抗磷脂抗体综合征

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1、抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征杨程德杨程德上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院已完成的研究已完成的研究抗磷脂综合征抗磷脂综合征(APS ):(APS ):反复动脉、静脉血栓反复动脉、静脉血栓 习惯性流产习惯性流产血小板减少血小板减少抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL) (aPL) a. a. 抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体 (aCL)(aCL) b. b. 狼疮抗凝物狼疮抗凝物 (LAC)(LAC)历史回顾Hughes等（等（1983）报道）报道BFP-STSBFP-STS、LA与与APS临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了ELISA方法检测方法检测aPL1955年发现年发

2、现 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LA)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年发现心磷脂1990年发现2-GP目前发现多种与磷脂目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白结合的血浆蛋白带负电、两性、中性等带负电、两性、中性等多种磷脂多种磷脂19861986年一度被称为年一度被称为抗心磷脂抗体综合征抗心磷脂抗体综合征抗磷脂抗体概念的演变抗磷脂抗体概念的演变1952年发现梅毒血清学试验假阳性19551955年发现狼疮抗凝物（年发现狼疮抗凝物（LA)LA)心磷脂心磷脂 (1983 Harris )(1983 Harris )19901990年年B B2 2糖蛋白糖蛋白

3、-1 -1 凝血酶原凝血酶原 / / 凝血酶凝血酶蛋白蛋白 C, C, 蛋白蛋白 S S 和和ThrombomodulinThrombomodulin其他血浆凝血因子其他血浆凝血因子可能的发病机制aPL对EC的影响aPL促进凝血临床表现 APS的血栓临床表现 累及血管累及血管 临床表现临床表现 静脉静脉 肢体肢体 深静脉血栓深静脉血栓; ;血栓性静脉炎血栓性静脉炎 脑脑 中枢静脉窦血栓中枢静脉窦血栓 肝脏肝脏 大静脉大静脉 Budd-ChaiarisBudd-Chaiaris综合证综合证 小静脉小静脉 肝肿大肝肿大; ;酶升高酶升高 肾脏肾脏 肾静脉血栓肾静脉血栓 肾上腺肾上腺 中央静脉血栓中

4、央静脉血栓; ;出血出血; ;梗死梗死 AddisonsAddisons病病; ;肾上腺机能减退肾上腺机能减退 肺肺 肺血管栓塞肺血管栓塞; ;毛细血管炎毛细血管炎; ;肺出血肺出血; ;肺高压肺高压 大静脉大静脉 上上/ /下腔静脉综合征下腔静脉综合征 皮肤皮肤 网状青紫网状青紫; ;皮下结节皮下结节 眼眼 视网膜静脉血栓视网膜静脉血栓 动脉动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血

5、管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓1414研究内容研究内容研究内容研究内容C4dC4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究结果研究结果 l免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积15研究内容研究内容研究内容研究内容抗2GPI

6、抗体阳性N=20(%)抗2GPI抗体阴性N=135(%)P 值肾小球C4d沉积 无C4d沉积2 (10)26(19.3)0.488 轻到中度C4d 沉积10(50)83(61.5)0.328 重度C4d沉积8 (40)26(19.2)0.036肾小球微血栓0.001 有9 (45)19 (14.1) 无11(55)116(85.9) LN患者肾小球患者肾小球C4d沉积与血清沉积与血清IgG型抗型抗2GPI抗体抗体15Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010实验室诊断aCLLAAnti-b2GP1Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Pr

7、otein C .APS的分类原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（）原发性APS的分类标准 （Asherson,1988年）临床临床 静脉血栓静脉血栓 动脉血栓动脉血栓 习惯性流产习惯性流产 血小板减少血小板减少实验室实验室 IgG-aCLIgG-aCL（中、高水平）（中、高水平） IgM-aCL (IgM-aCL (中、高水平）中、高水平） 狼疮抗凝物狼疮抗凝物(LA)(LA)阳性阳性确诊条件确诊条件 1 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标 2 2、aPL2aPL2次阳性，时间间隔次

8、阳性，时间间隔33月月 3 3、随访、随访5 5年以上，排除继发于年以上，排除继发于SLESLE或其他自身免疫病或其他自身免疫病APS的分类标准 （1999年Sapporo-international Walson et al）临床标准临床标准血管栓塞血管栓塞 1) 1) 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1 1次次 2 2）由影像）由影像/ /多普勒多普勒/ /组织病理证实的血栓形成（浅表组织病理证实的血栓形成（浅表V V血栓除外）血栓除外） 3 3）组织病理证实）组织病理证实- -血栓形成的血管无明显的炎症改变血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠异常

9、妊娠 1) 1) 1 1次无法解释的形态学正常（次无法解释的形态学正常（B B超超/ /胎儿直接检验）的胎儿在妊娠胎儿直接检验）的胎儿在妊娠1010周以后周以后死亡，死亡， 2 2）3434周由于严重的先兆子痫周由于严重的先兆子痫/ /胎盘功能不全而发生胎盘功能不全而发生1 1次的早产（胎儿形态次的早产（胎儿形态正常）正常） 3 3） 3 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因父母的染色体的原因实验室检查实验室检查 1 1） IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL （中

10、、高水平）（中、高水平） 2次，时间间隔次，时间间隔6周；周；Beta2-GP1依依赖的赖的aCL阳性阳性 2） LA 阳性阳性 狼疮抗凝物狼疮抗凝物(LA)(LA)阳性阳性2次，时间间隔次，时间间隔6周周确诊条件确诊条件 1 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标 问题老年人群常有血栓和aCL阳性-诊断标准的特异性较差APS的患者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素仅有anti-b2GP1抗体阳性而aCL阴性的患者如何诊断? Yang etal. Rheumatology Int 1998.APS的分类标准（Sapporo修正标准）

11、 （2006年Sydney-11th international APS）临床标准临床标准血管栓塞血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1 1次；由影像次；由影像/ /多普勒多普勒/ /组织病理证实的血栓形组织病理证实的血栓形成（浅表成（浅表V V血栓除外）；组织病理证实血栓除外）；组织病理证实- -血栓形成的血管无明显的炎症改变血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠异常妊娠 a) a) 1 1次无法解释的形态学正常（次无法解释的形态学正常（B B超超/ /胎儿直接检验）的胎儿在妊娠胎儿直接检验）的胎儿在妊娠1010周以后死亡，周以后死亡， b b）

12、34周由于严重的先兆子痫周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿次的早产（胎儿 相态正常）相态正常） c） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因体的原因实验室检查实验室检查 1 1） IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平（中、高水平40GP/MP40GP/MP） 2次，时间间隔次，时间间隔6周；周； 2） LA 阳性阳性 狼疮抗凝物狼疮抗凝物(LA)(LA)阳性阳性2次，时间间隔次，时间间隔6周周;3) Ig

13、G/IgM 类类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件确诊条件 1 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素 如有以下因素应标明：男55；女65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1实验标准；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1Sydney-11th international APS的有一些观点建议不用Secondary

14、 APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other diseaseProbable APS: 1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现 2）有临床表现但无标准上的aPL (+) ,其他种aPL(+)问题1-APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于绝大多数是继发于SLE，许多原发性，许多原发性APS在以后出现在以后出现SLE的表现的表现我们我们115例例APS的分析，的分析，83.5%-SLE 13.5%为原发（其中今年又有为原发（其中今年又有3例符合例符合SLE）APS为为SLE的的forerunner? Primary antiph

15、ospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328Sydney-11th international APS的有一些观点原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease问题2-非APS分类标准的症状？尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状问题3-针对凝血相关因

16、子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）CAPS CAPS 的分类标准的分类标准AshersonAsherson，Lupus Lupus (2003) 12, 530(2003) 12, 530534.534.1)累及3个或以

17、上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS : 符合4条可能的CAPS: 1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（）次间隔1W 但在1月内CAPS发生前-血栓累及的部位CAPS血栓累及的部位Peripheral thrombosis 34%Cerebral 60%Cardiac 52%Pulmonary 66%Abdominal 86%Skin 47%Other

18、 manifestations 25%可能的诱发因素治疗思路分析19962009年在上海仁济医院收集的174174例例APS患者的临床表现和实验室检查特点。欧洲13个国家20个研究中心入组的10001000例例APS患者进行比较（ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）本组本组SAPSSAPS男男/ /女比为女比为1/10.91/10.9，PAPSPAPS中男中男/ /女比为女比为1/1.81/1.8；以以SAPSSAPS为主为主欧洲组欧洲组SAPSSAPS男男/ /女比为女比为1/8.61/8.6，PAPSPAPS中

19、男中男/ /女比为女比为1/3.51/3.5；以以PAPSPAPS为主为主。 一般情况地区地区例例 性性 别别 类类 型型年年 龄龄APSAPS病程病程数数 男男 女女 男男/女女 PAPS SAPS（岁）（岁）（月）（月） 中国中国 欧洲欧洲1741000 23 151（1/6.6）180 820（1/ 5）31 (17.8) 143(82.2) 530(53.0) 470(47.0)42421313424214148080747492927575143例SAPS合并其他自身免疫病情况例 数（）单纯系统性红斑狼疮126（72.4）系统性红斑狼疮合并干燥综合征10（5.7）系统性红斑狼疮合并类

20、风湿关节炎1（0.6）系统性红斑狼疮合并强直性脊柱炎1（0.6）干燥综合征2（1.1）类风湿关节炎2（1.1）银屑病关节炎1（0.6）系统性红斑狼疮继发APS138例，占全组APS的79.3%恶性抗磷脂综合征恶性抗磷脂综合征7 7例，占全组例，占全组APSAPS的的4.0%4.0%血管栓塞 141例APS患者的血栓发生部位血栓事件 例数 发生率 （%） 下肢深静脉血栓下肢深静脉血栓 46 24.6 下肢动脉血栓下肢动脉血栓 10 5.3上肢静脉血栓上肢静脉血栓 2 1.1肢端坏死肢端坏死 11 5.9脑梗死脑梗死 48 25.7 心肌梗死心肌梗死 8 4.3肺栓塞肺栓塞 11 5.9下腔静脉综

21、合征下腔静脉综合征 1 0.5布加综合征布加综合征 1 0.5门静脉血栓门静脉血栓 2 1.1腹主动脉血栓腹主动脉血栓 1 0.5肾动脉血栓肾动脉血栓 2 1.1肾静脉血栓肾静脉血栓 1 0.5肾小球微血栓肾小球微血栓 7 3.7缺血性骨坏死缺血性骨坏死 7 3.7脾动脉血栓脾动脉血栓 2 1.1脾静脉血栓脾静脉血栓 1 0.5眼中央动脉栓塞眼中央动脉栓塞 4 2.1视网膜中央静脉栓塞视网膜中央静脉栓塞 4 2.1肠系膜上动脉栓塞肠系膜上动脉栓塞 2 2.1下肢皮肤溃疡下肢皮肤溃疡 13 7.0下肢浅表静脉血栓下肢浅表静脉血栓 3 1.6 合计 188 100.0分分布布广广泛泛141例例AP

22、S血栓患者血栓患者44%2处部位血栓处部位血栓31.9%231.9%2次血栓次血栓45例复发血栓患者例复发血栓患者脑梗死脑梗死16例例,深静脉血深静脉血栓栓11例例,肺栓塞肺栓塞5例例同类血管同类血管2929例例(64.4%)(64.4%)PAPS血栓复发患者比例高于血栓复发患者比例高于SAPS血栓复发PAPS 41.9%SAPS 23.8%均均P 0.05同类血管发复血栓PAPS 29.0%SAPS 14.0%易易多多处处受受累累，常常复复发发中国组%27.619.827.638.96.314.15.72.7 欧洲组年龄年龄50岁的岁的APS患者脑梗死患者脑梗死发生率较发生率较3.0出血风险

23、增加。华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，华法令过量可用维生素k治疗。阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受体拮抗剂等。肝素或低分子量肝素肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一

24、般肝素相同,且每日一次,极少引起出血, 不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。羟基氯喹可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为0.2-0.4/d。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupus like disease )时，可以有助于控制疾病的活动。aPL阳性的无症状患者的治疗目前认为aPL阳性的无症状患者临床上可以不治疗或选择用小剂量阿斯匹林进行预防性治疗。至今仍未有充分的资料表明小剂量阿斯匹林可以预防血栓的发生。但有些研究表明，给予高滴度的aPL阳性的无症状患者口服小剂量阿斯匹林可以降低血栓的发生率。戒烟和不用口服避孕药

25、对于降低血栓的发生有重要意义。一些前瞻性的研究认为羟基氯喹可以降低血栓的发生率，其机理可能与其可以降低疾病的活动度和aPL滴度相关。 血栓的治疗急性期(早期)、器官血循环重建、和预防血栓再形成的治疗。-类同其他相关学科的原则急性期(早期) 可应用肝素阻断血栓的继续形成,常采用皮下注射肝素每6小时5000U, 或静脉间歇性应用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶时间维持在正常值的22.5倍,尽早采取溶栓治疗,其对于心脑等重要器官的功能恢复尤为重要。在病情得到及时控制后,可根据累及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型术或冠状动脉搭桥术等。预防血栓的再形成流产的治疗aPL(+)而无任何临床症

26、状的初孕妇，一般主张给予小剂量阿斯匹林治疗aPL(+)且既往有血栓史的初孕妇，主张给予阿斯匹林加肝素治疗APS 引起多次流产患者-阿斯匹林及肝素,一般认为APS的诊断确立后(孕前) 即可用阿斯匹林治疗,一但确认妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小剂量肝素(25005000U皮下注射2次/d),使凝血酶原时间延长1.5倍。维持到分娩前2448小 时.如无效可联合应用IVIgG。APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案临床情况临床情况治疗治疗无症状无症状不治疗，或不治疗，或ASA 75mg/dASA 75mg/d可疑血栓可疑血栓ASA 75mg/dASA 75mg/d反复静脉血栓反复静脉血栓华法令，华法令，INR 2.0-3.0INR 2.0-3.0，无限期，无限期动脉血栓动脉血栓INR 3.0INR 3.0，无限期，无限期初次妊娠初次妊娠不治疗，或不治疗，或ASA 75mg/dASA 75mg/d单次流产，单次流产，10505010109 9/L/L不治疗不治疗血小板血小板505010109 9/L/L强的松强的松1-2mg/kg1-2mg/kg引自Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率谢谢谢谢