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1、20052005年年8 8月月化学药物药学研究化学药物药学研究的一般方法和技术要求的一般方法和技术要求 湖湖 北北 省省 医医 药药 工工 业业 研研 究究 院院沈灵佳沈灵佳湖湖北北丽丽益益医医药药科科技技有有限限公公司司药审中心近期受理的新药申请情况药审中心近期受理的新药申请情况（包括已有国家标准品种）（包括已有国家标准品种）化化 药药中中 药药生物生物制品制品合合 计计20042004年年数目（件）数目（件）1175211752407162216445比例（比例（）717125410020052005年年1 16 6月月数目（件）数目（件）84748474428538513144比例（）比
2、例（）64643331002已发布的有关化学药物药学研究的指导原则已发布的有关化学药物药学研究的指导原则 1 1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则2 2、化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物杂质研究的技术指导原则3 3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则4 4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则、化学药物制剂研究的基本技术指导原则5 5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则6 6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物质量标准建
3、立的规范化过程技术指导原则7 7、化学药物稳定性研究的技术指导原则、化学药物稳定性研究的技术指导原则 3技术指导原则的指导思想技术指导原则的指导思想以以中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法和和药品注册管理办法药品注册管理办法为依据为依据 借鉴发达国家的技术要求和评价经验借鉴发达国家的技术要求和评价经验 EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirement
4、s for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 结合我国药品研发和生产实际结合我国药品研发和生产实际 4技术指导原则的目的技术指导原则的目的指导指导 药品研究单位药品研究单位 用科学规范的方法用科学规范的方法 开展研究工作开展研究工作 5目目 录录一、合成原料药研究和结构确证合成原料药研究和结构确证二、药物制剂研究二、药物制剂研究三、质量研究和质量标准制定三、质量研究和质量标准制定四、稳定性研究四、稳定性研究 6一、合成原料药研究和结构确证一、合成原料药研究和结构确证 7研究内容对应的申报资料：研究内容对应的申报资料：7 7：药学研究资料
5、综述：药学研究资料综述8 8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料：原料药生产工艺的研究资料及文献资料9: 9: 确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料8（一）原料药制备（一）原料药制备 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选选择择路路线线：综综合合起起始始原原料料及及中中间间体体来来源源、反反应应条条件件、反反应应试试剂剂和和溶溶剂剂、劳劳动动保保护护和和安安全全性性、成成本本、成成品品质质量量等等因因素素
6、，选选择择合合适适的的合成路线。合成路线。9（一）原料药制备（一）原料药制备工工艺艺优优化化：制制定定中中间间体体质质量量控控制制方方法法，积积累累工工艺艺数数据据，积积累累后后续续研研究用样品（赶量）究用样品（赶量）中中试试放放大大：是是实实现现最最终终目目的的工工业业化化生生产产的的必必经经之之路路，确确定定工工艺艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。 10（二）结构确证（二）结构确证申报资料中要求申报资料中要求: :提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供
7、提取、精制方法。照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。结构确证的一般手段：元素分析结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或或DTA、X-ray等。等。结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。 11对照品并非确证结构时所必须的对照品并非确证结构时所必须的 有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合
8、运用一些其他一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他手段，如手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等等 （二）结构确证（二）结构确证12二、药物制剂研究二、药物制剂研究 13研究内容对应的是申报资料：研究内容对应的是申报资料： 7 7：药学研究资料综述：药学研究资料综述 8 8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 13:13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书 14（一）剂型的选择（一）剂型的选择 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据药物的理
9、化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）15处方前研究处方前研究 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试 掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影
10、响或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响 主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互作用作用（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究 16相容性试验方法相容性试验方法加速降解法加速降解法按主药：辅料按主药：辅料=1=1：5 5（或（或2020：1 1）的比例混合）的比例混合影响因素的试验验（高温、高湿、强光等）影响因素的试验验（高温、高湿、强光等）纯原料做平行对照试验纯原料做平行对照试验 DSC DSC 法法 17（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究处方设计和筛选处方设计和筛选 辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩
11、解剂、辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等润滑剂等试验设计：正交设计、均匀设计等试验设计：正交设计、均匀设计等处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价 18几种典型剂型的基本性能评价项目几种典型剂型的基本性能评价项目 剂型剂型 制剂基本性能评价项目制剂基本性能评价项目片剂片剂胶囊剂胶囊剂颗粒剂颗粒剂注射剂注射剂 滴眼剂滴眼剂 软膏剂软膏剂 性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性
12、（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度 性状、色泽、澄明度、性状、色泽、澄明度、pH pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度比、再分散性、粒度 、pH pH 性状、粒度、稠度或粘度性状、粒度、稠度或粘度 19（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究工艺研究与放大工艺研究与
13、放大 工艺重现性研究：制备连续工艺重现性研究：制备连续3 3批的样品，进行全检和质量分析，批的样品，进行全检和质量分析，考察工艺的重现性和稳定性考察工艺的重现性和稳定性 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期稳定性试验稳定性试验 20三、质量研究和质量标准制定三、质量研究和质量标准制定 21研究内容对应的是申报资料研究内容对应的是申报资料7 7：药学研究资料综述：药学研究资料综述1010：质量研究工作的试验资料及文献资料：质量研究工作的试验资料及文献资料 11:11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品药品标准及起草说明，
14、并提供标准品或者对照品 12: 12: 样品的检验报告书样品的检验报告书 22（一）质量研究的一般内容（一）质量研究的一般内容 原料药原料药 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度等熔点、吸收系数、比旋度等 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、溶液颜色、异构体检查等溶液颜色、异构体检查等 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用含量测定：通常采用容量法
15、、重量法等经典方法，也可采用色谱法，一般不用光谱法。色谱法，一般不用光谱法。 23（一）质量研究的一般内容（一）质量研究的一般内容制剂制剂性状：主要是外形和颜色等。性状：主要是外形和颜色等。鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按中国中国药典药典对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、色含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、色谱法等，需注意
16、辅料干扰问题。谱法等，需注意辅料干扰问题。24（二）方法学研究（分析方法验证）（二）方法学研究（分析方法验证） 方法学验证术语方法学验证术语 专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性检测限、定量限、线性、范围、耐用性 25 专属性：专属性： 是是指指在在一一些些可可能能存存在在的的组组分分如如杂杂质质、降降解解物物、辅辅料料等等存存在在时时，对对被被分分析析物物准准确确可可靠靠测测定定的的能能力力。鉴鉴别别试试验验、杂杂质质检检查查和和含含量量测测定定都都需需要要进进行行专专属属性验证。性验证
17、。26准确度：准确度： 也称真实度，是指该方法在规定范围内的也称真实度，是指该方法在规定范围内的测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、杂质定量检测需要进行准确度验证。杂质定量检测需要进行准确度验证。27 精密度精密度 是是指指在在规规定定条条件件下下对对均均质质供供试试品品多多次次取取样样进进行行一一系系列列测测定定结结果果之之间间的的接接近近程程度度（离离散散程程度度），通通常常用用SDSD或或RSDRSD表表示示。杂杂质质定定量量检检测测和含量测定需要进行精密度验证。和含量测定需要进行精密度验证。重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定
18、结果的精密度。重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密度。中中间间精精密密度度：是是指指在在同同一一个个实实验验室室，不不同同日日、不不同同分分析析者者、不不同同仪器测定结果的精密度。仪器测定结果的精密度。重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。28检测限：检测限： 是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质限度检查应确定检测限。限度检查应确定检测限。 29定量限：定量限：
19、 是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测定样品中被测物的最低量。验证方法常用信噪比法。定样品中被测物的最低量。验证方法常用信噪比法。杂质定量检测应确定定量限。杂质定量检测应确定定量限。 30线性：线性： 是指在给定的范围内检测结果与样品中被测物的浓是指在给定的范围内检测结果与样品中被测物的浓度（量）成比例关系的程度，表现为线性回归方程、相度（量）成比例关系的程度，表现为线性回归方程、相关系数和线性坐标图关系数和线性坐标图。含量测定、杂质定量检测需要进含量测定、杂质定量检测需要进行线性验证。行线性验证。 31范围：范围： 是指样品中被测物的较高浓度（量）
20、和较低浓是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方法具有合适的准确性、精密度和线性。法具有合适的准确性、精密度和线性。 32耐用性：耐用性： 是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考虑其耐用性。虑其耐用性。33 验证项目验证项目鉴别试验鉴别试验杂质检查杂质检查含量测定含量测定定量定量限度限度专属性
21、专属性准确度准确度精密度精密度 重复性重复性中间精密度中间精密度检测限检测限定量限定量限线性线性范围范围耐用性耐用性几种分析方法的方法学验证项目一览表几种分析方法的方法学验证项目一览表 分析类型分析类型34（三）质量研究举例（三）质量研究举例 杂质检查杂质检查 有关物质检查有关物质检查 残留溶剂检查残留溶剂检查 溶出度检查溶出度检查35有关物质检查有关物质检查 已知杂质已知杂质 采用外标法测定采用外标法测定 考察分离度、线性范围、回收率等考察分离度、线性范围、回收率等 未知杂质未知杂质 主成分自身稀释对照法或面积归一法主成分自身稀释对照法或面积归一法 考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比
22、考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比 36残留溶剂检查残留溶剂检查 残留溶剂分类残留溶剂分类 第一类溶剂（应该避免使用的溶剂）第一类溶剂（应该避免使用的溶剂） 第二类溶剂（应该限制使用的溶剂）第二类溶剂（应该限制使用的溶剂） 第三类溶剂（在第三类溶剂（在GMP或其他质量要求中应限制使用的溶剂）或其他质量要求中应限制使用的溶剂） 第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂）第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂） 残留溶剂限度残留溶剂限度 C（ppm）10001000PDE( (mg/天天) )10(10(g g/ /天天) )残留溶剂测定（残留溶剂测定（GC法）法）溶液直接进样法溶液直接进样法 顶空
23、进样法顶空进样法 37溶出度检查溶出度检查 溶出方法的选择溶出方法的选择 浆法、转篮法、小杯法浆法、转篮法、小杯法溶出介质的选择溶出介质的选择水、水、0.1N HCl、pH4.5-7.5缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液 取样时间点的选择取样时间点的选择至少选择至少选择4 4个时间点进行测定，直到药物溶出个时间点进行测定，直到药物溶出90%90%以上或达到平台以上或达到平台统计分析方法统计分析方法Weibull模型、方差分析模型、方差分析 均一性要求均一性要求除除0 0时外，第时外，第1 1个时间点溶出结果的变异系数不得过个时间点溶出结果的变异系数不得过20%20
24、%，从第，从第2 2个时个时间点至最后间点至最后1 1个时间点的溶出结果的变异系数应小于个时间点的溶出结果的变异系数应小于10% 10% 38（三）质量标准制定（三）质量标准制定 格式格式中国药典中国药典。内容内容根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。 样品样品有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。 39四、稳定性研究四、稳定性研究 40研究内容对应的是申报资料研究内容对应的是申报资料 7 7：药学研究资料综
25、述：药学研究资料综述 1414：药物稳定性研究的试验资料及文献资料：药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15:15:直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质量标准量标准 41（一）一般内容（一）一般内容 影响因素试验影响因素试验 高温试验、高湿试验、强光试验、低温高温试验、高湿试验、强光试验、低温/ /冻融试验冻融试验 加速试验加速试验一般在一般在402402、RH75RH7555对温度敏感的原料药或制剂，在对温度敏感的原料药或制剂，在252252、RH60RH601010乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝
26、胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡腾剂在腾剂在 302302、RH65RH6555 长期试验长期试验一般在一般在252252、RH60RH601010对温度特别敏感的药品，在对温度特别敏感的药品，在626242（二）考察项目（二）考察项目 中国药典中国药典二部附录列有原料药和各种制剂稳定性二部附录列有原料药和各种制剂稳定性试验的重点考察项目试验的重点考察项目 43（三）几个应重视的问题（三）几个应重视的问题 稳定性试验用的样品来源稳定性试验用的样品来源 方法学验证方法学验证检测结果的表述检测结果的表述 检测指标检测指标“显著变化显著变化”的界定的界定 有限期的确定有限期的确定 多浓度规格或多包装规
27、格的稳定性试验多浓度规格或多包装规格的稳定性试验 44参考资料参考资料指导原则指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 化学药物制剂研究的基本技术指导原则化学药物制剂研究的基本技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物稳定性研究的技术指导原则化学药物稳
28、定性研究的技术指导原则45参考资料参考资料中华人民共和国药典中华人民共和国药典20052005年版二部年版二部附录附录 P P 残留溶剂测定法残留溶剂测定法附录附录 A A 药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则附录附录 C C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则附录附录 F F 药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则附录附录 J J 药物引湿性试验指导原则药物引湿性试验指导原则46参考资料参考资料The International Conference on Harmonisation of Technical Requireme
29、nts for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH)Q1a Stability testing of new drug substances and productsQ2a Text on validation of analytical proceduresQ2b Validation of analytical procedures:methodologyQ3a Impurities in new drug substancesQ3b Impurities in new drug productsQ3c Impurities: guideline for residual solvents47参考资料参考资料http:/电子刊物中化学药物药学研究的相关文章电子刊物中化学药物药学研究的相关文章48谢谢！谢谢！49
