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1、汤钊猷汤钊猷汤钊猷汤钊猷复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所从生物学角度从生物学角度看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势西班牙西班牙西班牙西班牙DaliDali博物馆博物馆博物馆博物馆从生物学角度从生物学角度 看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势- 病理学角度和生物学角度区别病理学角度和生物学角度区别- 从生物学角度看早诊早治从生物学角度看早诊早治- 从生物学角度看综合治疗从生物学角度看综合治疗- 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看传统疗法- 从生物学角度看个体化治疗从生物学角度看个体化治疗病理学基础病理生物学基础病理学基础病理生物学基础1900s 1900s 建立在病理
2、学基础的努力建立在病理学基础的努力 Eggels classification(1901) （Virchow） 1950s 1950s 化疗化疗 + + 放疗放疗 + + 规则性切除规则性切除 1960s 1960s 肝移植肝移植 1970s 1970s 早期诊断早期切除早期诊断早期切除 1980s 1980s 局部治疗局部治疗目标：消灭肿瘤目标：消灭肿瘤1990s 1990s 建立在病理建立在病理- -生物学基础生物学基础 分子生物学系统生物学 （Watson）目标：消灭调变肿瘤目标：消灭调变肿瘤 建立在病理学基础的治疗成效可喜建立在病理学基础的治疗成效可喜但距治愈仍相去甚远但距治愈仍相去甚
3、远复旦肝癌研究所住院病人复旦肝癌研究所住院病人复旦肝癌研究所住院病人复旦肝癌研究所住院病人 1958-2006 1958-2006 N=8303N=8303 机体（遗传）机体（遗传） 神经神经 内分泌内分泌 免疫免疫 代谢代谢癌细胞癌细胞微环境微环境环境环境 理化生物等因素理化生物等因素理化生物等因素理化生物等因素病理学角度病理学角度病理学角度病理学角度看肿瘤看肿瘤看肿瘤看肿瘤生物学角度生物学角度看病人看病人病理学角度主要看肿瘤病理学角度主要看肿瘤生物学角度还要看整体生物学角度还要看整体从病理学和生物学看肝癌的不同从病理学和生物学看肝癌的不同 病理学病理学 生物学 诊断重点 形态 癌侵袭转移
4、治疗目标 消灭肿瘤,癌细胞 改变侵袭性 降低转移潜能应用手段 手,放,化,局,介 分子靶向,免疫 基因,瘤苗,反义预后指标 形态 基因/蛋白谱 相关生物学特性 相关生物学特性评价指标 肿瘤有效率 CR,PR 总生存率(含带瘤)区 别 看肿瘤 看病人 从生物学角度从生物学角度 看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势- 病理学角度和生物学角度区别病理学角度和生物学角度区别- 从生物学角度看早诊早治从生物学角度看早诊早治- 从生物学角度看综合治疗从生物学角度看综合治疗- 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看传统疗法- 从生物学角度看个体化治疗从生物学角度看个体化治疗5-y 57.3% (n=3191)5-y
5、30.9% (n=3478)早诊早切导致手术切除疗效的成倍提高早诊早切导致手术切除疗效的成倍提高 复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所(1958-2006)(1958-2006)(1958-2006)(1958-2006)肝移植扩大了早治的受益面肝移植扩大了早治的受益面Small HCC with cirrhosis 5y - 66% (n=58) 07 Rossi 5y - 81% (n=120) 07 Vitale Downstage by ablative ther - OLT 5y - 82% (n=46) vs 52% 06 BharatTACE prior OLT no benef
6、it either early or advanced 06 LesurtelOLT + doxorubicin no survival benefit 06 Soderdahl - 05 Lencioni - 187例小肝癌例小肝癌 5年年 48 （Child A+单个单个 5y - 61%） - 06 Cabassa 59例（例（3.1cm）5年年 43% - 07 Yan 266例例 5年年 43% - 05 Hong 单个小肝癌，肝功好，单个小肝癌，肝功好，RF与切除相仿与切除相仿 - 07 Zhang 5年：年：RFA+PEI 49%, RFA 36% 局部治疗也扩大了早治的受益面局
7、部治疗也扩大了早治的受益面射频消融射频消融小肝癌各种治疗的小肝癌各种治疗的5年生存率已接近其高限年生存率已接近其高限射频射频 40切除切除 50肝移植肝移植 60-8010cm : 5y-21%10cm : 5y-21%5-10cm :5y-30%5-10cm :5y-30%2-5cm :5y-56%2-5cm :5y-56%2cm : 5y-69%2cm : 5y-69%更早诊早治能否进一步提高疗效？更早诊早治能否进一步提高疗效？复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所 n=7732n=773233.3%33.3%58.0%58.0% 1958-73 1974
8、-88 1989-2005 1958-73 1974-88 1989-2005 55.2%55.2%尽管小肝癌切除例数增加尽管小肝癌切除例数增加尽管小肝癌切除例数增加尽管小肝癌切除例数增加10101010+ + +倍倍倍倍但近但近但近但近20202020年的年的年的年的5 5 5 5年生存率已不再提高年生存率已不再提高年生存率已不再提高年生存率已不再提高对亚临床复发的再切除对亚临床复发的再切除复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所（1958-2005，n=2712n=2712）N=194N=2515早诊早治不能彻底解决问题早诊早治不能彻底解决问题小肝癌也可有很高的侵袭转移潜能小肝癌也可有很高的侵
9、袭转移潜能 P Genes in value classifiers 有转移肝癌 5cm 0.234 7大肝癌=5cm Ye, et al. Nat Med 2003;9:416早诊早治早诊早治理论理论 主要并非因恶性程度较低 而是转移较少可能一网打尽问题 切除 多中心发生 转移 移植 免疫抑制下的 转移 局治 残癌 转移趋势趋势 病理学角度研究消灭肿瘤新法 生物学角度研究调变残癌措施从生物学角度从生物学角度 看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势- 病理学角度和生物学角度区别病理学角度和生物学角度区别- 从生物学角度看早诊早治从生物学角度看早诊早治- 从生物学角度看综合治疗从生物学角度看综合治疗- 从
10、生物学角度看传统疗法从生物学角度看传统疗法- 从生物学角度看个体化治疗从生物学角度看个体化治疗 不同地区不同外因 不同病人不同遗传背景 多基因参与，多阶段形成 涉及多个环节肝癌的复杂性肝癌的复杂性综合治疗是长远战略方向综合治疗是长远战略方向 既是局部病变，更是既是局部病变，更是全身病变全身病变 针对全身的综合治疗将被重视针对全身的综合治疗将被重视 癌侵袭转移癌侵袭转移 可变坏可变坏也可变好也可变好 针对改邪归正的综合治疗将被重视针对改邪归正的综合治疗将被重视从生物学角度看从生物学角度看今后综合治疗的趋势今后综合治疗的趋势 诸多因素可能影响癌生物学特性诸多因素可能影响癌生物学特性 内源 - 神经
11、,内分泌,免疫,代谢,微环境 外源 - 各种治疗：如分化诱导 中医中药：值得探索 饮食使残癌改邪归正使残癌改邪归正19981998 高转细胞系高转细胞系高转细胞系高转细胞系高转细胞系高转细胞系高转细胞系高转细胞系低转细胞系低转细胞系低转细胞系低转细胞系更高肺转系更高肺转系更高肺转系更高肺转系较高肺转系较高肺转系较高肺转系较高肺转系淋巴结转移系淋巴结转移系淋巴结转移系淋巴结转移系1995 1995 高转裸鼠模型高转裸鼠模型高转裸鼠模型高转裸鼠模型较高淋转系较高淋转系较高淋转系较高淋转系较低淋转系较低淋转系较低淋转系较低淋转系从建模型看癌侵袭转移潜能是可变的组织块原位接种组织块原位接种肺克隆体内纯
12、化肺克隆体内纯化肺克隆体内纯化肺克隆体内纯化体内外交替培养体内外交替培养体内外交替培养体内外交替培养肺逐级筛选肺逐级筛选肺逐级筛选肺逐级筛选淋逐级筛选淋逐级筛选淋逐级筛选淋逐级筛选19821982 裸鼠人肝癌模型裸鼠人肝癌模型裸鼠人肝癌模型裸鼠人肝癌模型MHCC97MHCC97单克隆培养单克隆培养细胞悬液皮下接种细胞悬液皮下接种定向定向定向定向筛选筛选筛选筛选 1/301/78体外体外- 抑增殖，诱凋亡- 下调 MMP2 VEGF体内体内- 抑肿瘤 960 vs 2072 mm3- 延生存 75 vs 52d (P 0.01) - 逆转肿瘤引起的体重下降- 减少肺转移，降低 MVD(P 0.0
13、1)(P PEI 5y - 68%(n=49) : 48% 03 Shiratori IFN + 内科消融 单纯消融4y recurrent 47% : 90% 03 Lin IFN + Fu - iv 有效 03 Patt IFN + Fu - ia 对门栓有效 05 Ota 06 Obi 生物治疗与常规疗法合用生物治疗与常规疗法合用发现发现干扰素干扰素抑血管抑血管防肝癌转移复发防肝癌转移复发 HepatologyHepatology 2000 2000随机分组对照试验随机分组对照试验随机分组对照试验随机分组对照试验 干扰素推迟复发提高肝癌切除后生存率干扰素推迟复发提高肝癌切除后生存率 J
14、Cancer J Cancer ResRes ClinClin OncolOncol 2006 2006 中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期干扰素组干扰素组干扰素组干扰素组 63.863.8月月月月 对照组对照组对照组对照组 38.838.8月月月月Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B virus-virus-hepatocellularhepatocellular carcinoma association. carcinoma as
15、sociation. NietersNieters et al. Cancer 2005;103:740-8 et al. Cancer 2005;103:740-8细胞免疫反应的下降（由遗传调控）细胞免疫反应的下降（由遗传调控）是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma.in a mo
16、use model of ovarian carcinoma. ThakerThaker et al. Nat Med 2006,12:939 et al. Nat Med 2006,12:939影响神经、内分泌和免疫的慢性应激，可影响神经、内分泌和免疫的慢性应激，可促进肿瘤生长和血管生成促进肿瘤生长和血管生成 重视全身的干预重视全身的干预 神经神经 免疫免疫 内分泌内分泌 代谢代谢癌周肝免疫相关标记癌周肝免疫相关标记（含（含17基因）基因）也可预测转移也可预测转移Cancer Cell 2006Cancer Cell 2006免疫的干预免疫的干预Is interleukin-6 a gend
17、er-specific risk factor for liver cancer? Sander等Hepatology 2007We propose that estrogen-mediated inhibition of IL-6 production by KCs reduces liver cancer risk in females, and these findings may be used to prevent HCC in males男性血清睾丸酮高为无血管侵犯早男性血清睾丸酮高为无血管侵犯早期肝癌预后差因素期肝癌预后差因素Lin et al World J Surg 2007
18、 内分泌的干预内分泌的干预Isoleucine（异亮氨酸）, an essential amino acid, prevents liver metastases of colon cancer by antiangiogenesis. Murata等Cancer Res 2007精氨酸？术后术后CO2 19.4 mmol/L 者预后差者预后差 Cucchetti et al Ann Surg 2007代谢的干预代谢的干预重视抗炎重视抗炎 / 抗抗HBV/HCV的治疗的治疗Serum HBeAg associated with High risk of recurrence in small
19、HCC Dis. Free survivalDis. Free survival J Hepatol 2007Overall survivalOverall survival微环境的干预微环境的干预中医医药中医医药- 创中国特色的重要源泉 - 消灭肿瘤力量可能较弱- 调变肿瘤可能有优势- 可望带瘤生存提高总生存率IF16.9IF16.9 J J ClinClin Invest 2007;117:2351 Invest 2007;117:2351IF15.5IF15.5 J J ClinClin OncolOncol 2000;18:3595 2000;18:3595 J J ClinClin
20、OncolOncol 2006;24:14151 2006;24:14151IF7.7IF7.7 Cancer Cancer ResRes 1994;54:448 1994;54:448 Cancer Cancer ResRes 2002;62:3920 2002;62:3920 Cancer Cancer ResRes 2002;62:5204 2002;62:5204 Cancer Cancer ResRes 2005;65:1035 2005;65:1035 Cancer Cancer ResRes 2006;66:453 2006;66:453 Cancer Cancer ResRes
21、 2007;67:1988 2007;67:1988 Cancer Cancer ResRes 2007;67:3853 2007;67:3853IF6.3IF6.3 ClinClin Ca Ca ResRes 2005;11:3475 2005;11:3475 ClinClin Ca Ca ResRes 2007;13:1269 2007;13:1269IF5.4IF5.4 Carcinogenesis 2006;27:475Carcinogenesis 2006;27:475 Carcinogenesis 2006;27:2455 Carcinogenesis 2006;27:2455 I
22、F4.6 IF4.6 IntInt J Cancer 2002;102:250 J Cancer 2002;102:250 IntInt J Cancer 2005;116:799 J Cancer 2005;116:799IF4.6IF4.6 Cancer 2005;104:1322Cancer 2005;104:1322IF3.8IF3.8 Br J Br J PharmacolPharmacol 2007;150:321 2007;150:321IF3.6IF3.6 Mol Mol PharmacolPharmacol 2004;65:77 2004;65:77 IF2.3 IF2.3
23、Life Life SciSci 2001;69:1485 2001;69:1485 Life Life SciSci 2002;71:2267 2002;71:2267 Life Life SciSci 2004;75:1579 2004;75:1579近年在近年在SCISCI杂志刊登的部分中药相关癌症研究杂志刊登的部分中药相关癌症研究从生物学角度从生物学角度 看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势- 病理学角度和生物学角度区别病理学角度和生物学角度区别- 从生物学角度看早诊早治从生物学角度看早诊早治- 从生物学角度看综合治疗从生物学角度看综合治疗- 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看传统疗法- 从
24、生物学角度看个体化治疗从生物学角度看个体化治疗传统疗法主要建立在传统疗法主要建立在病理学基础上病理学基础上- 过去重视其疗效与副反应过去重视其疗效与副反应- 对其生物学效应知之甚少对其生物学效应知之甚少以手术、化疗或放疗治疗癌症以手术、化疗或放疗治疗癌症有时可能导致癌细胞的扩散有时可能导致癌细胞的扩散传统疗法 很少知道可能还有反作用Therapy-induced malignant Therapy-induced malignant neoplasmsneoplasms in Nf1 in Nf1 mutant micemutant mice ChaoChao et al. Cancer Ce
25、ll 2005;8:337 et al. Cancer Cell 2005;8:337放疗、化疗均可诱导新的恶性肿瘤放疗、化疗均可诱导新的恶性肿瘤Therapeutic implications of intrinsic or induced Therapeutic implications of intrinsic or induced angiogenicangiogenic growth factor redundancy in growth factor redundancy in tumors revealedtumors revealed KerbelKerbel et al. C
26、ancer Cell 2005;8:269 et al. Cancer Cell 2005;8:269抗血管生成治疗，通过乏氧，抗血管生成治疗，通过乏氧，可能诱导更多血管生成因子可能诱导更多血管生成因子癌症疗法癌症疗法可治癌可治癌也也可致癌可致癌或使恶性程度更高MMP2p 0.01 对照组对照组对照组对照组姑息组姑息组姑息组姑息组d49d49姑息性切除姑息性切除 促残癌侵袭转移VEGFP=0.05 放疗对残癌转移潜能的双相作用放疗对残癌转移潜能的双相作用近期抑制肺转移，远期促进肺转移近期抑制肺转移，远期促进肺转移荧光定量荧光定量荧光定量荧光定量PCRPCR放疗后残癌远期转移潜能增强放疗后残癌远
27、期转移潜能增强与与TMPRSS4上调有关上调有关化疗的生物学效应化疗的生物学效应- 化疗增强转移潜能 01 De Larco - 化疗耐药诱导上皮间质转变 增强转移潜能 06 Yang 07 Kajiyama 磷酰胺预处理诱导转移化疗的反作用化疗的反作用 an opposite effect of chemotherapy 08 Yamauchi Cancer Res抗癌药物的新抗癌药物的新思路思路针对肿瘤干细胞针对肿瘤干细胞Side population (SP) purified from HCC cells harbors cancer stem cell-like properties
28、 SP cells were detected in SP cells were detected in PLC/PRF/5 0.80%PLC/PRF/5 0.80%HepG2 0% HepG2 0% Huh7 0.25% Huh7 0.25% Huh6 0%Huh6 0% SP cells featured by SP cells featured byHigh High proliferativeproliferative potential potentialAnti-apoptotic propertiesAnti-apoptotic properties Cells needed f
29、or tumor formation 1x10(3) Cells needed for tumor formation 1x10(3) vsvs 1X10(6)+ 1X10(6)+ SP cells derived tumor both SP & non SP cells SP cells derived tumor both SP & non SP cellsChiba et al. Chiba et al. HepatologyHepatology 2006 2006 - TACE 促肺转移 05 Liou - TACE 上调 IGF-2与转移有关 01 Song- TACE 激活 HBV
30、 复制 04 Jang- TACE 用常规化疗量致肝损害 07 LuTACE 的生物学效应的生物学效应 从生物学角度从生物学角度 看肝癌治疗趋势看肝癌治疗趋势- 病理学角度和生物学角度区别病理学角度和生物学角度区别- 从生物学角度看早诊早治从生物学角度看早诊早治- 从生物学角度看综合治疗从生物学角度看综合治疗- 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看传统疗法- 从生物学角度看个体化治疗从生物学角度看个体化治疗个体化治疗的前提个体化治疗的前提 摸清不同个体的生物学特性预后指标分子分型 寻找关键的相关分子 癌 微环境（含血管内皮） 机体ab血浆骨桥蛋白与无瘤生存率呈负相关血浆骨桥蛋白与无瘤生存率呈负
31、相关如能找到合适的亚型，应可用于临床如能找到合适的亚型，应可用于临床Checked before operationChecked before operationChecked after operationChecked after operation153153个基因的预测模型可识个基因的预测模型可识别具转移倾向的肝癌患者别具转移倾向的肝癌患者与美国国立癌症研究院合作与美国国立癌症研究院合作Nat Med 2003, IF=28.6Nat Med 2003, IF=28.6新的预测模型新的预测模型（1531535656个个基因）基因）总体预测准确率总体预测准确率 71%71%需解决临床转
32、化需解决临床转化问题问题建立肝癌转移分子分型建立肝癌转移分子分型To be publishedTo be published个体化治疗的途径个体化治疗的途径 微观分子水平微观分子水平 分子靶向治疗 针对单一分子 针对多靶点宏观整体水平宏观整体水平 神经、内分泌、免疫、代谢 中医辨证论治思想肝癌分子靶向治疗肝癌分子靶向治疗 针对针对针对针对EGFREGFR ErlotinibErlotinib II II期临床中等延长总生存率期临床中等延长总生存率 07 Thomas07 Thomas Cetuximab II期临床未见抗癌作用 07 Zhu 07 Zhu 针对针对针对针对VEGFVEGF PT
33、K787 PTK787 增强肝动脉结扎疗效增强肝动脉结扎疗效 06 Yang06 Yang BevacizumabBevacizumab + + gemcitabinegemcitabine + + oxaliplatinoxaliplatin Phase II, adv HCC, n=30, median 9.6m Phase II, adv HCC, n=30, median 9.6m 06 Zhu06 Zhu针对针对针对针对RafRaf kinasekinase SorafenibSorafenib modest efficacy modest efficacy 06 06 AbouAb
34、ou-Alfa-Alfa Sorafenib The 1st effective for adv HCC 44% increase overall survival 07 Bruix, Llovet糖复合物值得重视糖复合物值得重视糖复合物与转移关系大糖复合物与转移关系大 作用广：黏附,增殖,迁移,分化,凋亡,信号 癌进展：伴糖链改变天线多，恶性高 诊断用：AFP CEA CA199 PSA N聚糖谱辅助AFP诊断 HepatologyHepatology 0707针对针对“糖糖”进行干预值得重视进行干预值得重视绿脓杆菌制剂绿脓杆菌制剂 针对甘露糖表达肿瘤诱导凋亡抑肿瘤生长与肺转移绿脓杆菌绿脓杆
35、菌绿脓杆菌绿脓杆菌制剂制剂制剂制剂5105101010/ml/ml肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤体积体积体积体积cmcm3 3凋亡凋亡凋亡凋亡指数指数指数指数AIAI 肺转移肺转移肺转移肺转移 例数例数例数例数 （%） 转移灶转移灶转移灶转移灶数目数目数目数目对照组对照组对照组对照组0 03.10.93.10.91.40.41.40.48/128/12（66.66.7 7）2.41.92.41.9皮下注皮下注皮下注皮下注射组射组射组射组0.2ml/d0.2ml/d1.90.91.90.94.11.7*4.11.7*8/128/12（66.66.7 7）1.20.8*1.20.8*腹腔注腹腔注腹腔注腹腔注射组
36、射组射组射组0.2ml/d0.2ml/d0.80.4*0.80.4*10.30.410.30.4* *0/120/12（0 0）* *0*0*Antiangiogenic therapy: a universal chemosensitization strategy for cancer? KerbelKerbel RS. RS. Science 2006,312:1171-1175Science 2006,312:1171-1175抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用，抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用，而且还可能是化疗的增敏剂而且还可能是化疗的增敏剂 从生物学角度看肝癌治疗趋势从生物学
37、角度看肝癌治疗趋势注意对任何治疗都要一分为二Nature Med 2003胶原侵袭试验胶原侵袭试验胶原侵袭试验胶原侵袭试验细胞团呈球状细胞团呈球状细胞团呈球状细胞团呈球状缺氧呈分支状缺氧呈分支状缺氧呈分支状缺氧呈分支状HGFHGF呈更多分支呈更多分支呈更多分支呈更多分支缺氧缺氧缺氧缺氧HGFHGF分支明显增多分支明显增多分支明显增多分支明显增多抑血管生成抑血管生成抑癌抑癌/ /促转移？促转移？术后合并化疗与生物治疗区别术后合并化疗与生物治疗区别结肠癌术后辅助治疗结肠癌术后辅助治疗结肠癌术后辅助治疗结肠癌术后辅助治疗 RCT RCT RCT RCT 的的的的10101010年随访年随访年随访年随
38、访Smithetal.JNCI2004;96:1128Smithetal.JNCI2004;96:1128化疗化疗（MeCCNU+VCR+5Fu）- 5- 5年年 DFS DFS 和总生存率均较好和总生存率均较好- - 但但1010年时这些好处均消失年时这些好处均消失卡介苗卡介苗（BCG）- 5- 5年总生存率较好，但年总生存率较好，但 DFS DFS 不如化疗不如化疗- 10- 10年总生存率也较好年总生存率也较好随着年龄增长，乳癌合并化疗的好处降低随着年龄增长，乳癌合并化疗的好处降低单纯手术比合并化疗好单纯手术比合并化疗好Fisher et al. JNCI 2004; 96: 1823Fisher et al. JNCI 2004; 96: 1823生物治疗未必比化疗差生物治疗未必比化疗差2121世纪攻克肝癌世纪攻克肝癌 困难，但可能困难，但可能建在悬崖上的悬空寺建在悬崖上的悬空寺已历时已历时15001500年年
