的增高 术术后后早早期期RANTES升升高高可可能能继继发发于于缺缺血血再再灌灌注注损损伤伤,并并触触发发免免疫疫应应 答答,导致排斥反应发生导致排斥反应发生研究慢性排斥模型研究慢性排斥模型 术术后后7天天、14天天、28天天，移移植植心心MCP-1基基因因表表达达水水平平是是受受者者自自体体心心脏脏的的812倍，倍， MCP-1的持续过量表达将引起慢性移植心的血管硬化。的持续过量表达将引起慢性移植心的血管硬化。临床心脏移植受者血清临床心脏移植受者血清MCP-1水平与移植后冠状动脉病（水平与移植后冠状动脉病（TCAD） 术术后后发发生生TCAD者者的的血血清清MCP-1水水平平显显著著高高于
42、于正正常常对对照照组组及及未未发发生生的的移移植受者植受者, 高水平的高水平的MCP-1可能预示着患者存在长期持续的免疫活化状态。可能预示着患者存在长期持续的免疫活化状态。发生慢性排斥反应的肾移植患者发生慢性排斥反应的肾移植患者 尿尿MCP-1水平显著高于肾功能稳定患者和健康人水平显著高于肾功能稳定患者和健康人 其其浓浓度度与与血血肌肌酐酐、胆胆固固醇醇、尿尿蛋蛋白白和和动动脉脉血血压压水水平平相相关关,提提示示MCP-1的的升升高是这一系列危险因子导致慢性移植物失功的重要分子机制。高是这一系列危险因子导致慢性移植物失功的重要分子机制。MCP-1及其受体及其受体CCR2基因敲除的小鼠体内基因敲
43、除的小鼠体内 动脉硬化的进展被显著抑制，特别是巨噬细胞的浸润受到抑制动脉硬化的进展被显著抑制，特别是巨噬细胞的浸润受到抑制MCP-1在慢性移植后血管病的形成和发展中可能起重要作用在慢性移植后血管病的形成和发展中可能起重要作用趋化因子与趋化因子与 SLE趋化因子与自身免疫性疾病趋化因子与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）东方人和黑人育龄妇女常见。东方人和黑人育龄妇女常见。多克隆淋巴细胞非特异活化多克隆淋巴细胞非特异活化抗体介导的损伤抗体介导的损伤发病特征：发病特征：发病特征：发病特征：关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。关节
44、疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）：）： 一一类类不不治治的的器器官官非非特特异异性性自自身身免免疫疫病病。患患者者多多种种组组织织、脏脏器器受受损损。脸脸部部红红斑斑（左左下下）、下下肢肢狼狼疮疮青青斑斑（右右下下）、形形成成紫紫红红色色染染色色狼狼疮疮细细胞胞为为SLE的的典典型型病病变变。右右上图为上图为SLE发病的全球分布。发病的全球分布。高发区低发
45、区未知区与与与与SLESLE相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子IL-8TNF- IP-10CCR4MCP-1与与与与SLESLE相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子IL-8SLE患患者者红红细细胞胞表表面面 IL-8R 结结合合IL-8 活活性下降，使血循环性下降，使血循环IL-8 清除速率下降清除速率下降TNF- SLE患者血浆和尿中患者血浆和尿中TNF- 增高增高与与与与SLESLE相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子IP-10IFN 诱诱导导蛋蛋白白，特特异异趋趋化化Th1细细胞胞，影影响响IFN-g g 分泌，密切影响分泌，
46、密切影响 SLE活动。活动。CCR4表表达达于于Th2细细胞胞，活活动动期期SLE患患者者CCR4表表达达明明显显升高，与升高，与SLE活动指数明显相关。活动指数明显相关。与与与与SLESLE相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子相关的趋化因子MCP-1SLE 狼狼疮疮肾肾炎炎患患者者MCP-1 明明显显升升高高，促促进新月体形成和肾间质损害。进新月体形成和肾间质损害。总总之之，趋趋化化因因子子促促进进了了白白细细胞胞浸浸润润、蛋蛋白白尿尿和和肾损伤，与肾损伤，与SLE发生发展密切相关。发生发展密切相关。MCP-1Lymphotactin, LtnIL-8重重重重 要要要要 趋趋趋趋 化化
47、化化 因因因因 子子子子 举举举举 例例例例MCP-1MCP-1Monocyte Chemoattractant Protein-1Monocyte Chemoattractant Protein-1第第第第1 1个被克隆的的个被克隆的的个被克隆的的个被克隆的的CCCC族趋化因子族趋化因子族趋化因子族趋化因子9999个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，10KD10KD受体为受体为受体为受体为CCR2CCR2趋化和激活单核细胞，参与炎症和组织修复趋化和激活单核细胞，参与炎症和组织修复趋化和激活单核细胞，参与炎症和组织修复趋化和激活单核细胞，参与炎症和组织修复激活激活激活激活T T、NKNK细
48、胞，提高细胞，提高细胞，提高细胞，提高CTLCTL杀伤作用杀伤作用杀伤作用杀伤作用与与与与Th2Th2型免疫应答密切相关型免疫应答密切相关型免疫应答密切相关型免疫应答密切相关Lymphotactin, LtnLymphotactin, LtnC C族趋化因子唯一的成员族趋化因子唯一的成员族趋化因子唯一的成员族趋化因子唯一的成员人和小鼠人和小鼠人和小鼠人和小鼠 1 1 号染色体号染色体号染色体号染色体9393个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，10KD10KD缺乏第缺乏第缺乏第缺乏第1 1，3 3个保守的个保守的个保守的个保守的Cys Cys 残基残基残基残基具有比其他趋化因子长具有比其他趋
49、化因子长具有比其他趋化因子长具有比其他趋化因子长20203030个氨基酸的个氨基酸的个氨基酸的个氨基酸的C C 端端端端OO连接糖蛋白连接糖蛋白连接糖蛋白连接糖蛋白LtnLtn的表达与调节的表达与调节的表达与调节的表达与调节主要由激活的主要由激活的CD8T 细胞和细胞和NK 细胞产生细胞产生NK T、肥肥大大细细胞胞、嗜嗜碱碱粒粒细细胞胞、gd T细细胞胞、Th1、DC、血管内皮细胞等也可表达。血管内皮细胞等也可表达。小鼠的脾脏、胸腺有少量表达；小鼠的脾脏、胸腺有少量表达；人广泛分布，淋巴组织最高，胸腺、脾脏、外周血较高；人广泛分布，淋巴组织最高，胸腺、脾脏、外周血较高；CD28、IL-2、g
50、-IFN可抑制其表达；可抑制其表达；IL-4可促进其表达可促进其表达Ltn Ltn 的受体的受体的受体的受体XCR1XCR1人人XCR1，3p21染色体，染色体，333个氨基酸个氨基酸第二个胞内区为保守的第二个胞内区为保守的HRYLSVV序列序列T、NK、B、中粒细胞均有表达；、中粒细胞均有表达；胎盘、胸腺、脾脏表达较高；胎盘、胸腺、脾脏表达较高；功能尚不清楚功能尚不清楚Ltn Ltn 的生理作用的生理作用的生理作用的生理作用主要作用于主要作用于CD8T细胞和细胞和NK抑制抑制CD4T细胞；促进细胞；促进CD8T细胞增生细胞增生表表皮皮gdgdT细细胞胞表表达达大大量量Ltn，可可维维持持粘粘
51、膜膜完完整整性性，增强粘膜免疫；增强粘膜免疫；促进促进CD8T 和和NK 浸润和激活，增强抗肿瘤功能；浸润和激活，增强抗肿瘤功能；Ltn Ltn 的病理作用的病理作用的病理作用的病理作用可能参与肾小球内白细胞浸润，新月体形成等病理过程。可能参与肾小球内白细胞浸润，新月体形成等病理过程。环状泰尔梨浆虫感染牛过程中环状泰尔梨浆虫感染牛过程中Ltn是重要免疫介质。是重要免疫介质。鼠鼠疱疱疹疹病病毒毒分分泌泌的的M3蛋蛋白白和和人人疱疱疹疹病病毒毒-8编编码码的的v-MIP-II可分别与可分别与Ltn、Ltn受体受体XCR-1结合，而使之失活。结合，而使之失活。IL-8IL-8CXCCXC家族成员家族
52、成员家族成员家族成员单核、巨嗜、单核、巨嗜、单核、巨嗜、单核、巨嗜、T T细胞等分泌细胞等分泌细胞等分泌细胞等分泌IL-8IL-8受体位于中性粒、受体位于中性粒、受体位于中性粒、受体位于中性粒、T T、单核、嗜碱粒细胞等、单核、嗜碱粒细胞等、单核、嗜碱粒细胞等、单核、嗜碱粒细胞等人类人类人类人类14q14q染色体编码染色体编码染色体编码染色体编码对中性粒细胞有极强的趋化作用对中性粒细胞有极强的趋化作用对中性粒细胞有极强的趋化作用对中性粒细胞有极强的趋化作用Fractalkine重重重重 要要要要 趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 举举举举 例例例例Fractalkine, FKNFrac
53、talkine, FKNCX3C CX3C 家族成员家族成员家族成员家族成员染色体染色体染色体染色体16q1316q13373373个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，个氨基酸，95KD95KD缺乏第缺乏第缺乏第缺乏第1 1，3 3个保守的个保守的个保守的个保守的Cys Cys 残基残基残基残基具有比其他趋化因子长具有比其他趋化因子长具有比其他趋化因子长具有比其他趋化因子长20203030个氨基酸的个氨基酸的个氨基酸的个氨基酸的C C 端端端端OO连接糖蛋白连接糖蛋白连接糖蛋白连接糖蛋白FKN FKN 的受体的受体的受体的受体CX3CR1, V28CX3CR1, V28FKN特异、高亲和力受体。特异
54、、高亲和力受体。G蛋白偶联蛋白偶联活化导致钙流增高活化导致钙流增高介导介导FKN的黏附和趋化功能的黏附和趋化功能FKN FKN 的功能的功能的功能的功能大脑神经元广泛表达。大脑神经元广泛表达。可抑制脑小胶质细胞调亡。可抑制脑小胶质细胞调亡。抑抑制制脑脑小小胶胶质质分分泌泌炎炎性性细细胞胞因因子子而而拮拮抗抗中中枢枢神神经经系系统统的的病理改变。病理改变。通过增强内皮细胞和单核细胞的黏附，而参与血管损伤。通过增强内皮细胞和单核细胞的黏附，而参与血管损伤。内皮细胞上内皮细胞上FKN单独即可稳定黏附单核、单独即可稳定黏附单核、NK、CD8T。A fractal is a geometrical sh
55、ape or pattern made up of identical parts, which are in turn identical to the overall pattern. The term fractal was used to describe a complex geometrical object that has a high degree of self-similarity and a fractional dimension that exceeds the normal, or topological, dimension (D) for that type
56、of object. Benoit Mandelbrot , 1975. “Fractalkine” derived from Fractal Geometry Schematic structure of FKN/CX3CR1XCL1-2CCL1-28CXCL1-15CXCL16(Bonzo-L)CX3CL(Fractalkine)Signal peptideChemokine domainMucin-like stalkTransmenbrane domainCytoplasmic domain 基因的进化？Biological functions of FKN/CX3CR1 FKN-mediated pathways in the adhesion cascade
