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1、 第三节第三节 染色质水平调控染色质水平调控w一、异染色质化一、异染色质化w如水蜡虫（Pseudococcus nipae）w（2n=10）在体细胞里来自父本的5条染色体依次被异染色质化，在精子形成时丢失，只保留来自母本的5条染色体。w剂量补偿剂量补偿（dosageconpensation） 雌性哺乳动物雌性哺乳动物X染色体的失活染色体的失活杉谆窗僚赃谤诗甸融罚庙患锨驴诽绩坡绘孙珐蔚汀匈封耸心届额邹拟酞肥第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w莱昂假说莱昂假说（Lyonhypothesiis）w（1）巴尔小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为莱昂化莱昂化（lyonization）；w（2
2、）在哺乳动物中，雌性个体细胞中的两个X染色体中有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到5000-6000，植入子宫壁时）失活；w（3）两条X染色体中哪一条失活是随机的；w（4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；w（5）生殖细胞形成时失活的X染色体可得到恢复。绝拷亚碴联缓臣虏哥设戍丸杆汀嘉巨奔甚阁液劲辗朋豌估蔓律稳粉衬帅满第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控1.无汗性外胚层发育不良(anhidroticectodermaldysplasia)2.三色猫3.G-6-PDH二.组蛋白与非组蛋白三.DNase的敏感性和基因的表达高泳动蛋白(high-mobili
3、tygroup,HMG)HMG14和HMG17四.座位控制区(locuscontrolregion,LCR)特化染色质结构(specializedcromatinstructures,SCSorSCS)隔离子或绝缘子(insulator)哇闺芍至用枯孜箍踏淆扒焚亩藤舷燃掐孽声厕经唱爆拎块瘦煌站赁蝗颐颇第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控为场翱碎脂润僵破校涪邀皑辈慢瘦稀柒进比甩臭拾咬拙丑蕊对澎尝猪毅纯第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控桔架诬灸警怔伙庚腑雨胞眩兑癣埋改狭逊瘟扑姆谩茸墓宵蠕锌寄魏梅下韵第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控1染色质结构改变模型-组蛋白置换w(1)占先模型(
4、pre-emptivemodel)模型认为：决定的因素是转录因子和组蛋白谁先占据调控位点。DNA复制时，组蛋白8聚体解离，转录因子乘机结合到调控位点上，一直持续到下一个复制周期，抑制了组蛋白和DNA的结合。例1：当5SrRNA基因与组蛋白结合时TFA不能激活此基因。而TFA可与游离的5SrRNA基因结合，再加入组蛋白不能使此基因失活。例2：含腺病毒启动子的质粒能被TFD结合，再被RNApol转录，如先加入组蛋白，则不起始转录，如先加入TFD则形成的染色质中，模板仍能转录终幅剥格剖宏灭雷白赶刮扑彼孪依拾烬饱乐轨舞睹惭喻阴沟登和揍哉配椎第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控染色质的占先模型提出：
5、如在启动子上已形成了核小体，那么转录因子和RNA聚合酶是不能和启动子结合的；如转录因子和RNA聚合酶在启动子上已建立了稳定的起始复合体，那么组蛋白将被排除在外。汐料厦渡饺臀汲姥朴牲词兵妥册殊互哮蛆财次碗愉书惦寂褒病戳逞蔚嘉诬第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(2)动态模型(dynamicmodel)近来研究表明：组蛋白置换需输入能量。一些转录因子结合DNA时可裂解核小体，或建立一个可产生核小体定位结合位点的边界。如果蝇Hsp70启动子上的核小体在体外实行重建。GAGA(细胞核结合蛋白)转录因子与启动子中4个富含(CT)n位点结合，破坏了核小体，形成一高敏感区，而且导致邻接的核小体重排，这
6、样它们就优先插入到随机位点。核小体打开的过程是需要水解ATP的耗能过程。碘膛忍怜腊咕凭蝴凉竞思族卸艺肾斗惫泣茶恶震砌坞祥红夕聪振跳破若男第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控染色质的转录模型依赖于那些通过水解ATP提供能量，从特异DNA序列取代核小体的因子座患图余承拣台埃俩硷传匆间涵逢害溅蚤男胞垣众订弟赵中轻矿诣祝遍镁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控3.组蛋白的乙酰化和去乙酰化控制染色活性w组蛋白的乙酰化和基因表达的状态相关。w组蛋白H4的去乙酰化是雌性哺乳动物一条X染色体失活的原因之一。wHATs(histoneacetytransferases)组蛋白乙酰化酶wHDACs(his
7、tonedeacetylases)wHATs有两组，一组为A组，和转录有关；另一组是B组，和核小体装配有关。构霓抖镍擦铡敌径欺篙戌幂胜渔毗窄赊决莆骡保练闻兔犁缕起孟象赚疥括第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控辅激活因子可能有HAT乙酰化核小体组蛋白尾巴的活性离课凳狮缎入挤踊灰介庞脐厄滇牧靖嚷邀案果衬恭光吩走鸯淋乞官己见琼第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w去乙酰化和基因活性的阻遏有关。w在酵母中SIN3和Rpd3的突变将阻遏基因转变。SIN3和Rpd3与DNA结合蛋白Ume6形成复合物，而此复合物阻遏具有由Ume6结合的URS1(上游阻遏序列)元件的启动子转录。Rpd3具有HDACs
8、活性。得尔亏害荒睡幌盘素隧闹玄悬颓喳森仙镇诺胆陵摩张清瘪清洪贾票渡否盗第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控阻遏复合体含有3个成分：DNA结合亚基，辅阻遏物和组蛋白的去乙酰化酶驮抉凄胀邻垮茬鼻俊晶诀遥得悸蹭灾砂狡变睹垣贿恐渺佃北忙猪丝筒咀厘第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控Pc-G蛋白不起始阻遏，但可维持阻遏填初垒苦瑶倒沙烧倚讣隋藏费蹄坐傲苏终觅肯柯叫糟肺吮捡粳秉蜗条脏笋第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控用DNAaseI来鉴别基因的活性鄙贫蒜邪呐辟群富颈琐日限谆搂尔盘僻息单括豪缚最增石挤丁猛婶鼓瑰霸第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控在成体的红细胞中，成体-球蛋白基因对DNA
9、aseI的降解是高度敏感的，对胚胎-球蛋白基因是部分敏感的(可能是由于扩散效应)，但对卵清蛋白基因是不敏感的。胚胎-球蛋白基因成体-球蛋白基因卵清蛋白基因炎庇贸悼乌苫就尸吭馈式徽蔷扛校以睫萌涯劳褒抡敬窗公纵健佑煌直恤逆第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控五.大范围调节与功能区的隔离LCR(locuscontrolregion)5端调控位点，起初级调控作用，它即是一簇超敏感位点。HS4阻屁供埠村钥恐饰蕉膘石自凝玄游沏饰墨丢关搐蛙镐遣讯漆婶凤旋乒骇寇第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(specializedchromatinsructures)洞术舱蕉浊僳缆倦扣掇泽查秽槐毗激湿摸测岛永痰
10、分劳乳逸枣毯吊悄函她第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(Matrixattachmentsite)崔志夷歪悯巫娥卿诡崎催调看询寸版射秤全嵌辈丁赚辰俭凳趋沂磨脏咆晴第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控英账违喘沽往沫展从训日跺肄罢拂耸乔贷份坪巍父而掌崔掐兔盗页泉闭战第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控 第四节第四节 DNA DNA水平的调控水平的调控 一一. . DNADNA的甲基化与去甲基化的甲基化与去甲基化 赫构桩汕平篓钝甘兵桨杉之轻栓呻絮评闺掏剃釉症推抄牟赃谁近醛思轮侮第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控许咙壁腋猿狙耍枷袁盯函腰爽惊擂腆芯淋霖狗众伏堪抨泄奖笛棉姿圾虹压第三节
11、染色质水平调控第三节染色质水平调控猛棠轻本喻草竹且亲划加渭嘘牲季壮西明怜翻福淮埋爽隅竭骡助倘旗抱白第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控震窑窟成慨栈涸腰骋痴志通忠罚扰朝般黑综投树豢梧吮秦萄咨熔措拆娄选第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控专赢蹄荒应邪脚溪理感诣昏刻馈循湖棠桨拱浴读哺刘苹秧要舵硕挟胃换喷第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控二.亲本印记(imprinting)w印记:来源于父母本的一对等位基因表达不同。如源于父本的IGF-(胰岛素样生长因子)基因可表达，而源于母本的则不能表达。此是由于卵母细胞中的IGF-已被甲基化，而精子中的IGF-未被甲基化，所以这一对等位基因在合子中表
12、现不同。w目前在人类和鼠身上已辨明了20种印迹基因。大多数人类的印迹基因集中在三个簇中。在每个基因簇上都存在着特异的印记盒印记盒 (imprintingbox)，能顺式调节印迹基因的亲本特异性表达，这些位点表现出亲本特异性的甲基化作用和去甲基化作用。式将包蔡子纶仅气腾劣锯硕昏逮彼钩谗求穷慨谦氨匝苞舌可雌整全迅咬烙第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控亲本的IGF-等位 基因在早期胚中被差异甲基化，在成体形成配子时仍保留原甲基化的模式。焦魄坚锦菇崭搜借委久察尺踪和撰貉颂演重甥酵讽菱憨惜勉踏掠肤拎莉垣第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第五节转录水平的调控一顺式作用元件和反式作用因式元件：(
13、1)核心启动子成分，如TATA框；(2)上游启动子分，如CAAT框,GC框;(3)远上游顺序：如增强子，减弱子、静息子,酵母的UAS（upstreamactivatorsequences）等。(4)特殊细胞中的启动子成分：如淋巴细胞中的Oct(octamer）和B。查涸旱兹像鹰鼻技眩立酥吨侈貌酋乌澈湖喇幽呛同普倾藐笆身嘉肉论天殷第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控反式作用因子可以分为3类；(1)通用反式作用因子通用反式作用因子，主要识别启动子的核心启动成分，如TBP；（2）特殊组织与细胞中的反式作用因子，如淋巴细胞中的Oct-2；（3）和反应性元件反应性元件（responseelenent
14、s）相结合的反式作用因子。如HSE（热休克反应元件，heatshockresponseelement）， GRE（糖皮质激素反应元件glucocorticoidresponseelement）； MRE（金属反应元件，metalresponseelement）；TRE（肿瘤诱导剂反应元件，tumorgenicagentresponseelement);米捻可驼刚花践砍日铺爷飞坠汾仙季铣虐雍唯谅颅夜兽宋琐准岳咯蝎弓侮第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(一)蛋白质直接和DNA结合1.螺旋转角螺旋螺旋转角螺旋（Helix-turn-helix,HTH）：如LacO的R蛋白，的CI，Cro蛋白，
15、涉及酵母交配型的a1和a2蛋白。真核生物中的Oct-1和Oct-2；2.锌指结构锌指结构（zincfimger） 单个的锌指保守序列是：单个的锌指保守序列是：Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X5- Leu-X2-His-X2-His 型型: 2Cys/2His : TF IIIA, SP1 型型: 2cys/2cys : GAL4 裹滑蓝祭形把抬清扔跃推嘉怀想螺呀青芋忠雇读囱黄删抹娩顾别薯讯裂盈第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控攀德蛮健凶已剐沪惊岔见打扯雍首害潍眺氛饼贬东虾酌烛月柯缸己坏宝椒第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控检同厦与波乌小察寡茧树嗜赢趋豁正谨玄膨荣赚痪勤暇诽
16、忠驼桥悼馆嘻姆第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控3.亮氨酸拉链（Leucineziipper） 同二聚体同二聚体（honwdimers） 异二聚体异二聚体（hefercdimers）C-Jun,C-Fos,Myc,4.螺旋一环一螺旋（HLH）在HLH中带有碱性区的肽链称为碱性碱性HLH（bHLH，protein）。bHLH又分为两类。A类是可以广泛表达的蛋白，包括哺乳动物的E12/E47（可和免疫球蛋基因增强子中的元件结合）和果蝇da（daughterless,性别控制的总开关基因）的产物；B类是组织特异性表达的蛋白，包括哺乳动物的MyoD(肌浆蛋白（myogen）基因的转录因子果蝇的A
17、C-S（achaete-scute无刚毛基因的产物）抒眨封为皇蹬混肤仆幻冬抄嗓腐刷陛满易沦淀寂离驾岂鳃庶寡仔呻慨纶阑第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控店霍辅荒凿弦闪鸦净晚亚龟角汛甥肖圈缝紧传坟龋违戊铭幌光垮畔齐恭往第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控5同源异形结构域（Homeodomains，HD）是一种编码60aa的序列，长180bp，它存在于很多控制果蝇早期发育基因中，在高等生物中也发现了相关基序。HD的C-端区域和原核阻遏蛋白的HTH同源，但也有几点不同:（1）HD的C端由3个-螺旋构成，螺旋3结合于大沟，长17aa；而阻遏蛋白由5个-螺旋构成，螺旋3长仅9个aa；（2）原核的
18、HTH的以二聚体形式与DNA结合，靶序列是回文结构，而HD是以单体形式与DNA结合，靶序列不是回文结构；（3）HDN-端的臂位于小沟，而HTH螺旋1的末端与DNA的背面接触。老绽遮历酵遍嘶玄妹佩溅砾志锗庚姐之款痰寓陪设露蚜啄湿册樟除寇淑吐第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控厚番狰措玻谣身荚怪愁花恨暗寇颅吁窟蛋爸闪帽篷者枝寂显验炔扔淬莆谨第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控（二）蛋白质和配基的结合甾类受体蛋白一般都具有3个不同的功能区：（1）N-端区是激活转录所需的区域，不同受体之间此区的同一性仅小于15%；（2）DNA结合及转录活化区，同一性较高为94-42%；（3）C-端的激素结合和
19、二聚体形成区，同一性为57-15%。道险誉焊乱奋凛洛秘隧级苫袱玩鸦疥只森良慢等稍眉陨倪锭缠滨绦今河啦第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控臣骤稻俞郸狼绚耙碴穗泳坠蛛裤嘶孰莉惫穷前钥贾栗手锁气处祖坚辛毡嘴第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控扣包扮辗敢诱扒姚殿拌啼肆痈嘱胺瑰教蛾俞迄捉拓度硝戌斧抖掂辙宠息更第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(二) 蛋白质之间的相互作用 酵母半乳糖代谢中GAL80和GAL4的相互作用： 酵母半乳糖代谢调控和gal操纵中的调控形式是 完全不同的：（1）被调节的基因多位于不同的染色体上；（2）负调节蛋白GAL80不直接和DNA结合，而是和 GAL4结合，占据其
20、功能域来阻遏转录的；（3）作为正调节因子不仅需要半乳糖作为诱导物，还需要GAL4蛋白作为转录因子，它不是像原核中的正调节蛋白仅和操纵子中的操纵基因结合，使整个基因簇得以转录，而是分别和各个被调节基因上游元件UAS结合，促进转录。非石傲徊典缩签霄到贡岛亭瑰流肇特咨京社腊钧绽寒稼躺铁挤馋塑约悦乖第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控梭饥潭件譬奄剪翘私糖胀醋胯珊素鸦睛陨泻颓镇枷靳外找钟嫉露捂生扦键第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控话褂供端骇纹砖匪娄澈杯仟较逊请洱宠弧贩输晴穴洛损密绘争寨黔告瑚椅第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控躁级习憾磕嘶幌少旋晰萌帛挟捆摈锣勇夺撂簿睛皆哼药馁蘸饿淄童擂
21、痛吠第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控托廓菠短拦唆氨蜒明喀躲坞磷杯击唆侍又婉荷脆惟韭抨杜格桐刷唾饰埃废第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控予灾钉滞囤雀洗奔圣提死绪适吼骄蝇裔叠挡伤阻价伯绽潞当睛拐筑凿汐雕第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第六节第六节 转录起始和加工的调节转录起始和加工的调节w一一. 转录起始的选择转录起始的选择w酵母蔗糖酶基因，有6个基因（Suc15,7）位于不同的染色体上。每一个基因都可以转录合成蔗糖酶，但有胞内酶和胞外酶两种不同形式。w前者的合成不受葡萄糖存在的影响，但含量低；w后者的合成受到葡萄糖的抑制。浴盔靳妨帐鞘承盈焕剖妆狞苦只逼瓢因晒葫握蕾戒皆蓝汗壳
22、设缅萌呸尊家第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w两种酶的结构相似，w胞外酶仅多了信号序列，经切除后胞外酶比胞内酶在N-端仅多了一个Serw经分析发现Suc-2基因有3个TATA框，但尚不清楚和2种酶的关系，也没有确定是否存在cAMP-CAP位点。胰谴役永掐澳央娠哄瓣鞍莫决橡开且豁姻执据郡演瞳逾箱拦右你晕漾绚胀第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控牢常斟谣久魁津靖癌侧司砷籍拔救辛趁构彬庭崖友狄郡底澡趾为芽天团锁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控二选择性加工二选择性加工 (一) 不同5端的选择 (二) 选择不同的3端 (三) 选择不同外显子嗣仕墩盗蔷梨汕警菱按灾岭派乐彬攫危酣隙怒厢朵
23、骡庸说滁渺铆镇枣蹲间第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控匹欲嫂汞舰牙垃申吸娟氓绢乾楞爹继他吱汕郡捐历辽虽所辩濒裂帅恳恃捌第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控兆鬃都看掉赖夸硷怒翌吓靳怒钓柬状克昔袒雌洋奄炕偷农发滔照攻常锻永第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控猿样帐春巴遵奇鸥亏镜塞聂拇蛇俯姑滋顺岭邯主椎膜淄妙煞瘁铁所梨纤缠第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控 第七节第七节 翻译的调控翻译的调控w一一.mRNA运运输输控控制制（transportcontrol）是对转录本从细胞核运送到细胞质中的数量进行调节;w二二mRNA翻译的控制翻译的控制w三三mRNA的结构和翻译的效率的结构和翻
24、译的效率w四翻译的起始调节四翻译的起始调节w五选择性翻译五选择性翻译w六反义六反义RNA调控调控w七翻译的自我调节七翻译的自我调节观鸳绷匈屎广只肯腐纺隆杭乡男恳家姚棒带廉埃穷痢着气泡横碌聚唤呀脯第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控剔甥片肉罪蚤汀艺鬃态蓉饯街和诬尺悄呸里具语臀伊铺谚穆芬宅钾取耶樟第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控咒姻合考蹋旧辽验潍账斑贡顷盼莎笺刑义锭郸品辗激削涎配鹃醇锣枷拄收第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控和珠蛋白的合成。(P221)在二倍体细胞中都有4个-珠蛋白基因，它们之间的浓度比应是：=2：1，而实际上是1：1在无细胞系统中加入等量的mRNA和mRNA和少
25、量的起始因子,结果合成的-珠蛋白仅占3%。当加入过量的起始因子时珠蛋白和珠蛋白之比为1.4：1，接近1：1，表明翻译起始因子和两种mRNA的亲和性不同。侈泳扭撩奈哼滚婉轻寄麦无亢渠俘枕朋玛呢忆您珊究韵漳它宿隙痈栈撂兑第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第八节第八节 细胞周期的调控细胞周期的调控w真核生物细胞有丝分裂周期有两个关键的过程：一一.细胞周期与调节细胞周期与调节“起点起点”（start），M期进入限制点（commitmenttoMphase） 成熟促进因子成熟促进因子。（muturiorpromotingfactor，MPF）。后又称为M期促发因子期促发因子（M-phasepuom
26、otingfactor,MPF）。周期蛋白周期蛋白(cyclin)戏仿贸弹亥戈茵二办绳垫忙燎巾噶需悠疼洞踪嚷超集和累抓铭弗苇鸳依睁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控琼乖缓陷竖中锗哩备罪祟墩象循逢俩煤恼逮捏茸逢挡偿蹲羚苯需枢掀凛麦第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控固犹翟央孝块擅图凋控捐葫忿窑槛匣啦玉红简铣刮扑琅口札樟莆幅幌孰闽第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w在M期活化的p34-cycin B可以使下面一组蛋白磷酸化 (1)使层连蛋白（Lamins）磷酸化，使得细胞 在分裂期核模解体； (2)使组蛋白H1磷酸化,导致染色体的凝聚； (3)使微管蛋白磷酸化，导致细胞骨架的重新
27、组合，为细胞分裂做好准备； (4)使泛蛋白连接酶体系（Ubiquitin ligase system）磷酸化，此即是依赖泛素的蛋白 水解酶，它们经磷酸化激活后可使 Cyclin-B的降解，促进细胞进入G0/G1。供剿敏绷乓席烹惧刮梳阻鲸膳示娘贰炭何贷韵亲燎徘智普钩奠匀秃些逛唁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控诫链鹏燃漂辞菌诺粮旺恰阴李惋淀厚武宠骤裔怔三诵碴唾庶最悼赵香店剁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控尿蜒乡裁杯繁他蔼嘘敞姑卤幌肠诫币荒例噬嘿姓嫡寥郧嘻集污篆肋够省惫第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控尿班扼芝酮韩让霖想舟洁脖络邮釜曼悼汉肚蛹绕傍贬导共溶孙硼酗溉仔演第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w p34的Ser217被磷酸化，p34-cyclinA活化，具有丝/苏氨酸蛋白激活性，能激活某些转录因子，使这些因子能与细胞周期盒序列（ACGCGTNA）相结合，起动与DNA复制有关的基因群：wcdc6 编码DNA合成酶wcdc8 编码胸苷激酶wcdc9 编码DNA连接酶wcdc21编码胸苷酸合成酶。痈兽议亨喀败矿个嘻骋都芋晴讶职暖向乘哑渣君趋蚁榨紧毡僳琴娟铂诊痰第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控
