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1、细胞凋亡的信号途径细胞凋亡的信号途径 Signaling Pathway of Cell Apoptosis 凋亡（凋亡（apoptosis）：）： 是指机体细胞在发育过程中或在某些因素是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡生的一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。 一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。 细胞凋亡的意义细胞凋亡的意义 ：细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生
2、理状态下，也发生于病理状态下。也发生于病理状态下。细胞凋亡对胚胎发育及形态发生（细胞凋亡对胚胎发育及形态发生（morphogenesis）、）、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义，至今仍是展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义，至今仍是生物医学研究的热点。生物医学研究的热点。 凋亡的概述凋亡的概述凋亡的概述凋亡的概述凋亡的概述凋亡的概述 SamePerson ?凋亡的概述凋亡细胞 The sequential u
3、ltrastructural changes seen in: necrosis (left) apoptosis (right). 凋亡的概述细胞坏死细胞坏死细胞和细胞器肿胀、核染细胞和细胞器肿胀、核染色质边集色质边集细胞膜、细胞器膜和核膜细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶破裂、崩解、自溶 细胞凋亡细胞凋亡细胞和细胞器皱缩，胞质细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集致密，核染色质边集胞质分叶状突起并形成多胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体，并与胞体分个凋亡小体，并与胞体分离离邻近巨噬细胞等包裹、吞邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体噬凋亡小体Increased lymph node size
4、, splenomegaly凋亡的概述Oct.7th, 2002 Sydney Brenner(England) , H. Robert Horvitz(USA)and John E. Sulston(England) got Nobel prize in physiology and medicine about apoptosis study.凋亡的概述Sydney BrennerH. Robert HorvitzJohn E. Sulston 凋亡的概述凋亡相关基因：凋亡相关基因：P53，Fas，Bax，ICE双向调控基因：双向调控基因：c-myc，Bclx抑制凋亡基因抑制凋亡基因促进凋
5、亡基因促进凋亡基因凋亡相关基因：凋亡相关基因：Bcl-2，EIB，Ras细胞凋亡不足细胞凋亡不足:1.肿肿瘤瘤2.自身免疫病自身免疫病: SLE、1型糖尿病、型糖尿病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢多发性硬化症、慢性甲状腺炎。性甲状腺炎。细胞凋亡过度细胞凋亡过度: 1.心心血管疾病血管疾病2.神经元退神经元退行性疾病行性疾病3. 感染性疾感染性疾病阿尔茨海默病病阿尔茨海默病（Alsheimer disease，AD）细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症 (内内皮细胞凋亡过度，平滑肌皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞增殖凋亡细胞增殖凋亡)细胞凋亡的
6、调控细胞凋亡的调控凋亡的概述诱导性诱导性 因因 素素激素和激素和生长因生长因子失衡子失衡理化理化因素因素免疫免疫因素因素 微生物微生物 因因 素素糖皮质激素糖皮质激素 生生 长长 因因 子子射线、高温、射线、高温、乙醇、抗癌药乙醇、抗癌药HIV细胞凋亡细胞凋亡诱导性诱导性相关因素相关因素凋亡的概述细胞凋亡细胞凋亡抑制性抑制性相关因素相关因素某些细某些细胞因子胞因子某些某些激素激素某些二价某些二价金属离子金属离子 某些药物、某些药物、 病毒等病毒等 IL-2、NGF睾丸酮睾丸酮雌激素雌激素Zn2+抑制性抑制性 因因 素素凋亡的概述细胞凋亡的细胞凋亡的调控过程调控过程凋亡凋亡诱导诱导因素因素受受体
7、体 cAMP Ca2+神经酰胺等神经酰胺等 各种各种 死亡死亡 信号信号凋亡相凋亡相关基因关基因激激 活活 DNase Caspases激激 活活 巨噬细胞巨噬细胞 吞噬分解吞噬分解 凋亡细胞凋亡细胞信信 号号 转转 导导基因激活基因激活凋亡执行凋亡执行细胞清除细胞清除凋亡的概述Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.Mitochondrial PathwayDeath Receptor PathwayFasLCaspase 3DDDDFas/A
8、po1/CD95FADDProcaspase 8Caspase 8BIDoxidantsceramideothersBcl-2DCytochrome cdATPProcaspase 9Apaf -1dATPApaf -1Caspase 9Procaspase 3apoptosomeDNA damageCellular targetsPathway of Cell Apoptosis凋亡途径的概述Ashkenazi (2002). Nature Reviews Cancer Vol 2:420-30细胞膜与凋亡相关的受体细胞膜与凋亡相关的受体:凋亡的受体途径2003 0276Death rece
9、ptor-induced signalingExtrinsic apoptotic pathway 凋亡的受体途径Cell-extrinsic and cell-intrinsicapoptotic signaling pathways2003 0280凋亡的受体途径1. Fas Death-signaling pathwaycaspases 3, 6, 7ApoptosisCasp 8DDDEDcaspases 3, 6, 7ApoptosisDDDEDXFLIPFLIPFADD -FADD(Fas-associated protein with death domainC端的死亡结构域(D
10、D)和N端死亡效应结构域(DED),DD结构域与Fas及TNF受体家族中的其它受体中的DD结构域结合,接受凋亡信号. FLIP-细胞型Fas相关死亡域样白介素1转换酶抑制蛋白(celluar Fas-associated death domain-like IL-1 beta converting enzyme inhibitory protein,c-FLIP)Fas 受体途径Two central, and partly connected, pathways for inducing programmed cell death - Extrinsic (receptor mediated
11、) Intrinsic (mitochondrial homeostasis) Caspase 9(initiator)(effector)Bax,BakDamage (p53)Fas 受体途径受体途径干预凋亡干预凋亡Fas信号传导：信号传导：*Fas在肝病如肝损伤、肝炎、肝硬化和肝癌等的发病机制上起在肝病如肝损伤、肝炎、肝硬化和肝癌等的发病机制上起到一个重要的调节作用；到一个重要的调节作用；*Fas信号通路还可促进神经再生。信号通路还可促进神经再生。药物治疗：药物治疗：孕激素和米非司酮联合可使孕激素和米非司酮联合可使bcl-2表达下降，表达下降，Fas表达升高；表达升高； 阿霉素能剌激肿瘤细
12、胞膜上表达阿霉素能剌激肿瘤细胞膜上表达FasFasL，从而治疗肿瘤；，从而治疗肿瘤；一磷酸鞘氨醇（一磷酸鞘氨醇（SPP）能转导增殖信号，拮抗细胞凋亡：）能转导增殖信号，拮抗细胞凋亡： 治疗治疗AIDS 防止防止CD4+淋巴细胞凋亡；淋巴细胞凋亡； 治疗老年性痴呆治疗老年性痴呆 防止神经细胞凋亡。防止神经细胞凋亡。Fas 受体途径受体途径2. TNFR signaling and apoptosisThe combination of TNFR with TNF-放线菌素放线菌素D导致肝组织内导致肝组织内TNF-mRNA表达增加，凋亡增多。表达增加，凋亡增多。 TNF 受体途径 死亡受体途径图解
13、死亡受体途径图解 死亡受体死亡受体（FAS, TNFR, DR3， DR4， DR5）等，在死亡因子（等，在死亡因子（FasL，TNF, APO-3L, APO-2L) 等刺激下诱导凋亡。等刺激下诱导凋亡。外源 Fas 受体途径Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.Mitochondrial PathwayDeath Receptor PathwayFasLCaspase 3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase 8Ca
14、spase 8BIDoxidants ceramideothersBcl-2DCytochrome cdATPProcaspase 9Apaf -1dATPApaf -1Caspase 9Procaspase 3apoptosomeDNA damageCellular targetsIntrinsic pathway (general model) Prosurvival Bcl proteins maintain outer mitochondrial membrane (OMM) integrity (presumably by keeping Bak oligomers from for
15、ming). In response to apoptotic stimuli, BH3-only proteins bind to Bcl-2 (Bcl-XL, etc.), and Bax is recruited to the OMM. Bax/Bak oligomers can then form, producing pores in the OMM and releasing cytochrome c, Smac/Diablo, Omi, etc. - ultimately resulting in caspase activation内源受体途径(线粒体途径)2004 0491B
16、cl-2 family members线粒体途径(Bcl-2家族)直接的抗氧化直接的抗氧化抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质抑制促凋亡的抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用细胞毒作用抑制抑制Caspases激活激活维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态Bcl-2的功能：的功能：线粒体途径的调节基因Cytochrome c release, Bid translocationCytochrome c release, Bid translocationand caspase activation triggered by anti-Fas mAband caspase activat
17、ion triggered by anti-Fas mAb2003 0322*I+Bcl-2Bcl-xLBaxBakBadtBidcytochrome cSmac/DIABLO线粒体途径的后调节基因Interactions betweenInteractions betweenprocaspase-9, Apaf-1, and cytochrome cprocaspase-9, Apaf-1, and cytochrome c2003 0325Zou et al. (1999). J. Biol. Chem. 274:11549-56*I+Bcl-2Bcl-xLBaxBakBadtBidcyt
18、ochrome cSmac/DIABLO线粒体途径的后调节基因线粒体途径的后调节基因Bcl-2 proteins as regulators of apoptosisinner membraneintermembranespaceouter membraneCytochrome creleasecaspaseactivation*I+Bcl-2Bcl-xLBaxBak BadtBidSmac/DIABLOreleaseX-IAPinhibition线粒体途径的后调节基因Cytochrome c release very potent inducer of apoptosis, binds to
19、 Apaf-1 and leads to caspase 9 and caspase 3 activation in “apoptosome”Apaf-1（凋亡蛋白活性因子凋亡蛋白活性因子-1 ）, pro-caspase 9,3 - present in cytosol, but inactive, without signal线粒体途径的后调节基因The apoptosome2003 0324线粒体途径的后调节基因是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（白酶（cysteine-containi
20、ng aspartatespicific protease）至少有至少有13个成员个成员:Cysteine 半半胱氨酸胱氨酸 ; Aspartate 天冬天冬氨酸氨酸; spicific proteaseCaspasesCaspases的功能的功能: : 灭活细胞凋亡的抑制物灭活细胞凋亡的抑制物: :如如Bcl-2Bcl-2。 水解蛋白质结构，细胞解体，凋亡小体形成。水解蛋白质结构，细胞解体，凋亡小体形成。 在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其获得或丧失功能。获得或丧失功能。线粒体途径的后调节基因2004 0485DNA fragmentation in
21、 apoptosisDNA fragmentationchromatinDNAcore histonenucleosome 180bpendonucleolyticagarose gel electrophoresis线粒体途径的后调节基因Mitochondria-death Signal Integrators线粒体途径的后调节基因p53 and apoptosisRef: Cell, 2002, 108:153-164P53基因与凋亡 The p53 pathwaysP53基因与凋亡 ER stress signalling pathwayER LumenUnfolded Proteins
22、NucleusXBP-1,ATF6Chaperone genesCHOPBcl-2Procaspase-12TRAF2Procaspase-9BAX/BAKMitochondrialBAX/BAKATF6Substrates7PpIre1Ca2+ERCa2+C?Procaspase-9Apaf-1ApoptosomeEffector Caspases ApoptosiscAb1PERKPPeIF2Cell arrestedBCL-2CalcineurinBadBadJUKActiveCaspase-12内质网与凋亡 细胞凋亡细胞凋亡恰似恰似秋秋叶凋零，叶凋零，在告别生命之辉煌；在告别生命之辉煌
23、；那无以计数的攻击啊，那无以计数的攻击啊，轻启着道道机关，轻启着道道机关，迫使细胞走向生命的衰亡；迫使细胞走向生命的衰亡；啊，活性氧粉墨登场，啊，活性氧粉墨登场，汹涌的钙离子浩浩荡荡，汹涌的钙离子浩浩荡荡，无辜的线粒体被击成碎片，无辜的线粒体被击成碎片，在细胞内无奈地到处流浪在细胞内无奈地到处流浪.危难中的细胞啊，危难中的细胞啊，将渐渐熄灭生命之光，将渐渐熄灭生命之光，DNA片片切割，片片切割，化作云梯直奔天堂化作云梯直奔天堂.细胞器分团相聚，细胞器分团相聚，把生命的力量凝重浓集在凋亡小体上；把生命的力量凝重浓集在凋亡小体上；分别了，朝夕相处的伙伴，分别了，朝夕相处的伙伴，再见了，快乐美好的生命时光；再见了，快乐美好的生命时光；凋亡的残骸已将同伴的胸膛点亮，凋亡的残骸已将同伴的胸膛点亮，奉献出的空间将再次谱写生命的华章奉献出的空间将再次谱写生命的华章.
