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1、老年老年AML中的去甲基化治疗中的去甲基化治疗内容提要去甲基化治疗概述1老年AML治疗现状与挑战2去甲基化用于老年AML的临床获益3血液系统恶性疾病的基因甲基化血液系统恶性疾病的基因甲基化急性髓系白血病P15, ER, ECAD, HIC1, ID4, SOCS-1, RARRb-2, P73,DAPK-1, hMLH1, O6-MGMT慢性粒细胞性白血病ER, ABL1, HIC1, WT1急性淋巴细胞性白血病P16, P73, P21, FHIT慢性淋巴细胞性白血病HTERT, ID4, PTPRO多发性骨髓瘤FHIT, P15, P16骨髓增生异常综合征P15, calcitonin,
2、HIC-1, E-CAD, ER, SOCS-1, FHIT,RASSF1A淋巴瘤MGMT, P15, P16, ER, HIC1, MYF-3, RAR-2, P73,DAPK, TIMP-3Ghoshal K, Bai S. Drugs Today (Barc), 2007 , 43(6): 395-422概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生 改变，并产生可遗传的表型。 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA序列本身不变表观遗传学的现象：DNA甲基化：1983年首次发现，最早发现的表观遗传学现象，是表观遗传
3、学重要内容组蛋白修饰：丙戊酸（抗癫痫药物）RNA干扰：基因组印记、母体效应、休眠转座子激活等等 表观遗传学表观遗传学去甲基化治疗概述去甲基化治疗概述去甲基化药物： 核苷类似物，磷酸化后能与DNA甲基化转移酶(DNMT)形成共价复合物，抑制其与DNA结合发挥转甲基活性，诱导DNA去甲基化 地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷(As2O3)5-氮杂-2-脱氧胞嘧啶核苷，天然2-脱氧胞苷类似物1964年由Pliml和Storm首次合成1968年研究证实地西他滨有抗肿瘤活性抑制DNA甲基化，控制细胞分化和增殖u1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常骨髓异常综合征有效1地西他滨结构式Za
4、gonelV,etal.Leukemia.1993,7(Suppl1):30-35地西他滨发展史地西他滨发展史抑癌基因的过度甲基化状态表观遗传学修饰治疗：地西他滨通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用具有双重作用，低剂量时去甲基化作用为主；高剂量时具有细胞毒作用地西他滨的作用机制地西他滨的作用机制去甲基化治疗概述1老年AML治疗现状与挑战2去甲基化用于老年AML的临床获益3随年龄增高随年龄增高AMLAML发病率显著升高发病率显著升高Incidence / 100.000Age年龄是年龄是AML预后的独立预测因子预后的独立预测因子A
5、ge5-year survial75 yrs1%Blood. 2006;107:3481-3485随年龄增高，细胞遗传学不良增加随年龄增高，细胞遗传学不良增加Blood. 2006;107:3481-3485细胞遗传学不良的患者细胞遗传学不良的患者CAGCAG效果不佳效果不佳Wel et al. Journal of Hematology & Oncology, 2011, 4:46老年老年AML患者患者CR率低，难治比例增加，率低，难治比例增加，生存期短生存期短56岁56-65岁66-75岁75岁患者数36824627480反应,n(%) CR235(64)113(46)108(39)26(
6、33)中位总生存,n(%)18.8(14.9-22.6)9.0(8.1-102)6.9(5.4-7.7)3.5(1.4-6.1)获得CR患者数23511310826中位无疾病生存,n(%)21.6(15.8-25.5)7.4(6.5-8.8)8.3(6.3-10.2)8.9(5.8-10.8)Blood. 2006;107:3481-3485随年龄增高，随年龄增高，3030天内诱导死亡率增加天内诱导死亡率增加Blood. 2006;107:3481-3485 强化疗在强化疗在70岁老年岁老年AML的近期死亡率的近期死亡率（MDACC）*Kantarjian H, et al. Blood. 2
7、010;116:4422-9.CR=complete remission; OS=overall survival.DA(7 + 3)中位中位OS4.6 months8周死亡率周死亡率36%CR率率40%50%老年老年AML应是基于患者情况的综合治疗应是基于患者情况的综合治疗预后差，生存期短；治疗药物选择应基于患者PS评分、老年合并症等情况进行综合治疗。去甲基化治疗概述1老年AML治疗现状与挑战2去甲基化用于老年AML的临床获益32013 NCCN2013 NCCN指南指南地西他滨用于老年地西他滨用于老年AMLAML诱导治疗诱导治疗2013 NCCN2013 NCCN指南指南地西他滨用于老年地
8、西他滨用于老年AMLAML维持治疗维持治疗试验背景试验背景DACO-016 ：地西他滨地西他滨vs vs 支持疗法或小剂量阿糖胞苷支持疗法或小剂量阿糖胞苷治疗老年新诊断治疗老年新诊断AML IIIAML III期研究期研究（老年（老年AMLAML注册试验）注册试验） X. G. Thomas, A. Dmoszynska,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6504)老年AML患者治疗有限： - 难以接受强化疗； - CR率 3050%, 8-周死亡率 3050%, 中位OS 47月AML基因启动子区域显示频繁DNA超甲基化去甲基试剂影响肿瘤抑制基因表达并显
9、示对AML治疗获益地西他滨获批治疗或未治疗原发及既发MDS、FAB 分型及IPSS分型int-1, int-2, 高危MDS II期试验显示地西他滨对60岁AML患者疗效DACO-016：老年：老年AML注册试验注册试验随机分组主要终点-OS-方案定义CCO：2009-10-28, 385个死亡(实际396)-Ad Hoc Mature CCO：2010-10-29,446个死亡次要终点CR安全性其他细胞遗传学CREFS(无事件生存）患者报道的结果药动学PFS(无进展生存, CHMP评估)患者选择（n=485）地西他滨单药 5天方案(n=242)LD-AC（低剂量阿糖胞苷）20 mg/m SC
10、D1-10 Q4W(n=215)支持治疗(n=28)多中心、多国家、随机对照、开放标签III期临床研究研究患者: 65岁；新诊断原发或继发性AML； 原始细胞 20% 细胞遗传学预后差或中等基线特征特征特征总总TC(n=243)地西他滨地西他滨(n=242)年龄分组, %65岁0.41.26569岁28.428.17074岁30.531.47579岁23.526.980岁17.312.4ECOG PS评分, %019.317.4153.957.9226.724.8随机至AML 诊断时间, 天中位15.014.0范围03983346骨髓原始细胞计数, %中位4546特征特征总总TC（支持（支持治
11、疗治疗+阿糖胞阿糖胞苷组）苷组）(n=243)地西他滨地西他滨(n=242)AML类型, %原发64.664.0继发34.636.0(n=84)(n=87)继发继发AML类型类型, %MDS88.167.8MPD9.518.4Leuk. Exp.2.413.8细胞遗传学分型细胞遗传学分型中等63.663.1差36.036.1染色体染色体正常4549+813105 / del(5q)887 / del(7q)106复杂 (3)2527疗效：缓解率疗效：缓解率反应反应SC(n=28) %阿糖胞苷阿糖胞苷(n=215) %总总TC(n=243) %地西他滨地西他滨(n=242) %CR3.67.97
12、.415.7CRi3.62.82.99.9CRp00.50.42.1CR + CRp3.68.47.8*17.8*部分缓解3.63.73.72.5疾病稳定10.724.222.627.7疾病进展35.732.132.520.7未评估42.929.330.923.6CR，完全缓解CRi，血细胞不全恢复的完全缓解CRp，血小板不全恢复的完全缓解* P = 0.001 (Fisher精确检验)；比值比，2.5; 95% CI，1.40 - 4.78.Kantarjian H M et al. JCO 2012;30:2670-2677地西他滨治疗老年地西他滨治疗老年AML具有显著具有显著PFS优势优
13、势 X. G. Thomas, A. Dmoszynska,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6504)地西他滨治疗老年地西他滨治疗老年AML具有显著生存优势具有显著生存优势25CCO=临床截止点时间（月）0 6 12 18 24 30 36 42 48存活患者（%）020406080100P值： 0.037 HR (95% Cl): 0.82 (0.68, 0.99)7.75.0地西他滨 242 219 (90) 7.7 (6.2, 9.2)总TC 243 227 (93) 5.0 (4.3, 6.3)N 死亡(%) OS中位数, 月 95% Cl地西他
14、滨 242 137 78 50 28 11 2 0 0总TC 243 107 68 35 20 10 4 2 0 存在风险患者数：26地西他滨治疗初治地西他滨治疗初治老年老年AML更好的更好的OS获益获益0.3 0.5 0.6 1.0 1.4 2.3年龄，年年龄，年AML分型分型亚组亚组HR (95% CI）CCO=临床截止点利于地西他滨利于地西他滨风险比（风险比（log值）值）利于总利于总TC事件事件/N 中位值中位值, 月月 事件事件/N 中位值中位值,月月 P 30 0.72 (0.57, 0.91) 166/175 4.3 154/172 7.1 .005 中危组 0.78 (0.61
15、, 0.99) 142/154 6.0 135/152 9.4 .044 高危组 0.87 (0.63, 1.19) 84/87 3.1 82/87 5.7 .373 2 0.65 (0.44, 0.95) 64/65 3.6 54/60 5.3 .025地西他滨治疗与低剂量阿糖胞苷（地西他滨治疗与低剂量阿糖胞苷（LD-AC） 感染及骨髓抑制程度相近感染及骨髓抑制程度相近28Based on safety population.系统器官分类系统器官分类支持治疗支持治疗(n=29)LD-AC(n=208)地西他滨地西他滨(n=238)患者数, n (%)感染发热性中性粒细胞减少051 (25)7
16、6 (32)肺炎4 (14)39 (19)51 (21)尿道感染1 (3)5 (2)15 (6)脓毒症1 (3)8 (4)14 (6)感染性休克05 (2)13 (5)支气管肺炎3 (10)9 (4)10 (4)骨髓抑制血小板减少4 (14)73 (35)95 (40)贫血4 (14)56 (27)80 (34)中性粒细胞减少1 (3)41 (20)76 (32)SC=支持治疗; AEs=不良事件.地西他滨较低剂量阿糖胞苷死亡率更低地西他滨较低剂量阿糖胞苷死亡率更低阿糖胞苷阿糖胞苷 (%)地西他滨地西他滨 (%)治疗相关AEs73743/4级治疗相关AEs5559治疗相关AEs所致停药8620
17、09 临床截止点TC地西他滨地西他滨30天死亡率(%)8960天死亡率(%)24.919.7总死亡率（每患者年）0.730.57地西他滨的AEs相关死亡率(0.43; 95%CI, 0.33 to 0.56)与阿糖胞苷(0.48; 95% CI, 0.34 to 0.66)相近Kantarjian H M et al. JCO 2012;30:2670-2677DACO-016DACO-016台湾亚组分析台湾亚组分析-CR-CR率更高率更高DACO-016DACO-016台湾亚组分析结果台湾亚组分析结果地西他滨组生存获益更显著地西他滨组生存获益更显著欧盟批准地西他滨用于老年欧盟批准地西他滨用于
18、老年AMLAML 基于DACO-016试验, 地西他滨获得了欧盟委员会（EC）的批准，用于新诊原发性或继发性老年AML患者（65岁）的治疗,且根据WHO分类，这类患者不适合于标准的诱导化疗。单中心，II期Pts: 53例，初诊AML（不适合或者拒绝接受常规强烈化疗） 治疗：治疗：Decitabine20mg/m2/d,10dq4wks，中位疗程：，中位疗程：4（1-21+）患者人口患者人口统计学特征学特征结果果中位年中位年龄（岁）男性男性/女性女性(n)中中位位WBC计数，数，x103/L中位中位BM原始原始细胞，胞，%细胞胞遗传学（学（n）CBF正常核型正常核型复复杂核型核型其它其它MRC*
19、预后后风险评分，患者分，患者百分比百分比(%)低危低危中危中危高危高危74（范（范围，60-85）34/192.7（范（范围，0.4-150.0）52（范（范围，20-92%）1，患者，患者为t(8;21)(q22;q22),-72116(12例异常例异常5种种)13193249 AHD，血液病病史；BM，骨髓；CBF，核心结合因子；n，患者数目；t-AML，治疗相关AML。地西他滨地西他滨1010天方案治疗老年初治天方案治疗老年初治AMLAMLWilliam Bluma, PNAS， March 2, 2010总体总体CR率率47%、ORR64%所有患者所有患者74 岁岁正常核型正常核型复杂
20、核型复杂核型7号异常号异常地西他滨地西他滨1010天方案治疗老年初治天方案治疗老年初治AMLAMLWilliam Bluma, PNAS， March 2, 2010生OS：55周DFS：46周* *治疗开始治疗开始3030天之内死亡天之内死亡1 1例（例（2%2%），），8 8周内受试者死亡周内受试者死亡 15%15%。u地西他滨地西他滨1010天方案对高危老年天方案对高危老年AMLAML患者群体疗效较好并且耐受良好。患者群体疗效较好并且耐受良好。William Bluma, PNAS， March 2, 2010地西他滨地西他滨1010天方案治疗老年初治天方案治疗老年初治AMLAML地西他
21、滨治疗安全有效地西他滨治疗安全有效- -小结小结单药10天方案达珂治疗是一种安全有效的治疗选择。完全缓解率为47%，总改善率为64%OS和DFS分别为55周和46周30天之内死亡率低（2%）治疗更便捷地西他滨联合化疗化疗增敏，进一步提高CR率不增加化疗不良反应加快血小板恢复，改善预后地西他滨可改善合并症对老年地西他滨可改善合并症对老年AMLAML生存的不良影响生存的不良影响Michael Lbbert, et al. Haematologica 2012P=0.053地西他滨可克服不良细胞遗传学对老年地西他滨可克服不良细胞遗传学对老年AMLAML患者生存的影响患者生存的影响总总 结结老年AML常伴有细胞遗传异常、合并症多、治疗耐受性差，常规化疗CR率低，死亡率高，预后差地西他滨治疗单药方案安全有效，便捷易接受，显著降低老年AML治疗相关死亡率地西他滨联合化疗能够化疗增敏，进一步提高CR率，不增加化疗不良反应，加快血小板恢复，改善预后地西他滨能够克服老年患者常伴的不良核型、伴发症等预后不良因素影响，提高患者生活质量，延长生存。THANK YOU ！
