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1、第六章第六章 细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递基本概念基本概念胞内受体介导的信号传递胞内受体介导的信号传递膜表面受体介导的信号传递膜表面受体介导的信号传递细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征 蛋白激酶的网络整合信息蛋白激酶的网络整合信息主要内容主要内容 一、几个容易混淆的概念一、几个容易混淆的概念 细胞通讯细胞通讯（cell municationcell munication）：细胞发出的信）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。程。信号发放信号发放（cell signaling):cell signaling):细胞
2、释放信号分子，细胞释放信号分子，将信息传递到其他细胞的过程。将信息传递到其他细胞的过程。信号转导信号转导（signal transductionsignal transduction）：）： 指信号指信号 作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。进而导致细胞应答反应的一系列过程。信号通路 1 细胞信号分子细胞信号分子(signal molecule)1) 脂溶性脂溶性 ： 可直接穿膜进入靶细胞。可直接穿膜进入靶细胞。2) 水溶性水溶性 ： 不能穿过靶细胞膜，只能经不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号
3、传递。膜上的信号转换机制实现信号传递。3)3)气体分子气体分子（NONO、COCO）种类：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、种类：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。脂类、胆固醇衍生物。 2 2 受体受体(receptor)(receptor)能够识别和选择性结合某种配体（信号分能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖子）的大分子物质，多为糖蛋白蛋白. . 两个两个功能区功能区域：配体结合和产生效应域：配体结合和产生效应. .受体的受体的特征特征：特异性；特异性；饱和性；饱和性；高高度的亲和力。度的亲和力。 1)1)细胞内受体细胞内受体（intracellular
4、 receptorintracellular receptor）2)2)细胞表面受体细胞表面受体（cell surface receptorcell surface receptor）二、细胞信号传导的主要类型二、细胞信号传导的主要类型细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯1.1.细胞间隙连接细胞间隙连接 两个相邻的细胞以两个相邻的细胞以连接子连接子相联，相联， 允许允许小分子物质小分子物质如如CaCa2+2+、cAMPcAMP通过，通过，有利于相邻细胞对外界信号的协同有利于相邻细胞对外界信号的协同反应。反应。2.2.膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯是
5、指细胞间通过是指细胞间通过表面受体表面受体与与配体配体选择性选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程。地相互作用，最终产生细胞应答的过程。 3.3.化学通讯化学通讯 指细胞分泌一些化学物质指细胞分泌一些化学物质( (如激素如激素) )至细至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞。胞外，作为信号分子作用于靶细胞。1 1）内分泌（）内分泌（endocrineendocrine）：内分泌激素随）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。血液循环输至全身，作用于靶细胞。 2 2）自分泌（）自分泌（autocrineautocrine）：信号发放细）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于胞和靶细胞
6、为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。癌变细胞。3 3）旁分泌（）旁分泌（paracrineparacrine）：信号分子通过扩）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。如：表皮生长因子；散作用于邻近的细胞。如：表皮生长因子； 气体信号分子。气体信号分子。4 4）突触信号发放：神经递质经突触作用于特）突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。定的靶细胞。三、胞内受体介导的信号传递三、胞内受体介导的信号传递 胞内受体实质是激胞内受体实质是激素激活的基因素激活的基因调调控蛋白控蛋白。 有三个结构域：有三个结构域： NONO的作用的作用NONO可以直接跨膜进入平滑肌细胞，并将鸟甘可以直接跨膜进入平滑肌
7、细胞，并将鸟甘酸环化酶激活，催化酸环化酶激活，催化GTPGTP水解生成水解生成cGMPcGMP，cGMPcGMP是第二信使可引起肌细胞松弛和血管壁舒张是第二信使可引起肌细胞松弛和血管壁舒张三、膜表面受体介导的信号传递三、膜表面受体介导的信号传递 主要有三类：主要有三类：离子通道型离子通道型受体；存在于可兴奋细受体；存在于可兴奋细胞。胞。G G蛋白耦联型蛋白耦联型受体受体 酶耦联酶耦联受体受体 ( (一）离子通道型受体介导的信号传递一）离子通道型受体介导的信号传递 即配体门通道即配体门通道 主要存在于神经、肌肉等可主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞兴奋细胞， 信号分子为信号分子为神经递质神经递质。
8、分为：分为：阳离子阳离子通道通道: Na: Na+ +,K,K+ +, Ca, Ca2+2+阴离子阴离子通道通道:Cl:Cl- - 当电信号到达神经末端，刺激当电信号到达神经末端，刺激神经递质神经递质从从膜运输小泡释放，释放出来的神经递质与膜运输小泡释放，释放出来的神经递质与靶细胞受体靶细胞受体结合，触发细胞膜离子通道开结合，触发细胞膜离子通道开放，离子流入靶细胞，引起细胞反应。放，离子流入靶细胞，引起细胞反应。1.G1.G蛋蛋白白耦耦联联型型受受体体：7 7次次跨膜蛋白。跨膜蛋白。胞外结构域胞外结构域识别信号分子，识别信号分子，胞胞内内结结构构域域与与G G蛋蛋白白耦耦联联，调节相关酶活性。
9、调节相关酶活性。 （二）（二） G G蛋白耦联型受体介导的信号转导蛋白耦联型受体介导的信号转导 位置位置：质膜胞质侧：质膜胞质侧结构结构：三三亚基，亚基， 二聚体锚定于膜上，二聚体锚定于膜上，起稳定起稳定亚基的作用，而亚基的作用，而亚基本身具有亚基本身具有GTPGTP酶活酶活性性作用作用：相当于分子开关，：相当于分子开关， 亚基结合亚基结合GDPGDP处于关闭处于关闭状态，结合状态，结合GTPGTP处于开启处于开启状态。状态。2.G2.G蛋白蛋白：三聚体：三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein) 3.分子开关分
10、子开关(molecular switches)(molecular switches)通过通过磷酸化磷酸化（蛋白激酶）和（蛋白激酶）和去磷酸化去磷酸化（磷酸酶）而开启和关闭。（磷酸酶）而开启和关闭。由由GTPGTP结合蛋白组成结合蛋白组成. .结合结合GTPGTP开启，开启，GDPGDP关闭。关闭。 4.4.转转导导信信号号类类型型：多种神神经经递递质质、肽肽类类激激素素和趋趋化化因因子子的受体，味味觉觉、视觉视觉和嗅觉嗅觉感受器。相相关关信信号号途途径径：cAMPcAMP途途径径、磷磷脂脂酰酰肌肌醇途径醇途径。5.cAMP5.cAMP信号转导途径信号转导途径通通过过调调节节cAMPcAMP的
11、的浓浓度度，将将细细胞胞外外信信号号转转变为细胞内信号。变为细胞内信号。1 1）主要组分：）主要组分： 受体（受体（RsRs）或）或 （RiRi）；）； 调节蛋白（调节蛋白（GsGs）或）或 （GiGi）；）； 腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶： 催催化化ATPATP生成生成cAMPcAMP。Adenylate cyclase由细胞表面受体将细胞外的信号转化成细胞内由细胞表面受体将细胞外的信号转化成细胞内信号信号主要有：主要有：cAMPcAMP、cGMPcGMP、IP3IP3、DGDG、Ca2Ca2+ +。作用作用：信号转换、信号放大。信号转换、信号放大。第二信使第二信使（secondary mess
12、enger）第一信使第一信使（primary messengerprimary messenger）：细胞外的信号）：细胞外的信号蛋蛋白白激激酶酶A A（PKAPKA）： cAMPcAMP与与调调节节亚亚基基结结合合，释释放放出出催催化化亚亚基基，激激活活蛋蛋白白激激酶酶A A的活性。的活性。 2)cAMP 2)cAMP信号转导途径信号转导途径激素激素G G蛋白偶联受蛋白偶联受体体G G蛋白蛋白腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶cAMPcAMPcAMPcAMP依依赖的蛋白激酶赖的蛋白激酶AA调控调控蛋白蛋白PKAPKA在骨骼肌细胞中的糖原代谢调控在骨骼肌细胞中的糖原代谢调控PKAPKA在细胞核中调节基在
13、细胞核中调节基因表达因表达CRE: cyclic AMP response elementCREB: CRE-binding proteinCBP: CREB-binding proteinCRE环环腺腺苷苷酸酸磷磷酸酸二二酯酯酶酶 ：降降解解cAMPcAMP生生成成5-AMP5-AMP，起终止信号的作用。，起终止信号的作用。Degredation of cAMP3)cAMP 3)cAMP 信号的终止信号的终止 cAMPcAMP浓度的控制浓度的控制-Gi-Gi调节模型调节模型胞胞外外信信号号分分子子与与细细胞胞表表面面G G蛋蛋白白耦耦联联受受体体结结合合，激激活活质质膜膜上上的的磷磷脂脂酶酶
14、C C（PLC-PLC-），使使质膜上质膜上 PIP PIP2 2 水解成水解成 IP IP3 3 和和 DAG DAG 。IPIP3 3开开启启胞胞内内IPIP3 3门门控控钙钙通通道道，CaCa2+2+浓浓度度升升高，激活钙调蛋白。高，激活钙调蛋白。CaCa2+2+浓浓 度度 升升 高高 时时 ， DGDG激激 活活 蛋蛋 白白 激激 酶酶C C（PKCPKC）6.磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇信号转导途径磷脂酰肌醇信号转导途径IP3IP3、DAGDAG、CaCa2+2+途径途径Mimicked byionomycin 反应的终止反应的终止: IP3 IP2 IP3 IP4 Ca2
15、+ is pumped outside the cell蛋白激酶蛋白激酶C C位于细胞质，位于细胞质，Ca2+Ca2+浓度升高时，被浓度升高时，被DGDG活化活化进而使不同类型的细胞中的不同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，最终激活相关基因的转录CaCa2+2+被被 质质 膜膜 上上 的的 钙钙 泵泵 和和NaNa+ +- - CaCa2+2+交交换换器器抽抽出出细细胞胞，或或被被内内质质网网膜膜上上的的钙钙泵泵抽抽回内质网。回内质网。 （三）酶耦联型受体介导的信号转导（三）酶耦联型受体介导的信号转导 与酶连接的细胞表面受体，与酶连接的细胞表面受体， 目前已知的都是目前已知的都是跨膜蛋白跨膜
16、蛋白，当胞，当胞外配体与受体结合即激活受体胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。内段的酶活性。酶偶联型受体的酶偶联型受体的特点特点：单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白；接接受受配配体体后后发发生生二二聚聚化化，起起动动下下游游信信号转导。号转导。至少包括至少包括5 5类类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（PKGPKG）酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶1 1、受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶（RTKsRTKs） ：为为单单次次跨跨膜膜
17、蛋蛋白白，配配体体（如如EGFEGF）与与受受体体结结合合。导导致致二二聚聚化化，二二聚聚体体内内彼彼此此相相互互磷磷酸酸化化胞胞内内段段酪酪氨氨酸酸残残基。基。Receptor tyrosine kinases 受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶介介导导的的信信号号途途径径主主要要有有RASRAS途途径径、PI3KPI3K途途径径、磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇途径等。途径等。 RTK结结合合信信号号分分子子，形形成成二二聚聚体体，并并发发生生自自磷磷酸酸化化，活活化化的的RPTK激激活活RAS，RAS引引起起蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化级级联联反反应应，最最终终激激活活有有丝丝分分裂裂原原活活化化蛋蛋
18、白白激激酶酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活活化化的的MAPK进进入入细细胞胞核核，可可使使许许多多底底物物蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化，如如将将Elk-1激活，促进激活，促进c-fos，c-jun的表达。的表达。 3、RAS信号途径信号途径RTK-Ras PathwayRTKRTK结合信号分子，结合信号分子，形成二聚体，并形成二聚体，并发生自磷酸化。发生自磷酸化。活化的活化的RTKRTK可结合可结合多种细胞溶质中多种细胞溶质中带有带有SH2SH2结构域结构域的的结合蛋白或信号结合蛋白或信号蛋白蛋白RASRAS引起
19、蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶激活有丝分裂原活化蛋白激酶MAP kinase=mitogen-activated protein kinase; MAP-KKK=Raf (Ser/Thr-PK) 四、细胞信号传递的基本特征多途径、多层次的多途径、多层次的细胞信号传递通路具细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点。有收敛或发散的特点。 信息发散信息发散 信号转导过程具信号转导过程具有信号放大作用，有信号放大作用，但这种放大作用又但这种放大作用又必须受到适度控制必须受到适度控制细胞的信号转导既细胞的信号转导既具有专一性，又有作具有专一性，又有
20、作用机制的相似性用机制的相似性当细胞长期暴露在某种形式的刺当细胞长期暴露在某种形式的刺激下，细胞对刺激的反应将会降低，激下，细胞对刺激的反应将会降低，即细胞进行适应。即细胞进行适应。五、蛋白激酶的网络整合信息细胞处于复杂环境的细胞处于复杂环境的“信息轰炸信息轰炸”之下，这些信之下，这些信号分别或协同启动细胞各种信号传递途径，号分别或协同启动细胞各种信号传递途径，最后作出合理的应答反应。最后作出合理的应答反应。蛋白激酶的网络整合信息通过蛋白激通过蛋白激酶的网络整酶的网络整合信息调控合信息调控发杂的细胞发杂的细胞行为，是不行为，是不同信号通路同信号通路之间实现之间实现“交谈交谈”的一的一种重要方式种重要方式
