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1、肿瘤起源、演进、肿瘤起源、演进、分化及异质性分化及异质性胡新荣胡新荣第一节第一节 肿瘤的起源肿瘤的起源一、肿瘤的组织一、肿瘤的组织(细胞）起源细胞）起源1、 已分化的已分化的组织组织细胞失分化而成的幼细胞失分化而成的幼 稚细胞转变为稚细胞转变为肿瘤肿瘤2、未分化的、未分化的组织内组织内干细胞转变为干细胞转变为肿瘤肿瘤肿瘤的组织起源举例肿瘤的组织起源举例胃癌：胃型胃癌：胃型 肠型肠型 混合型混合型脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞 脂肪瘤：浅处脂肪瘤：浅处癌肉瘤：失分化，干细胞癌肉瘤：失分化，干细胞 见于肺、乳腺、子宫、见于肺、乳腺、子宫、 食管、膀胱食管、膀胱二、肿瘤细胞
2、如何形成二、肿瘤细胞如何形成1、基因、基因突变学说：突变学说： ph ph染色体染色体t t（9 9；2222） （q34q34；q11q11），），p53p53突变，突变，pRBpRB突变突变 体体细胞突变细胞突变 受精细胞突变受精细胞突变 多击多步，二次突变多击多步，二次突变 2 2、基因基因表达失控学说：表达失控学说：基因完整，仅表基因完整，仅表 达失常，达失常， 如：如： 蛙腺癌蛙腺癌细胞移至受精卵发育成正常细胞移至受精卵发育成正常蛙蛙 某些恶性肿瘤自发消退某些恶性肿瘤自发消退 恶黑恶黑 神母神母三、肿瘤组织起源常用研究方法和三、肿瘤组织起源常用研究方法和 意义意义1、方法：光、电镜，
3、组织化学，免疫组、方法：光、电镜，组织化学，免疫组化化2、意义：确定组织、器官来源，癌、意义：确定组织、器官来源，癌/肉瘤，肉瘤， 原发瘤原发瘤/转移瘤转移瘤如：如：鳞癌：抗角质蛋白抗体鳞癌：抗角质蛋白抗体肉瘤：抗肉瘤：抗Vimentin抗体抗体恶黑：黑色素染色恶黑：黑色素染色大肠癌、胃癌：癌胚抗原（大肠癌、胃癌：癌胚抗原（CEA）肝癌：甲胎蛋白（肝癌：甲胎蛋白（AFP）第二节第二节 肿瘤的发生学肿瘤的发生学一、单克隆起源学说：一、单克隆起源学说：肿瘤组织源于一个肿瘤组织源于一个肿瘤干细胞肿瘤干细胞1、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星灶，灶， 喉转移灶，喉转移
4、灶， 同样同样ras基因突变、基因突变、 p53丢失丢失2、 表浅平坦型胃癌：表浅平坦型胃癌：X-染色体染色体linked HAR多态性，多态性， 不同区域有相同的等位基不同区域有相同的等位基因失活因失活3、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌二、多克隆起源学说：肿瘤组织二、多克隆起源学说：肿瘤组织起源多个肿瘤干细胞起源多个肿瘤干细胞1、多发性大肠腺瘤：、多发性大肠腺瘤：多克隆多克隆2、部份宫颈癌：、部份宫颈癌：多克隆多克隆 区域性癌变学说：外界致癌因素区域性癌变学说：外界致癌因素 多个细胞同时癌变多个细胞同时癌变 各有独立基因改变，各有独立基因改变，如：如： 化学诱导鼠皮肤
5、乳头状瘤，化学诱导鼠皮肤乳头状瘤，HPV致致宫颈宫颈癌，咽喉多发肿瘤（各处癌，咽喉多发肿瘤（各处p53突变不同）突变不同）三、单克隆和多克隆学说的可能联系三、单克隆和多克隆学说的可能联系1、发癌早期、发癌早期多克隆，后期生长优势克多克隆，后期生长优势克隆形成，变为单克隆隆形成，变为单克隆2、不同病因有不同起源方式、不同病因有不同起源方式区域起源区域起源单中心发源：单中心发源：单发灶，指向单单发灶，指向单克隆克隆 起源起源多中心发源：孤立多中心发源：孤立多发灶，多发灶，区域性，区域性， 成对器官、同一系统成对器官、同一系统 多发肿瘤多发肿瘤 指向单或多指向单或多克隆起源克隆起源四、肿瘤四、肿瘤克
6、隆克隆起源研究原则起源研究原则 1、克隆标记：稳定，中性、克隆标记：稳定，中性1）、）、X-ch. Linked AR 基因灭活基因灭活2）、）、PGK、G6PD、HPRT 基因的基因的 RFLP3）、）、Microsatellite polymorphysm of AR4）、基因丢失、染色体移位、点突变）、基因丢失、染色体移位、点突变5）、）、Immunoglobulin Assay：B cells6）、）、T Cell Receptor Gene assay： T cells2、取材：大于一个、取材：大于一个patch，无正常细，无正常细 胞污染胞污染ABC五、肿瘤克隆起源研究意义五、肿瘤
7、克隆起源研究意义诊断诊断 ：单：单克隆克隆，恶性；多，恶性；多克隆克隆，良性，良性病因：病因： 单单克隆，示体细胞突变克隆，示体细胞突变/基因基因表表 达失控达失控 多多克隆克隆，示外界病因或示外界病因或受精细受精细 胞突变胞突变预防、治疗、预后：因不同预防、治疗、预后：因不同病因而异病因而异第三节第三节 肿瘤的演进肿瘤的演进概念：概念：肿瘤的各种恶性性状在肿瘤肿瘤的各种恶性性状在肿瘤 发展过程中变得越来越严重发展过程中变得越来越严重机制：机制：肿瘤异质性的形成肿瘤异质性的形成 + 体内外体内外 环境选择环境选择一、瘤细胞增殖越来越快一、瘤细胞增殖越来越快MG1SG2G0D1D1/cdk4/6
8、P15/p16二、瘤细胞凋亡越来越慢二、瘤细胞凋亡越来越慢促凋基因：促凋基因：bcl-2抑凋基因：抑凋基因：P53促、凋基因：促、凋基因：c-myc三、瘤细胞侵袭、转移越来越强三、瘤细胞侵袭、转移越来越强1、肿瘤细胞间粘附减弱、肿瘤细胞间粘附减弱侵袭、转移的第一步侵袭、转移的第一步E-cadherin （ECD）CD44KAI1DCC（deleted in colorectal carcinoma）2、肿瘤基质酶解加强、肿瘤基质酶解加强基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（MMPS）：）：胶原酶、胶原酶、明胶酶明胶酶丝氨酸蛋白酶：尿激酶丝氨酸蛋白酶：尿激酶半光酸蛋白酶：组织蛋白酶半光酸蛋白酶：组织蛋白
9、酶B、H、L天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶DTIMP-1/-2：金属蛋白酶抑制剂金属蛋白酶抑制剂3、肿瘤细胞移动性增强、肿瘤细胞移动性增强阿米巴样运动向阿米巴样运动向ECM降解通道前进降解通道前进 nm23基因基因 Mts-1S Tiam-1 S-100A4四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视机制：机制：MHC分子不表达分子不表达/低表达，不能低表达，不能有效激活有效激活T细胞细胞肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子抗原调变，如抗原调变，如WDNM1、WDNM2丢失丢失 五、五、瘤细胞瘤细胞DNA错配修复系统改变错配修复系统改变hM
10、LH1hMLH1、hMLH2hMLH2、hPMS1hPMS1、hPMS2 hPMS2 突突变、缺失、表达失常，造成变、缺失、表达失常，造成DNADNA错错配识别、切除、修复障碍配识别、切除、修复障碍六、瘤细胞染色体改变六、瘤细胞染色体改变非整倍体、多倍体、丢失、转位非整倍体、多倍体、丢失、转位致基因扩增、丢失、激活致基因扩增、丢失、激活七、瘤细胞生存越来越顽固七、瘤细胞生存越来越顽固生长接触抑制丧失、生长接触依生长接触抑制丧失、生长接触依赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、药物耐受、放射耐受药物耐受、放射耐受第四节第四节 细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤细胞分化的概念：幼稚
11、（胚胎）细胞细胞分化的概念：幼稚（胚胎）细胞进行形态、结构、功能、代谢方面的成进行形态、结构、功能、代谢方面的成熟和特化熟和特化细胞分化与细胞增殖是组织、器官、细胞分化与细胞增殖是组织、器官、个体发育的基础，两个不同但有协调的个体发育的基础，两个不同但有协调的特性特性肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不完全特化完全特化一、细胞分化的基本特点一、细胞分化的基本特点(1) 普遍性：贯通生命全程普遍性：贯通生命全程(2) 稳定性：稳定性：分化定型分化定型(3) 一定条件下可逆转：一定条件下可逆转：有增殖能力组织；有增殖能力组织；分化逆转环境；分化逆转环境；一定一定的遗传改
12、变的遗传改变(4) 时空性：同源细胞在不同部位有不同的时空性：同源细胞在不同部位有不同的分化壮态分化壮态(5) 限制性、定向性限制性、定向性(6) 阶段性：纤维母细胞阶段性：纤维母细胞 生肌细胞生肌细胞 肌细胞肌细胞 二、干细胞二、干细胞概念：概念：组织中存在的一部分未分化细胞，组织中存在的一部分未分化细胞，椐需要可增殖、分化为成熟细胞椐需要可增殖、分化为成熟细胞特性：特性：（1）不成熟性和可塑性）不成熟性和可塑性（2）自我更新（延续）自我更新（延续） （3）增殖和分化潜能）增殖和分化潜能1、干细胞种类、干细胞种类胚胎胚胎干细胞干细胞 成体干细胞成体干细胞全能干细胞：全能干细胞： 胚胎胚胎干细
13、胞干细胞 多能干细胞：多能干细胞： 造血干细胞造血干细胞 单能干细胞：基底干细胞单能干细胞：基底干细胞 2、研究干细胞的意义、研究干细胞的意义 研究胚胎发育和细胞分化研究胚胎发育和细胞分化 组织、器官工程和移植组织、器官工程和移植 细胞再生和组织修复细胞再生和组织修复 横向分化横向分化三、细胞分化的调控机制三、细胞分化的调控机制细胞分化是由细胞内、外环境因子细胞分化是由细胞内、外环境因子通过细胞信号转导在时空上开启遗通过细胞信号转导在时空上开启遗传信息（相关基因）而产生特化的传信息（相关基因）而产生特化的过程。包括：过程。包括：转录、转录后、翻译、转录、转录后、翻译、翻译后水平的多步骤调控翻译
14、后水平的多步骤调控四、瘤细胞的分化和诱导分化治疗四、瘤细胞的分化和诱导分化治疗瘤细胞的分化瘤细胞的分化特征：分化低、形态特征：分化低、形态幼稚、程度不等、具有进一步分化幼稚、程度不等、具有进一步分化潜能，种类：分化缺失、分化阻断、潜能，种类：分化缺失、分化阻断、分化异常和反（去）分化分化异常和反（去）分化1、肿瘤诱导分化、肿瘤诱导分化概念概念 ： 应用某些化学物质使不成应用某些化学物质使不成熟的肿瘤细胞的恶性性状逆转，向熟的肿瘤细胞的恶性性状逆转，向正常细胞性状转化正常细胞性状转化基本特点：基本特点：不杀伤肿瘤细胞，而是不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或近似正诱导肿瘤细胞分化为正常或
15、近似正常细胞常细胞2、肿瘤诱导分化机制、肿瘤诱导分化机制使使瘤瘤细胞分化基因重新启动而表细胞分化基因重新启动而表达，恶性基因受抑制或失活达，恶性基因受抑制或失活通过影响肿瘤细胞膜使肿瘤细胞通过影响肿瘤细胞膜使肿瘤细胞恶性表型逆转恶性表型逆转启动细胞分化基因同时启动了细启动细胞分化基因同时启动了细胞凋亡基因，使无法逆转胞凋亡基因，使无法逆转瘤瘤细胞死细胞死亡亡3、常见的诱导分化剂、常见的诱导分化剂维甲酸类：维甲酸类：指维生素指维生素A（甲）及其天甲）及其天然或合成的衍生物如然或合成的衍生物如维甲酸（维甲酸（RA）极性化合极性化合: DMSO、HMBA、DMFcAMP 环腺苷酸环腺苷酸干扰素（干扰
16、素（INFs）：）：抗瘤酮：抗瘤酮：第五节第五节 肿瘤异质性肿瘤异质性概念：一个概念：一个肿瘤组织内产生不同亚肿瘤组织内产生不同亚克隆，各亚克隆群体的瘤细胞在生长克隆，各亚克隆群体的瘤细胞在生长速度、侵袭速度、侵袭/转移能力、凋亡、分化转移能力、凋亡、分化潜能、对激素的反应、对外界压力和潜能、对激素的反应、对外界压力和抗癌剂的敏感性等多方面的差异抗癌剂的敏感性等多方面的差异1、肿瘤异质性的机制、肿瘤异质性的机制遗传不稳定性遗传不稳定性: DNA物质扩增、丢物质扩增、丢失，有关基因表达异常，功能失调失，有关基因表达异常，功能失调2、肿瘤异质性的意义、肿瘤异质性的意义肿瘤的特性随临床分期不同而不同
17、肿瘤的特性随临床分期不同而不同一般来说肿瘤的恶性是不断演进一般来说肿瘤的恶性是不断演进转移瘤、复发瘤和原发瘤各种特性转移瘤、复发瘤和原发瘤各种特性各有差异各有差异转移瘤、复发瘤和原发瘤细胞对放转移瘤、复发瘤和原发瘤细胞对放疗、化疗敏感性不一疗、化疗敏感性不一对肿瘤治疗策略的制定要考虑对肿瘤治疗策略的制定要考虑肿瘤肿瘤异质性异质性参考文献参考文献1.陈意生、史景泉 主编. 肿瘤分子细胞生物学.人民军医出版社.北京.2002年,第一版.2.Tannock IF.,Hill RP.The Basic Science of Oncology. McGraw-Hill Companies, 1998,
18、Third Edition.Clonality Analysis of Synchronous Lesions of Cervical Carcinoma Based on X- Chromosome Inactivation Polymorphism, Human Papillomavirus Type 16 GenomeMutations, and Loss of HeterozygosityXinrong Hu, Tianyun Pang, Anna Asplund, Jan Pontn, and Monica NistrJ. Exp. Med. 2002; 195 (7):845854
19、Research PurposeTo elucidate what status of clonality of cervical cancerCervical Carcinoma， HE StainingMicrodissectionsTopography of MicrodissectionsClone Markers X- Chromosome Inactivation Polymorphism Human Papillomavirus Type 16 GenomeMutations Loss of HeterozygosityX-chromosome inactivation paterns HPV genome mutationsLOH paternsClonality status of Microdissected samplesChart of clonality statusTopography of different clonesConclusionsCervical cancer can be polyclonalSignificancesHPV is the cause of cervical carcinoma
