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1、药剂学青岛市医药行业协会培训部青岛市医药行业协会培训部药剂学的基本概念药剂学的任务与主要研究内容药剂学的分支学科药剂学的剂型与DDS药用辅料在药物制剂中的应用药典与药品标准简介GMP、GLP与GCP药剂学的沿革和发展药剂学（第7版1-10章）绪论绪论药剂学的基本概念药剂学的基本概念 药剂学是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药药剂学是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科学。即以药物制剂为中心研究其基本理论、物制剂的一门科学。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科
2、学。术科学。 药剂学概念中含有制剂学和调剂学。药剂学概念中含有制剂学和调剂学。 药物是指用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不药物是指用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不能直接用于患者，必须制成适宜的剂型之后才能使用。能直接用于患者，必须制成适宜的剂型之后才能使用。 剂型是指根据不同给药方式和不同给药部位等要求将药物制剂型是指根据不同给药方式和不同给药部位等要求将药物制成不同的形态，即药物制剂的总称。成不同的形态，即药物制剂的总称。 药物制剂是指药物具体的品种。（带有药品名称的剂型）药物制剂是指药物具体的品种。（带有药品名称的剂型） 剂型是药剂学的核心，任何一个药品从原料到制剂产
3、品，无剂型是药剂学的核心，任何一个药品从原料到制剂产品，无论是从剂型设计到制备，还是质量标准的制定，都必然涉及论是从剂型设计到制备，还是质量标准的制定，都必然涉及很多基础和制剂研究。很多基础和制剂研究。绪论药剂学的任务与主要研究内容药剂学的任务与主要研究内容药剂学的基本理论药物制剂的基本剂型新技术与新剂型新型药用辅料中药新剂型生物技术药物制剂制剂机械和设备的研究与开发绪论药剂学的分支学科药剂学的分支学科物理药剂学工业药剂学药用高分子材料学生物药剂学药物动力学临床药剂学这些分支学科的共同目的是制备安全、有效、稳定、合理应用的各种制剂。绪论药剂学的剂型与药剂学的剂型与DDSDDS药物剂型的重要性：
4、必须与给药途径相适应。20多个给药途径。对药效的重要作用。不同的治疗作用；不同的作用速度；不同的毒副作用；有些剂型可产生靶向作用。药物剂型的分类：按给药途径分类（11种）。按分散系统分类（7种）。按形态分类（4种）绪论药剂学的剂型与药剂学的剂型与DDSDDS药物的传递系统（DDS）：把药物在必要的时间、以必需的量、输送到必要的部位，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。药物的传递系统（DDS）的基本技能：时间的控制，即控制药物释放的速度；量的控制，及改善药物的吸收量；空间的控制，即靶向给药技术。绪论药用辅料在药物制剂中的应用药用辅料在药物制剂中的应用药用辅料是指生产药物制剂时使用的赋形剂或附加药用
5、辅料是指生产药物制剂时使用的赋形剂或附加剂，是除活性成分以外，含在药物制剂中的所有物剂，是除活性成分以外，含在药物制剂中的所有物质。质。药剂学中使用辅料的目的：药剂学中使用辅料的目的：使剂型具有形态特征，使剂型具有形态特征，如溶剂、稀释剂、黏合剂等；如溶剂、稀释剂、黏合剂等；使制备过程顺利进使制备过程顺利进行，如加入增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂等；行，如加入增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂等；提高药物的稳定性，化学稳定剂、物理稳定剂、提高药物的稳定性，化学稳定剂、物理稳定剂、生物稳定剂（防腐剂）；生物稳定剂（防腐剂）；调节有效成分的作用部调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求，如速释性
6、、缓释性、位、作用时间或满足生理要求，如速释性、缓释性、肠溶性、靶向性等。肠溶性、靶向性等。绪论药典与药品标准简介药典与药品标准简介 药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编撰、出版、并由政府颁布、执行，具有法律典委员会组织编撰、出版、并由政府颁布、执行，具有法律约束力。约束力。 中华人民共和国药典：中华人民共和国药典：第一部中国药典第一部中国药典19531953年版。年版。19631963年版（第二版）药典分为两部（中药，化学药、生物年版（第二版）药典分为两部（中药，化学药、生物制剂）。制剂）。20052005年版
7、（第八版）药典分为三部（一部中药、年版（第八版）药典分为三部（一部中药、二部化学药、三部生物制品。二部化学药、三部生物制品。20102010年版药典是第九版，自年版药典是第九版，自19851985年（年（19851985年版，第四版）起每隔年版，第四版）起每隔5 5年修订和补充新内容年修订和补充新内容的中国药典出版发行。的中国药典出版发行。不定期发行的药典三部不定期发行的药典三部19531953、19631963、19771977年版。年版。 外国药典：美国药典、英国药典、日本药方局、外国药典：美国药典、英国药典、日本药方局、欧洲药典、国际药典（世界卫生组织主持编订）欧洲药典、国际药典（世界卫
8、生组织主持编订）绪论药典与药品标准简介药典与药品标准简介 国家药品标准：是指国家食品药品监督管理局（国家药品标准：是指国家食品药品监督管理局（SFDASFDA）颁）颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。求。 处方药与非处方药：处方药与非处方药：处方是指医疗和生产部门预算与药品处方是指医疗和生产部门预算与药品调剂的一种重要书面文书。法定处方（国家药品标准收载的调剂的一种重要书面文书。法定处方（国家药品标准收载的处方）、医师处方。处
9、方）、医师处方。处方药必须凭执业医师或执业助理医处方药必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可非处方药不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可自行判断购买和使用的药品自行判断购买和使用的药品 中华人民共和国药典主要包括凡例、品名目次、正文、中华人民共和国药典主要包括凡例、品名目次、正文、附录、索引。附录、索引。绪论GMPGMP、GLPGLP与与GCPGCPGMPGMP药品生产质量管理规范是药品生产和管理药品生产质量管理规范是药品生产和管理的基本准则，适用
10、于药品制剂生产全过程和原料药的基本准则，适用于药品制剂生产全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。生产中影响成品质量的关键工序。GLPGLP药物非临床研究质量管理规范临床前（非药物非临床研究质量管理规范临床前（非人体）研究工作的管理规范。人体）研究工作的管理规范。GCPGCP药物临床试验管理规范是指任何在人体药物临床试验管理规范是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以证实（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。或揭示试验用药品的作用及不良反应等。绪论药剂学的沿革和发展药剂学的沿革和发展国外药剂学的发展国外药剂学的发展国外药剂学的发展国外
11、药剂学的发展 希波克拉底（希波克拉底（希波克拉底（希波克拉底（BC160-377BC160-377）创立医药学）创立医药学）创立医药学）创立医药学 格林（格林（格林（格林（AD129-199AD129-199）奠定了欧洲药剂学的基础）奠定了欧洲药剂学的基础）奠定了欧洲药剂学的基础）奠定了欧洲药剂学的基础 18471847年，莫尔出版药剂工艺学年，莫尔出版药剂工艺学年，莫尔出版药剂工艺学年，莫尔出版药剂工艺学 第一代制剂：普通制剂（片剂、胶囊、注射剂等，约在第一代制剂：普通制剂（片剂、胶囊、注射剂等，约在第一代制剂：普通制剂（片剂、胶囊、注射剂等，约在第一代制剂：普通制剂（片剂、胶囊、注射剂等，
12、约在19601960年前建立）年前建立）年前建立）年前建立） 第二代制剂：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目第二代制剂：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目第二代制剂：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目第二代制剂：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代的的第一代的的第一代的的第一代DDSDDS。 第三代制剂：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等第三代制剂：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等第三代制剂：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等第三代制剂：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物在体制备的靶向给药制剂为第二代药物在体制备的靶向给药制剂为第二
13、代药物在体制备的靶向给药制剂为第二代药物在体制备的靶向给药制剂为第二代DDSDDS。 第四代制剂：智能给药制剂，由体内反馈情报靶向与细胞水第四代制剂：智能给药制剂，由体内反馈情报靶向与细胞水第四代制剂：智能给药制剂，由体内反馈情报靶向与细胞水第四代制剂：智能给药制剂，由体内反馈情报靶向与细胞水平的给药系统，为第三代平的给药系统，为第三代平的给药系统，为第三代平的给药系统，为第三代DDSDDS。（自调式给药系统）。（自调式给药系统）。（自调式给药系统）。（自调式给药系统）绪论药剂学的沿革和发展药剂学的沿革和发展国内药剂学的发展国内药剂学的发展古代成绩辉煌：古代成绩辉煌：商代（商代（BC1766）
14、已使用汤剂）已使用汤剂东汉张仲景记载东汉张仲景记载10余种剂型余种剂型唐代新修本草世界上最早的药典唐代新修本草世界上最早的药典明代李时珍本草纲目收载剂型明代李时珍本草纲目收载剂型61种种近代日渐衰败近代日渐衰败现代奋起直追现代奋起直追药物溶液的形成理论药物溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法药剂学（第7版1-10章）药物溶液的形成理论药物溶剂的种类及性质药物溶剂的种类及性质 药物溶液是药物溶解而成，溶解是药物重要性质之一，也是药物溶液是药物溶解而成，溶解是药物重要性质之一，也是形成溶液的必要条件。形成溶液的必要条件。 药物溶液的形成需要适宜的溶剂，使药物溶解在其中。药
15、物溶液的形成需要适宜的溶剂，使药物溶解在其中。 药物溶剂的种类：药物溶剂的种类：水；水；非水溶剂：非水溶剂：醇与多元醇类（醇、醇与多元醇类（醇、丙二醇、聚乙二醇）、醚类、酰胺类（二甲基亚酰胺）丙二醇、聚乙二醇）、醚类、酰胺类（二甲基亚酰胺） 、亚、亚砜类（砜类（ 二甲基亚砜万能溶媒）二甲基亚砜万能溶媒）等等7 7种。种。 药物溶剂的性质：溶剂的性质直接影响药物的溶解度，溶剂药物溶剂的性质：溶剂的性质直接影响药物的溶解度，溶剂的极性大小以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。极性大的极性大小以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。极性大的容剂介电常数、溶解度参数大，反之数值小。数值越相近的容剂介电常数、
16、溶解度参数大，反之数值小。数值越相近的溶剂和溶质，越能互溶。的溶剂和溶质，越能互溶。药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度4.4.溶剂化合物：
17、溶剂化合物：溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物此时的药物溶解速率水合物无水物有机化物此时的药物溶解速率水合物无水物有机化物5.5.粒子大小粒子大小6.6.温度温度7.pH7.pH与同离子效应与同离子效应8.8.混合溶剂混合溶剂9.9.添加物：添加物：添加助溶剂、增溶剂等添加助溶剂、增溶剂等所以增加药物的溶解度方法有将酸性或碱性药所以增加药物的溶解度方法有将酸性或碱性药物制成盐物制成盐 、更换或选用混合溶剂、更换或选用混合溶剂 药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度（二）影响药物溶
18、出速度的因素和增加溶出速度的方（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法法1.1.固体粒径和表面极：粒径越小表面积越大固体粒径和表面极：粒径越小表面积越大2.2.温度温度3.3.溶出介质的性质溶出介质的性质4.4.溶出介质的体积溶出介质的体积5.5.扩散系数扩散系数6.6.扩散层的厚度扩散层的厚度药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质
19、与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法表面活性剂概述表面活性剂的分类表面活性剂的基本性质表面活性剂的应用药剂学（第7版1-10章）表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂3.3.非离子表面活性剂非离子表面活性剂（1 1）脂肪酸甘油：脂肪酸单甘油酯）脂肪酸甘油：脂肪酸单甘油酯（2 2）多元醇性：蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山
20、梨坦、聚山梨）多元醇性：蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯（酯（吐温吐温吐温吐温亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作作增溶剂增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂乳化剂、分散剂和润湿剂）（3 3）聚氧乙烯：卖泽、苄泽）聚氧乙烯：卖泽、苄泽（4 4）聚氧乙烯）聚氧乙烯- -聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆表面活性剂第三节表面活性剂的基本性质一、物理化学性质一、物理化学性质1.1.表面活性：与浓度、分子结构、碳链的长短、不饱和程度等表面活性：与浓度、分子结构、碳链的长短、不饱和程度等有关。有关。2.2.表面活性剂胶束：是表面活性剂的重要性质之一，
21、时产生增表面活性剂胶束：是表面活性剂的重要性质之一，时产生增溶、乳化、去污、分散、和絮凝作用的根本原因。（临界胶溶、乳化、去污、分散、和絮凝作用的根本原因。（临界胶束浓度束浓度CMCCMC）3.3.亲水亲油平衡值亲水亲油平衡值HLB:3-6HLB:3-6可做可做W/OW/O型乳化剂，型乳化剂，8-188-18可做可做O/WO/W型乳化剂。石蜡型乳化剂。石蜡HLBHLB值为值为0 0，HLBHLB值越大亲水性越强。值越大亲水性越强。4.4.表面活性剂的增溶：胶束的形成、温度对增溶的影响（表面活性剂的增溶：胶束的形成、温度对增溶的影响（KrafftKrafft点）、昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂
22、）点）、昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂）表面活性剂二、表面活性剂的生物学性质1.对药物吸收的影响：药物在胶束中的性质及胶束与胃肠粘膜融合的难易有关2.表面活性剂的毒性：毒性，阳离子表面活性剂阴离子表面活性剂非离子表面活性剂3.表面活性剂的刺激性4.表面活性剂的生物降解表面活性剂第四节表面活性剂的应用第四节表面活性剂的应用1.1.增溶剂增溶剂2.2.乳化剂乳化剂3.3.润湿剂：润湿剂：HLBHLB值值7-97-94.4.起泡剂和消泡剂：起泡剂和消泡剂：起泡剂较强的亲水性和高起泡剂较强的亲水性和高HLBHLB值值，消泡剂，消泡剂HLBHLB值值1-31-3亲油性较强的表面活性剂，可将泡亲油性较强
23、的表面活性剂，可将泡沫破坏，起到消泡作用。沫破坏，起到消泡作用。5.5.6.6.微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系的物理化学性质微粒分散体系物理稳定性相关理论药剂学（第7版1-10章）微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系的基本概念及基本特性分分分分散散散散体体体体系系系系(disperse (disperse system)system)是是是是一一一一种种种种或或或或几几几几种种种种物物物物质质质质高高高高度度度度分分分分散散散散在在在在某某某某种种种种介介介介质质质质中中中中形形形形成成成成的的的的体体体体系系系系。被被被被分分分分散散散散的的的的
24、物物物物质质质质称称称称为为为为分分分分散散散散相相相相(disperse (disperse phase)phase)，连连连连续续续续的的的的介介介介质质质质称称称称为为为为分分分分散散散散介介介介质质质质(disperse medium)(disperse medium)。分散体系按分散相粒子大小分为分散体系按分散相粒子大小分为分散体系按分散相粒子大小分为分散体系按分散相粒子大小分为: : 小分子真溶液，分子分散体系小分子真溶液，分子分散体系小分子真溶液，分子分散体系小分子真溶液，分子分散体系（101010-7-7mm， 100nm 100nm 混混混混悬悬悬悬剂剂剂剂、乳乳乳乳剂剂剂剂
25、、微微微微囊、微球等囊、微球等囊、微球等囊、微球等）微微微微粒粒粒粒：直直直直径径径径在在在在1010-9-91010-4-4m(1nmm(1nm100m)100m)的的的的微微微微粒粒粒粒，其其其其构成的分散体系统称为构成的分散体系统称为构成的分散体系统称为构成的分散体系统称为微粒分散体系微粒分散体系微粒分散体系微粒分散体系。微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系的基本概念及基本特性 微粒分散体系的特殊性能微粒分散体系的特殊性能微粒分散体系的特殊性能微粒分散体系的特殊性能: :多相体系、分散性、聚结不稳定性多相体系、分散性、聚结不稳定性多相体系、分散性、聚结不稳定性多相体系
26、、分散性、聚结不稳定性 微粒分散系在药剂学中的应用：微粒分散系在药剂学中的应用：微粒分散系在药剂学中的应用：微粒分散系在药剂学中的应用：生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度：难溶性药物：难溶性药物：难溶性药物：难溶性药物减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；高生物利用度；高生物利用度；高生物利用度；靶向性靶向性靶向性靶向性：大小不同的微粒在体内分布上具：大小不同的微粒在体内分布上具：大小不同的微粒在体内分布上
27、具：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性；有一定的选择性；有一定的选择性；有一定的选择性；缓释性缓释性缓释性缓释性：微囊、微球等微粒具有明显的：微囊、微球等微粒具有明显的：微囊、微球等微粒具有明显的：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；副作用；副作用；副作用；稳定性稳定性稳定性稳定性：有利于提高药物微粒在分散介质中的分：有利于提高药物微粒在分散介质中的分：有利于提高药物微粒在分散介质中
28、的分：有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。 微粒大小与测定方法：微粒大小与测定方法：微粒大小与测定方法：微粒大小与测定方法：单分散体系、多分散体系。单分散体系、多分散体系。单分散体系、多分散体系。单分散体系、多分散体系。光学显微光学显微光学显微光学显微镜法镜法镜法镜法、电子显微镜法电子显微镜法电子显微镜法电子显微镜法、激光散射法激光散射法激光散射法激光散射法、库尔特计数法库尔特计数法库尔特计数法库尔特计数法、Sto
29、kesStokes沉降法沉降法沉降法沉降法、吸附法吸附法吸附法吸附法等。等。等。等。微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质微粒分散体系的物理化学性质微粒分散系的微粒分散系的微粒分散系的微粒分散系的动力学动力学动力学动力学性质：性质：性质：性质：微粒分散体系的动力学微粒分散体系的动力学微粒分散体系的动力学微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。稳定性主要表现在两个方面。稳定性主要表现在两个方面。稳定性主要表现在两个方面。当微粒较小时，主要是分子热运动产生的当微粒较小时，主要是分子热运动产生的当微粒较小时，主要是分子热运动产生的当微粒较小时，主要是分子热运动产生的布朗布朗布朗布朗运动；运动；
30、运动；运动；提高提高提高提高微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。当微粒较大时，主要是重力作用产生的当微粒较大时，主要是重力作用产生的当微粒较大时，主要是重力作用产生的当微粒较大时，主要是重力作用产生的沉降沉降沉降沉降。降低降低降低降低微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。微粒分散体系的物理稳定性。粒粒径径较较大大的的微微粒粒受受重重力力作作用用，静静置置时时会会自自然沉降，其沉降速度服从然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：定律： (11-4)(11-4) V- V-微粒沉降速度；微粒
31、沉降速度；微粒沉降速度；微粒沉降速度；r- r-微粒半径；微粒半径；微粒半径；微粒半径； 1 1、 2 2- -分别为微粒和分分别为微粒和分分别为微粒和分分别为微粒和分散介质密度；散介质密度；散介质密度；散介质密度； - -分散介质粘度；分散介质粘度；分散介质粘度；分散介质粘度；g-g-重力加速度常数。重力加速度常数。重力加速度常数。重力加速度常数。 （二）（二）Stokes定律定律r r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质微粒分散体系的物理化学
32、性质微粒分散系的微粒分散系的光学光学性质性质当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。反射和散射等。光的吸收光的吸收主要由微粒的化学组成与主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的结构所决定；而光的反射与散射反射与散射主要取决于微粒的主要取决于微粒的大小。大小。当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即到明显的乳光，即Tyndall现象。现象。丁铎尔现象丁铎尔现象是微粒是微粒散射光散射光的宏观表现。的宏观表现。低分子溶液低分子溶液透射光；粗分散体系透射光；粗分散体系反射光
33、；胶体反射光；胶体分散系分散系散射光散射光。微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质微粒分散系的微粒分散系的电学电学性质性质电泳电泳电泳电泳在电场的作用下微粒发生定向移动在电场的作用下微粒发生定向移动在电场的作用下微粒发生定向移动在电场的作用下微粒发生定向移动电泳电泳电泳电泳（electron phoresis).electron phoresis).微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微粒越小，移动越快。粒越小，移动越快。粒越小，移动越快。粒越小，移动越快。
34、微粒的双电层结构微粒的双电层结构微粒的双电层结构微粒的双电层结构在在在在微微微微粒粒粒粒分分分分散散散散系系系系溶溶溶溶液液液液中中中中，微微微微粒粒粒粒表表表表面面面面的的的的离离离离子子子子与与与与近近近近表表表表面面面面的的的的反反反反离离离离子子子子构构构构成成成成吸吸吸吸附附附附层层层层；同同同同时时时时由由由由于于于于扩扩扩扩散散散散作作作作用用用用，反反反反离离离离子子子子在在在在微微微微粒粒粒粒周周周周围围围围呈呈呈呈现现现现渐渐渐渐远远远远渐渐渐渐稀稀稀稀的的的的梯梯梯梯度度度度分分分分布布布布扩扩扩扩散散散散层层层层，吸吸吸吸附附附附层层层层与扩散层所带电荷相反，共同构成与
35、扩散层所带电荷相反，共同构成与扩散层所带电荷相反，共同构成与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构双电层结构双电层结构双电层结构。微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论微粒分散体系物理稳定性相关理论l l微微粒粒分分散散系系的的物物理理稳稳定定性性直直接接关关系系到到微微粒粒给给药系统的应用。药系统的应用。l l其其物物理理稳稳定定性性表表现现：微微粒粒粒粒径径变变化化，微微粒粒絮絮凝凝、聚结聚结、沉降沉降、乳析和分层等乳析和分层等。微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论微粒分散体系物理稳定性相关理论絮凝与反絮凝：絮凝与反絮凝：絮凝与反絮凝：絮凝与反絮凝：微粒表面微粒表面微粒表面微粒表
36、面电学特性电学特性电学特性电学特性会影响微粒分散会影响微粒分散会影响微粒分散会影响微粒分散系物理稳定性。系物理稳定性。系物理稳定性。系物理稳定性。DLVODLVO理论理论理论理论DLVODLVO理论是关于微粒稳定性的理论。理论是关于微粒稳定性的理论。理论是关于微粒稳定性的理论。理论是关于微粒稳定性的理论。空间稳定理论空间稳定理论空间稳定理论空间稳定理论微粒表面吸附的大分子从空间阻微粒表面吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了聚结的稳定碍了微粒相互接近，进而阻碍了聚结的稳定作用。作用。空缺稳定理论空缺稳定理论空缺稳定理论空缺稳定理论聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子聚合物没有吸附于微粒表
37、面时，粒子聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负负负负吸附吸附吸附吸附，使粒子表面上形成一种，使粒子表面上形成一种，使粒子表面上形成一种，使粒子表面上形成一种空缺表面层空缺表面层空缺表面层空缺表面层。微粒聚结动力学微粒聚结动力学微粒聚结动力学微粒聚结动力学聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。药物制剂的稳定性概述
38、药物稳定性的化学动力学基础制剂中药物的化学稳定性药物及制剂的物理稳定性药物与药物制剂稳定性的试验方法固体药物制剂的稳定性药剂学（第7版1-10章）药物制剂的稳定性概概 述述药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。定性、生物稳定性三个方面。化化化化学学学学稳稳稳稳定定定定性性性性是是是是指指指指药药药药物物物物由由由由于于于于水水水水解解解解、氧氧氧氧化化化化等等等等化化化化学学学学降降降降解解解解反反反反应，使药物含量应，使药物含量应，使药物含量应，使药物含量( (或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变
39、化。或效价）、色泽产生变化。物物物物理理理理稳稳稳稳定定定定性性性性方方方方面面面面，如如如如混混混混悬悬悬悬剂剂剂剂中中中中药药药药物物物物颗颗颗颗粒粒粒粒结结结结块块块块、结结结结晶晶晶晶生生生生长长长长，乳乳乳乳剂剂剂剂的的的的分分分分层层层层、破破破破裂裂裂裂，胶胶胶胶体体体体制制制制剂剂剂剂的的的的老老老老化化化化，片片片片剂剂剂剂崩崩崩崩解解解解度度度度、溶溶溶溶出出出出速速速速度度度度的的的的改改改改变变变变等等等等，主主主主要要要要是是是是制制制制剂剂剂剂的的的的物物物物理理理理性性性性能发生变化。能发生变化。能发生变化。能发生变化。生生生生物物物物学学学学稳稳稳稳定定定定性性
40、性性一一一一般般般般指指指指药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂由由由由于于于于受受受受微微微微生生生生物物物物的的的的污污污污染染染染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。药物制剂的稳定性概概 述述研究药物制剂稳定性的意义研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须保证药
41、品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。重视药物制剂稳定性的研究。药物制剂的稳定性概概 述述研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施
42、，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，的试验方法，制订药物产品的有效期，的试验方法，制订药物产品的有效期，的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量保证药物产品的质量保证药物产品的质量保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。 具体的是考察具体的是考察具体的是考察具体的是考察环境因素环境因素环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）（如湿度、温度、光线、包装材料等）（如湿度、温度、光线、包装材料等）（如湿度、温度、光线、包装材料等）和和和和处方因素处方因素处方因素处方因素（如辅料、（
43、如辅料、（如辅料、（如辅料、pHpH值、离子强度等）对药物稳定性值、离子强度等）对药物稳定性值、离子强度等）对药物稳定性值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。药物制剂。药物制剂。药物制剂。药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础反应级数反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反研究药物降解的速率，首先遇到的
44、问题是浓度对反研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。应速率的影响。应速率的影响。应速率的影响。 反反反反应应应应级级级级数数数数是是是是用用用用来来来来阐阐阐阐明明明明反反反反应应应应物物物物浓浓浓浓度度度度与与与与反反反反应应应应速速速速率率率率之之之之间间间间的的的的关系。关系。关系。关系。 反反反反应应应应级级级级数数数数有有有有零零零零级级级级、一一一一级级级级、伪伪伪伪一一一一级级级级及及及及二二二二级级级级反反反反应应应应；此此此此外外外外还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。在在在在药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂的的的的各各各各类类
45、类类降降降降解解解解反反反反应应应应中中中中，尽尽尽尽管管管管有有有有些些些些药药药药物物物物的的的的降降降降解解解解反反反反应应应应机机机机制制制制十十十十分分分分复复复复杂杂杂杂，但但但但多多多多数数数数药药药药物物物物及及及及其其其其制制制制剂剂剂剂可可可可按按按按零零零零级、一级、伪一级反应处理。级、一级、伪一级反应处理。级、一级、伪一级反应处理。级、一级、伪一级反应处理。药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础温度对反应速率的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为大多数反应温度对反应速率的影响比浓度
46、更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。增大。 Arrhenius经验公式：经验公式： k = Ae-E/RT 式中式中, A频率因子；频率因子； E为活化能；为活化能； R为气体常数。为气体常数。药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础药药物物稳稳定定性性预预测测有有多多种种方方法法，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法，根根据据Arrhenius方方程程以以lgk对对1/T作作图图得得一一直直线线，此此图图称称Arrhenius图图，直线斜率直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能由此可计
47、算出活化能E。若若将将直直线线外外推推至至室室温温，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（k25）。由由k25可可求求出出分分解解10%所所需需的的时时间间（即即t0.9）或或室室温温贮贮藏藏若若干干时时间间以以后后残残余余的药物的浓度。的药物的浓度。药物制剂的稳定性制剂中药物的化学制剂中药物的化学稳定性稳定性制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径水解水解水解水解水解水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解是药物降解的主要途径，属于这类降解是药物降解的主要途径，属于这类降解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内的药物主要有酯类（包括
48、内酯）、酰胺类（包括内的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。酯类）。酯类）。酯类）。氧化氧化氧化氧化氧化氧化：也是药物变质最常见的反应。失去电子也是药物变质最常见的反应。失去电子也是药物变质最常见的反应。失去电子也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓分解常是自动氧化。即在大气中氧的
49、影响下进行缓分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。慢的氧化过程。慢的氧化过程。光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应而产生分解的反应其他反应：异构化、聚合、脱羧等。其他反应：异构化、聚合、脱羧等。药物制剂的稳定性制剂中药物的化学制剂中药物的化学稳定性稳定性影响药物制剂降解的因素及影响药物制剂降解的因素及增加增加稳定稳定性性方法方法处方因素：制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH的、广义酸碱催化、溶剂，离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于
50、水解药物的稳定性。防止药物水解的方法：调节溶液pH值、改变溶剂、制成难溶性盐或酯药物制剂的稳定性制剂中药物的化学制剂中药物的化学稳定性稳定性外界因素对药物制剂稳定性的影响及外界因素对药物制剂稳定性的影响及外界因素对药物制剂稳定性的影响及外界因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性增加稳定性增加稳定性增加稳定性方法方法方法方法温度：降低灭菌温度温度：降低灭菌温度温度：降低灭菌温度温度：降低灭菌温度光线：避光光线：避光光线：避光光线：避光空气（氧）：真空包装、通入惰性气体（二氧化碳）、空气（氧）：真空包装、通入惰性气体（二氧化碳）、空气（氧）：真空包装、通入惰性气体（二氧化碳）、空气（氧）：真空包装
51、、通入惰性气体（二氧化碳）、加入抗氧剂、协同剂（枸橼酸、酒石酸）等。加入抗氧剂、协同剂（枸橼酸、酒石酸）等。加入抗氧剂、协同剂（枸橼酸、酒石酸）等。加入抗氧剂、协同剂（枸橼酸、酒石酸）等。金属离子：加入螯合物金属离子：加入螯合物金属离子：加入螯合物金属离子：加入螯合物湿度（温度和水分）：选用铝塑包装湿度（温度和水分）：选用铝塑包装湿度（温度和水分）：选用铝塑包装湿度（温度和水分）：选用铝塑包装包装材料：铝塑复合膜包装材料：铝塑复合膜包装材料：铝塑复合膜包装材料：铝塑复合膜药物制剂的稳定性制剂中药物的化学制剂中药物的化学稳定性稳定性增加增加制剂制剂中中药物稳定药物稳定性性的其他方法的其他方法改变
52、药物的结构：制成难溶性盐、制成复合改变药物的结构：制成难溶性盐、制成复合物、前体药物。物、前体药物。制成固体制剂制成固体制剂采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺制成微囊、微球或包合物制成微囊、微球或包合物药物制剂的稳定性药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性药物的物理稳定性药物的无定形：药物的无定形交结晶型有更高的溶解度，许多难容药物在处方设计时制备成无定形。晶型转变：是指药物具有两种或两种以上的晶形结构，许多药物具有多晶型，通过改变结晶溶剂或实验条件获得。蒸发：某些药物和辅料在室温下具有较高的蒸汽压，容易导致药物蒸发损失。药物制剂的稳定性药物及制剂的物理稳定性药物及制剂
53、的物理稳定性药物制剂的物理稳定性溶液剂和糖浆剂混悬剂乳剂片剂栓剂其他机型药物制剂的稳定性药物药物与与药物制剂物理稳定性的药物制剂物理稳定性的试验方法试验方法药物稳定性试验方法稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期的有效期 。稳定性试验包括稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与影响因素试验、加速试验与长期试验长期试验。药物制剂
54、的稳定性药物药物与与药物制剂物理稳定性的药物制剂物理稳定性的试验方法试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验stress testingstress testing）是在比加速试验更激）是在比加速试验更激）是在比加速试验更激）是在比加速试验更激烈的条件下进行。烈的条件下进行。烈的条件下进行。烈的条件下进行。即在高温即在高温即在高温即在高温6060、高湿度、高湿度、高湿度、高湿度2525条件下湿度条件下湿度条件下湿度条件下湿度90%90%、强光强光强光强光4500lx
55、4500lx条件下。条件下。条件下。条件下。 加速试验加速试验加速试验加速试验(Accelerated testing)(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目是在超常的条件下进行。其目是在超常的条件下进行。其目是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。输及贮存提供必要的资料。输及贮存提供必要的资料。输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需
56、进行此项原料药物与药物制剂均需进行此项原料药物与药物制剂均需进行此项原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度4040 2 2 C C，相对，相对，相对，相对湿度湿度湿度湿度7575 5%5%的条件下放置六个月。的条件下放置六个月。的条件下放置六个月。的条件下放置六个月。 长长长长期期期期试试试试验验验验(Long-term (Long-term testing)testing)是是是是在在在在接接接接近近近近药药药药品品品品的的的的实实实实际际际
57、际贮贮贮贮存存存存条条条条件件件件2525 2 2下下下下进进进进行行行行，其其其其目目目目的的的的是是是是为为为为制制制制订订订订药药药药物物物物的的的的有有有有效效效效期期期期提提提提供供供供依依依依据据据据。原原原原料料料料药药药药与与与与药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂均均均均需需需需进进进进行行行行长长长长期期期期试试试试验验验验，供供供供试试试试品品品品三三三三批批批批，市市市市售售售售包包包包装装装装，在在在在温温温温度度度度2525 2 2 C C，相相相相对对对对湿湿湿湿度度度度6060 10%10%的的的的条条条条件件件件下下下下放放放放置置置置1212个个个个月月月月。（
58、有效期是指药品含量降解到原药含量的（有效期是指药品含量降解到原药含量的（有效期是指药品含量降解到原药含量的（有效期是指药品含量降解到原药含量的90%90%所需的时间）所需的时间）所需的时间）所需的时间）药物制剂的稳定性药物药物与与药物制剂物理稳定性的药物制剂物理稳定性的试验方法试验方法药物稳定性的加速试验研究方法经典恒温法t0.9法活化能估算法温度系数法（Q10法）线性变温法药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点固体药物与固体剂型的稳定性特点固体药物与固体剂型的稳定性特点固体药物与固体剂型的稳定性特点固体药物与固体剂型的稳定性特
59、点： 固体药物一固体药物一固体药物一固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法； 固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；含量等分
60、析结果很难重现；含量等分析结果很难重现；含量等分析结果很难重现； 一些易氧化的药物，一些易氧化的药物，一些易氧化的药物，一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。来，以致表里变化不一。来，以致表里变化不一。来，以致表里变化不一。固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化、氧化、固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化、氧化、固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化、氧化、固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化、氧化、光解、热解反应。光解、
61、热解反应。光解、热解反应。光解、热解反应。固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法特殊要求特殊要求特殊要求特殊要求：测定水分、样品置于密闭容器、单次包：测定水分、样品置于密闭容器、单次包：测定水分、样品置于密闭容器、单次包：测定水分、样品置于密闭容器、单次包装、药物含量尽量均匀、颗粒大小要均匀、试验温装、药物含量尽量均匀、颗粒大小要均匀、试验温装、药物含量尽量均匀、颗粒大小要均匀、试验温装、药物含量尽量均匀、
62、颗粒大小要均匀、试验温度度度度6060以下。以下。以下。以下。特殊方法：特殊方法：特殊方法：特殊方法：药物与赋形剂按药物与赋形剂按药物与赋形剂按药物与赋形剂按1:51:5配料，药物与润滑剂配料，药物与润滑剂配料，药物与润滑剂配料，药物与润滑剂按按按按20:120:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料
63、后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入入入入5%5%水，也用小瓶密封。然后在水，也用小瓶密封。然后在水，也用小瓶密封。然后在水，也用小瓶密封。然后在5 5 C C、2525 C C、5050 C C、6060 C C温度和温度和温度和温度和4000LX4000LX光照下进行加速实验，光照下进行加速实验，光照下进行加速实验，光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等定期取样测含量或薄层分析，并观察外
64、观、色泽等定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。粉体学基础概述粉体的基本性质粉体的性质黏附性与黏着性粉体的压缩性质药剂学（第7版1-10章）粉体学基础概述粉粉体学体学(micromeritics)(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体是研究具有各种形状的粒子集合体性质和应用的科学。性质和应用的科学。 粉粉体中粒子大小范围一般在体中粒子大小范围一般在0.11000.1100 mm之间，有些粒子大之间，有些粒子大
65、小可达小可达10001000 mm，小者可至，小者可至0.0010.001 mm。 通通常常100 100 100 mm的粒子叫的粒子叫“ “粒粒” ”。 粉粉体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。 粉粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。粉体学基础粉体的基本性质粉体的基本性质粒子径与粒度分布粒子径：几何学粒子径、沉降速度相当径、筛分径。粒度分布：频率分布、累积分布。平均粒子径粒子径的测算方法：显微镜法、库尔德计数
66、法、沉降法、比表面积法、筛分法粉体学基础粉体的基本性质粉体的基本性质粒子形状形状指数：球形度、圆形度。形状系数：体积系数v、表面积系数s、比表面积系数。粒子的比表面积比表面积的表示方法：体积比表面积、重量比表面积比表面积的测定方法：气体吸附法、气体透过法粉体学基础粉体的性质粉体的性质密度与孔隙率 粉体的密度：真密度、颗粒密度、堆密度粉体的密度：真密度、颗粒密度、堆密度 粉体密度的测定：液浸法、压力比较法粉体密度的测定：液浸法、压力比较法 孔隙率：是空隙体积在粉体中所占有的比率。孔隙率：是空隙体积在粉体中所占有的比率。分体的流动性与充填性 粉体的流动性：重力流动、振动流动、压缩流动等粉体的流动性
67、：重力流动、振动流动、压缩流动等 粉体的充填性：在固体制剂生产过程及质量控制中具有重要粉体的充填性：在固体制剂生产过程及质量控制中具有重要意义意义粉体的吸湿性与润湿性 粉体的吸湿性：固体表面吸附水分的现象。粉体的吸湿性：固体表面吸附水分的现象。 粉体的润湿性：是固体表面由固粉体的润湿性：是固体表面由固- -气界面变为固气界面变为固- -液界面的现液界面的现象。象。粉体学基础黏附性与黏着性黏附性与黏着性黏黏附性附性(adhesion)(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。体粒子与器壁间的粘附。黏着黏着性性(cohesion(cohe
68、sion，粘着性，粘着性) )是指同分子间产生的引力，是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)(random floc)。 产生粘附性和凝聚性的原因：产生粘附性和凝聚性的原因： 1 1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；作用； 2 2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。粉体学基础粉体的压缩性质粉体的压缩性质粉体的压缩特性粉
69、体的压缩特性 压缩性压缩性(compressibility)(compressibility)表示粉体在压力下体积减少的能力。表示粉体在压力下体积减少的能力。 成形性成形性(compactibility)(compactibility)表示物料紧密结合成一定形状的能力。表示物料紧密结合成一定形状的能力。压缩力与体积的变化压缩力与体积的变化 粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较复杂。然而其体积的变化较复杂。压缩力的传递与压缩循环压缩力的传递与压缩循环压缩功与弹性功压缩功与弹性功粉体的压缩
70、方程粉体的压缩方程有关压缩的特性方程有有关压缩的特性方程有2020余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方程余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方程为为HeckelHeckel方程、方程、Cooper-EatonCooper-Eaton方程和川北方程等。方程和川北方程等。流变学基础流变学基础概述流体的基本性质流变性测定法流变学在药剂学中的应用药剂学（第7版1-10章）流变学基础流变学基础概述n n流变学流变学流变学流变学(rheology):(rheology):(rheology):(rheology):系指研究物体系指研究物体系指研究物体系指研究物体（固体和液体）（固体和液体
71、）（固体和液体）（固体和液体）在外力作用在外力作用在外力作用在外力作用下发生变形和流动的科学，下发生变形和流动的科学，下发生变形和流动的科学，下发生变形和流动的科学，1929192919291929年由年由年由年由美国化学家美国化学家美国化学家美国化学家BenghamBenghamBenghamBengham和和和和CrawfordCrawfordCrawfordCrawford提出。提出。提出。提出。n n变形与流动：变形使固体受力形状、体积发生变化。流体在外变形与流动：变形使固体受力形状、体积发生变化。流体在外变形与流动：变形使固体受力形状、体积发生变化。流体在外变形与流动：变形使固体受力
72、形状、体积发生变化。流体在外力作用下质点间相对运动为流动。力作用下质点间相对运动为流动。力作用下质点间相对运动为流动。力作用下质点间相对运动为流动。n n弹性与粘性：固体变形后恢复原来状态的性质成为弹性。流体弹性与粘性：固体变形后恢复原来状态的性质成为弹性。流体弹性与粘性：固体变形后恢复原来状态的性质成为弹性。流体弹性与粘性：固体变形后恢复原来状态的性质成为弹性。流体在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力称为黏性。在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力称为黏性。在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力称为黏性。在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力称为黏性。n n黏弹性：指物体具有黏性与弹性的双
73、重特性，具有这样性质的黏弹性：指物体具有黏性与弹性的双重特性，具有这样性质的黏弹性：指物体具有黏性与弹性的双重特性，具有这样性质的黏弹性：指物体具有黏性与弹性的双重特性，具有这样性质的物体称为黏弹性体。物体称为黏弹性体。物体称为黏弹性体。物体称为黏弹性体。流变学基础流变学基础流体的基本性质牛顿流体：流体流型遵循牛顿定律牛顿流体：流体流型遵循牛顿定律非牛顿定律：流体流型不遵循牛顿定律。塑性流体、非牛顿定律：流体流型不遵循牛顿定律。塑性流体、假塑性流体、胀性流体、假黏性流体。假塑性流体、胀性流体、假黏性流体。触变性：一定温度下非牛顿流体在恒定剪切力（振触变性：一定温度下非牛顿流体在恒定剪切力（振动
74、、搅拌、摇动）的作用下，黏性减小，流动性增动、搅拌、摇动）的作用下，黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间延长而恢复原状的一种性质延长而恢复原状的一种性质影响触变性的因素：影响触变性的因素：pHpH、温度、聚合物浓度、聚合、温度、聚合物浓度、聚合物的联合性、聚合物的结构修饰、离子的加入、其物的联合性、聚合物的结构修饰、离子的加入、其他辅料的添加。他辅料的添加。流变学基础流变学基础流变性测定法黏度的表示方法及影响因素粘度表示的方法：绝对黏度、运动黏度、相对黏度、增比黏度等影响黏度的因素：温度、压力、分散相、分散介质黏度计毛细管黏
75、度计落球黏度计旋转式黏度计流变学基础流变学基础流变学在药剂学中的应用流变学理论在混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、硬膏剂、巴布剂等药物制剂以及新型药物传递系统中得到广泛的应用。药物制剂的流变性质：稳定性、可挤出性、涂展性、通针性、滞留性、控释性药物制剂的流变性质对生产工艺的影响：工艺过程放大、混合作用药物制剂的设计药物制剂的设计制剂设计的基础处方前研究药物制剂的优化药剂学（第7版1-10章）药物制剂的设计药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。性和顺应性的重
76、要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。和药物剂型。药物制剂的设计制剂设计的基础制剂设计的目的制剂设计的目的制剂设计的目的制剂设计的目的 疾病的种类和特点疾病的种类和特点疾病的种类和特点疾病的种类和特点 不同的给药途径不同的给药途径不同的给药途径不同的给药途径 不同的用药部位不同的用药部位不同的用药部位不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同制剂的给药途径制剂的给药途径制剂的给药途径制剂的给药途径 口服给药口
77、服给药口服给药口服给药 注射给药注射给药注射给药注射给药 其他给药途径：皮肤、粘膜给药其他给药途径：皮肤、粘膜给药其他给药途径：皮肤、粘膜给药其他给药途径：皮肤、粘膜给药药物制剂的设计处方前研究在药物制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究，统称为处方前研究。化合物的物理化学性质测定：溶解度和pKa、油水分配系数、固有溶出速率原料药的固态性质：盐型、多晶型、吸湿性、粉体学性质稳定性和配伍的研究：药用化合物的稳定性、辅料的配伍研究、固体液体制剂的配伍研究处方前生物药剂学研究：药物的吸收、生物药剂学分类系统、候选化合物的药代动力学研究药物制剂的设计药物制剂的优化制
78、剂处方、工艺的设计和优化：一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。实验设计方法：析因设计法、星点设计法、正交设计法。液体制剂概述概述液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂的溶剂和附加剂低分子溶液剂低分子溶液剂高分子溶液剂高分子溶液剂溶胶剂溶胶剂混悬剂混悬剂乳剂乳剂其他液体制剂其他液体制剂液体制剂的包装与贮存液体制剂的包装与贮存药剂学（第7版1-10章）液体制剂液体制剂概概 述述液体制剂液体制剂系指药物分
79、散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。液体制剂的理化性质、稳定性和药效甚至毒性都与药物粒子的分散度大小有密切关系。液体制剂液体制剂概概 述述液体制剂的特点和质量要求液体制剂的特点和质量要求液体制剂的特点液体制剂的特点：优点优点药效发挥迅速药效发挥迅速、便于便于分剂量，服用方便分剂量，服用方便、给药途径广泛，内服、给药途径广泛，内服、外用外用 、减小局部刺激性减小局部刺激性。不足不足化学不稳定性化学不稳定性、物理不稳定性物理不稳定性、生物不稳定性生物不稳定性、携带储运不携带储运不便便质量要求：质量要求：具化学稳定性，浓度准确；具化学稳定性，浓度准确；均相均相液体制剂应澄明；非均相制剂液体制剂
80、应澄明；非均相制剂 药物分散应大药物分散应大小均匀小均匀 、微粒不易沉降或分层；微粒不易沉降或分层；口感适宜；口感适宜；减少刺激性；具防腐性。减少刺激性；具防腐性。液体制剂液体制剂概概 述述液体制剂的分类液体制剂的分类系统分类：均相液体制剂（低分剂溶液剂、高分子溶液剂）、非均相液体制剂（溶胶剂、乳剂、混悬剂）给药途径分类：内服液体制剂（糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂），外用液体制剂（洗剂、搽剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、灌肠剂、灌洗剂）液体制剂液体制剂液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂常用溶剂液体制剂常用溶剂 极性溶剂：水、甘油、二甲亚砜（万能溶剂）极性溶剂：水、甘油、二甲亚砜（万能溶剂） 半极性溶剂：
81、乙醇、丙二醇、聚乙二醇半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇 非极性溶剂：脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯非极性溶剂：脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯液体制剂常用附加剂液体制剂常用附加剂 增溶剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物）增溶剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物） 助溶剂：多为低分子化合物助溶剂：多为低分子化合物 潜溶剂：能与水形成氢键的混合物潜溶剂：能与水形成氢键的混合物 防腐剂：防腐剂：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸及其盐、山梨醇及其盐、苯扎溴铵山梨醇及其盐、苯扎溴铵 矫味剂：甜味剂、芳香剂等矫味剂：甜味剂、芳香剂等 着色剂：天
82、然色素（苏木、姜黄等植物色素，氧化铁矿物色着色剂：天然色素（苏木、姜黄等植物色素，氧化铁矿物色素），合成色素（柠檬黄、靛蓝等）素），合成色素（柠檬黄、靛蓝等） 其他附加剂：抗氧剂、金属络合剂等其他附加剂：抗氧剂、金属络合剂等液体制剂液体制剂低分子溶液剂低分子溶液剂低分子溶液剂：小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用。溶液剂：指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。芳香水剂：指芳香挥发性药物 的饱和或近饱和水溶液。糖浆剂：指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。酊剂：指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。醑剂指挥发
83、性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。：甘油剂：指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。涂剂：指用纱布、棉球蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。液体制剂液体制剂高高分子溶液剂分子溶液剂指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。高分子的性质：带电性、具有渗透压、有粘稠性、高分子的性质：带电性、具有渗透压、有粘稠性、高分子的性质：带电性、具有渗透压、有粘稠性、高分子的性质：带电性、具有渗透压、有粘稠性、聚结性、胶凝性聚结性、胶凝性聚结性、胶凝性聚结性、胶
84、凝性高分子溶液的制备：有限溶胀（高分子溶液的制备：有限溶胀（高分子溶液的制备：有限溶胀（高分子溶液的制备：有限溶胀（高分子物质和溶剂高分子物质和溶剂高分子物质和溶剂高分子物质和溶剂接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；）、无）、无）、无）、无限溶胀（限溶胀（限溶胀（限溶胀（随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段
85、随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解形成溶液。形成溶液。形成溶液。形成溶液。）。）。）。）。液体制剂液体制剂溶胶剂溶胶剂溶胶剂溶胶剂：指固体药物微细粒子分散在水中形：指固体药物
86、微细粒子分散在水中形成的非均相的液体分散体系，又称疏水胶体成的非均相的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。溶液。双电层结构双电层结构溶胶剂的性质：光学性、电学性、动力学性、溶胶剂的性质：光学性、电学性、动力学性、稳定性稳定性溶胶剂的制备：分散法（机械分散法、胶溶溶胶剂的制备：分散法（机械分散法、胶溶法、超声分散法）凝聚法（物理凝聚法、化法、超声分散法）凝聚法（物理凝聚法、化学凝聚法）学凝聚法）液体制剂液体制剂混悬剂混悬剂混悬剂混悬剂（suspensionssuspensions）系指难溶性固体药物以微粒系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。状态分散于分散介质中形成的非
87、均匀的液体制剂。物理稳定性：物理稳定性：混悬微粒的沉降速度服从混悬微粒的沉降速度服从StokesStokes定律定律微粒的荷电与水化微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝、结晶微粒的长结晶微粒的长大大、分散相的浓度和温度分散相的浓度和温度混悬剂的稳定剂：助悬剂（低分子助悬剂，甘油、混悬剂的稳定剂：助悬剂（低分子助悬剂，甘油、糖浆剂。高分子助悬剂，阿拉伯胶、甲基纤维素等）糖浆剂。高分子助悬剂，阿拉伯胶、甲基纤维素等）、润湿剂，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝剂与反絮、润湿剂，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝剂与反絮凝剂（枸橼酸盐、酒石酸盐）。凝剂（枸橼酸盐、酒石酸盐）。混悬剂的制备：机械分散法、凝聚法混
88、悬剂的制备：机械分散法、凝聚法液体制剂液体制剂乳乳剂剂乳剂乳剂（emulsionsemulsions）系指互不相溶的两种液体混合，系指互不相溶的两种液体混合，其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂。乳剂属热力学不稳定体系。均相液体制剂。乳剂属热力学不稳定体系。 O/Wl分散相分散相l内相内相l非连续相非连续相l分散介质分散介质l外相外相l连续相连续相（O/W）水包油）水包油（W/O）油包水）油包水 W/O/W O/W/O 复乳复乳乳剂的形成理论乳剂的形成理论乳剂组成乳剂组成=水相水相+油相油相+乳化剂乳化剂乳剂形成的两个条件：乳剂形
89、成的两个条件：提供足够的能量提供足够的能量提供稳定的条件提供稳定的条件表（表（O/W)或或(W/O)型乳剂主要区别型乳剂主要区别 性质 O/W型乳剂 W/O型乳剂外观 乳白色 接近油的颜色稀释 可用水稀释 可用油稀释导电性 导电 几乎不导电水溶性染料 外相染色 内相染色油溶性染料 内相染色 外相染色乳剂的分类及应用乳剂的分类及应用分分 类类乳滴粒径乳滴粒径临床应用临床应用 普通乳普通乳（emulsions） 1100m口服或外用口服或外用 亚微乳亚微乳（submicron emulsions） 0.11.0m 0.250.4m胃肠外给药胃肠外给药 静脉注射静脉注射 纳米乳纳米乳(nanoemu
90、lsions)0.010.10m 靶向给药靶向给药乳剂的特点乳剂的特点药物吸收和药效很快，生物利用度高；药物吸收和药效很快，生物利用度高；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味剂，型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味剂，使口感更适宜；使口感更适宜；外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；性；静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。液体制剂液体制剂乳乳剂剂乳剂的稳定性：乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系，乳剂常发生下
91、列变化。分层分散相粒子上浮或下沉。分散相粒子上浮或下沉。絮凝分散相的乳滴发生可逆的聚集。分散相的乳滴发生可逆的聚集。转相由由由由O/WW/OO/WW/O或或或或W/OO/WW/OO/W。合并与破裂乳剂分为油、水两层。乳剂分为油、水两层。酸败油相油相酸败，水酸败，水相长霉，药物变化。相长霉，药物变化。液体制剂液体制剂其他液体制剂其他液体制剂搽剂涂剂和涂膜剂洗剂滴鼻剂滴耳剂含漱剂滴牙剂灌肠剂合剂灭菌制剂与无菌制剂概述灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论注射剂输液注射用无菌粉末眼用制剂药剂学（第7版1-10章）灭菌制剂与无菌制剂概述 灭灭菌菌制制剂剂：采采用用某某一一物物理理或或化化学学方方法法杀杀灭
92、灭或或除除去去所所有有活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类类药药物物制制剂剂。 无无菌菌制制剂剂：采采用用某某一一无无菌菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含含任任何何活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类类药药物制物制剂剂。 灭菌制剂与无菌制剂概述灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂分分分分类类类类uu注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； uu眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等； uu植入型制剂：植入片等；植入型制剂：
93、植入片等； uu创创面面用用制制剂剂：溃溃疡疡、烧烧伤伤及及外外伤伤用用溶溶液液、软软膏膏剂剂、气气雾剂等。雾剂等。 uu手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。灭菌制剂与无菌制剂概述灭菌制剂与无菌制剂的质量要求灭菌制剂与无菌制剂的质量要求灭菌制剂与无菌制剂的质量要求灭菌制剂与无菌制剂的质量要求 无菌：不得含有任何活的微生物和芽无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢孢。 无无热热原：用原：用鲎试剂鲎试剂法和家兔法法和家兔法检查检查。 澄明度：不得有肉眼可澄明度：不得有肉眼可见见的的浑浊浑浊或异物。或异物。 安全性：不引起安全性：不引起对组织对组织的刺激性和的刺激性和发发生毒
94、性反生毒性反应应。 渗透渗透压压：输输液要求等渗、等液要求等渗、等张张性。性。 pH: 4-9pH: 4-9。 稳稳定性：具有必要的物理和化学定性：具有必要的物理和化学稳稳定性，以确保定性，以确保产产品在品在储储存存期内安全有效。期内安全有效。 降降压压物物质质：符合：符合规规定，确保用定，确保用药药安全，如复方氨基酸注射液。安全，如复方氨基酸注射液。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论水处理技术水处理技术水处理技术水处理技术原水：自来水或深井水，不能直接用于制药用水原水：自来水或深井水，不能直接用于制药用水饮用水：天然水经净化处理后所得的水，
95、是制药用饮用水：天然水经净化处理后所得的水，是制药用水的原水水的原水纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，质量符合法或其他适宜的方法制得的制药用水，质量符合20102010版药典纯化水项下的规定版药典纯化水项下的规定注射用水：将纯化水经蒸馏或反渗透法制的的水，注射用水：将纯化水经蒸馏或反渗透法制的的水，质量符合质量符合20102010版药典注射用水项下的规定版药典注射用水项下的规定灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，质量灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，质量符合符合20102010版药典灭菌注射用水项
96、下的规定版药典灭菌注射用水项下的规定116 注射用水的制备 原水原水处处理：自来水理：自来水细细过滤过滤电电渗析或反渗透装置渗析或反渗透装置阳离子阳离子树树脂床脂床脱气塔脱气塔阴离子阴离子树树脂床脂床混合混合树树脂脂床床 蒸蒸馏馏法制法制备备：多效蒸：多效蒸馏馏水机或气水机或气压压式蒸式蒸馏馏水机水机热热贮贮水器水器(80) (80) 注射用水注射用水（1212小时内使用小时内使用）。 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论液体的过滤技术液体的过滤技术液体的过滤技术液体的过滤技术 过滤：是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固过滤：是利用过
97、滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作液分离的操作 影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流液体的流动动遵循遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8 L L V V过过滤滤容容量量；P P操操作作压压力力；r r流流过过层层中中毛毛细细管管半半径径；t t过过滤滤时时间间； 液体粘度；液体粘度；L L毛毛细细管管长长度；度；V/tV/t过滤过滤速度。速度。 滤滤过过过过程程中中滤滤过过速速度度与与滤滤器器两两侧侧的的压压力力差差、滤滤器器面面积积、滤滤层层毛毛细细管管半半径成正比，与溶液的粘度、径成正比，与溶液的粘度、滤层滤层毛毛细细
98、管管长长度成反比。度成反比。118 过滤介质与助滤剂常用常用过滤过滤介介质质： 滤纸滤纸( (普通和分析用普通和分析用) )； 脱脂棉脱脂棉( (口服液体口服液体过滤过滤) )； 织织物物( (精精滤滤前的前的预滤预滤，或注射，或注射剂剂脱碳脱碳过滤过滤) )； 烧结烧结金属金属( (注射注射剂剂初初滤滤) )； 多多孔孔塑塑料料(1(1、5 5、7 7 mm，其其中中1 1 mm可可用用于于注注射射剂剂过过滤滤) )； 垂熔玻璃垂熔玻璃( (广泛用于注射广泛用于注射剂过滤剂过滤) )； 多孔陶瓷多孔陶瓷( (主要用于注射主要用于注射剂剂精精滤滤) )； 微孔微孔滤滤膜膜( (主要用于注射主要
99、用于注射剂剂精精滤滤和除菌和除菌过滤过滤) ) 。119 常用的助滤剂： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活活性性碳碳( (有有较较强强的的吸吸附附热热原原和和微微生生物物的的能能力力，能能吸吸附生物碱附生物碱类药类药物物) )； 滑滑石石粉粉( (吸吸附附性性小小，能能吸吸附附溶溶液液中中过过量量不不溶溶性性的的挥挥发发油和色素，适用于含粘液、油和色素，适用于含粘液、树树胶胶较较多的液体多的液体) )； 纸浆纸浆( (有助有助滤滤和脱色作用，中和脱色作用，中药药注射注射剂剂中中应应用用较较多多) )。120 过滤装置普通漏斗普通漏斗( (玻璃和布氏玻璃和布氏) )
100、 垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器( (垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、滤滤器器和和滤滤棒，口服液体棒，口服液体过滤过滤) ) 3 3号和号和G2G2号常号常压过滤压过滤； 4 4号和号和G3G3号减号减压压或加或加压过滤压过滤； 6 6号以及号以及G5G5、G6G6号用于无菌号用于无菌过滤过滤； 垂垂熔熔漏漏斗斗使使用用后后要要用用水水抽抽洗洗，并并以以1%-2%1%-2%硝酸硝酸钠钠硫酸液浸泡硫酸液浸泡处处理理) )。 砂砂滤滤棒棒( (硅硅藻藻土土滤滤棒棒和和多多孔孔素素瓷瓷滤滤棒棒) ) 垂熔玻璃滤器121 板框式压滤机(多用于注射剂预滤)122 微孔滤膜过滤器理理化化性性质质：热热稳稳定定性性；化
101、化学学性性能能稳稳定定。纤纤维维酯酯膜膜不不适适于于酮酮类类、酯酯类类、乙乙醚醚- -乙乙醇醇混混合合溶溶液液以以及及强强酸酸强强碱碱；尼尼龙龙膜膜或聚四氟乙或聚四氟乙烯烯膜化学膜化学稳稳定性好。定性好。 主要用于注射主要用于注射剂剂精精滤滤和除菌和除菌过滤过滤。 优优点点：微微孔孔孔孔径径小小，截截留留能能力力强强；孔孔径径大大小小均均匀匀；滤滤速速快快；滤滤膜膜无无介介质质的的迁移；无交叉迁移；无交叉污污染。染。 缺缺点点：易易堵堵塞塞，有有些些滤滤膜膜化化学学性性质质不不理想。理想。123 其其他他， 如如超超滤滤装装置置、钛钛滤滤器器、多多孔孔聚聚乙乙烯烯烧烧管管过过滤滤器等。器等。
102、在在注注射射液液生生产产中中，一一般般采采用用二二级级过过滤滤或或三三级级过滤过滤 预预滤滤( (砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或或预滤预滤膜膜)精精滤滤( (滤滤膜膜) )。 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论热源的去除技术热源的去除技术n定定义义 注注射射后后能能引引起起人人体体特特殊殊致致热热反反应应的的物物质质，称称热热原原( (pyrogenpyrogen) )。是是一一种种磷磷脂脂、脂脂多多糖糖和和蛋蛋白白质质的的复复合合物。物。 n致致热热能能力力最最强强的的是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌，大
103、大致致可可认认为为热热原内毒素脂多糖，分子量一般原内毒素脂多糖，分子量一般为为1 1 10106 6左右。左右。125 热原的性质水溶性：能溶于水。水溶性：能溶于水。 耐耐热热性性：6060，1h1h不不受受影影响响，100100也也不不分分解解，但但 在在 250250， 30-45min30-45min； 200200， 60min60min； 或或180180，3-4h3-4h可使可使热热原原彻彻底破坏。底破坏。 在通常注射在通常注射剂剂的的热压灭热压灭菌中菌中热热原不易被破坏。原不易被破坏。126 过过滤滤性性：热热原原体体积积小小，约约1-5nm1-5nm，一一般般滤滤器器均均可可通
104、通过过，即使微孔即使微孔滤滤膜，也不能截留，膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。但可被活性碳吸附。 不不挥挥发发性性：本本身身不不挥挥发发，但但可可随随水水蒸蒸气气中中的的雾雾滴滴带带入入蒸蒸馏馏水。水。 能能被被强强酸酸强强碱碱和和强强氧氧化化剂剂破破坏坏：如如能能被被硫硫酸酸、氢氢氧氧化化钠钠、高、高锰锰酸酸钾钾或或过过氧化氧化氢氢等破坏，等破坏，超声波及某些表面活性超声波及某些表面活性剂剂如去氧胆酸如去氧胆酸钠钠也能使之破坏。也能使之破坏。127 热原的主要污染途径注射用水注射用水：是：是热热原原污污染的主要来源；染的主要来源； 原原辅辅料；料； 容器、用具、管道与容器、用具、管道与设备设
105、备等；等； 制制备过备过程与生程与生产环产环境；境； 输输液器具。液器具。128 热原的去除方法高温法；高温法；250250，30min30min以上。以上。 酸碱法；重酸碱法；重铬铬酸酸钾钾硫酸清洗液或稀硫酸清洗液或稀氢氢氧化氧化钠钠液。液。 吸附法：吸附法：药药用活性碳用量用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)0.05-0.5%(w/v)。 离离子子交交换换；10%10%的的#301#301弱弱碱碱性性阴阴离离子子交交换换树树脂脂和和8% 8% #122#122弱酸性阳离子交弱酸性阳离子交换树换树脂，除去丙球注射液中脂，除去丙球注射液中热热原。原。 凝胶凝胶过滤过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖
106、凝胶法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶( (分子分子筛筛) )。 反渗透法；通反渗透法；通过过三醋酸三醋酸纤维纤维膜除去膜除去热热原。原。 超超滤滤法；法；3.015nm3.015nm超超滤滤膜。膜。 其其他他方方法法如如二二次次以以上上湿湿热热灭灭菌菌，或或适适当当提提高高灭灭菌菌温温度度和和时间时间，以及微波等。，以及微波等。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论渗透压调节技术渗透压调节技术注射液的等渗与等张 等渗溶液等渗溶液( (isoosmoticisoosmotic solution) solution)：系指与血：系指与血浆浆渗透渗透压压相等
107、的溶相等的溶液，属于物理化学概念。液，属于物理化学概念。 等等张张溶液溶液(isotonic solution)(isotonic solution)：系指渗透：系指渗透压压与与红细红细胞膜胞膜张张力相等力相等的溶液，属于生物学概念。的溶液，属于生物学概念。 渗透压的调节：渗透压的调节：常用的渗透常用的渗透压调节压调节方法方法，冰点降低数据法冰点降低数据法和和氯氯化化钠钠等渗当量法等渗当量法。氯氯化化钠钠等渗当量法等渗当量法 X X0.009V0.009VEWEW 氯氯化化钠钠等渗当量系指与等渗当量系指与1g1g药药物呈等渗的物呈等渗的氯氯化化钠质钠质量。量。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制
108、剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌和无菌操作技术灭菌和无菌操作技术灭菌和无菌操作技术灭菌和无菌操作技术灭灭灭灭菌菌菌菌(sterilization)(sterilization)(sterilization)(sterilization)：应用物理或化学等方法将物体上或应用物理或化学等方法将物体上或 介介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。无无无无菌菌菌菌(sterility)(sterility)(sterility)(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活在任一指定的物体、介质或环境
109、中无任何活的微生物。的微生物。 无无无无菌菌菌菌操操操操作作作作(aseptic (aseptic (aseptic (aseptic technique)technique)technique)technique)：在在整整个个操操作作中中利利用用或或控控制制一一定定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。防防防防腐腐腐腐(antisepsis)(antisepsis)：用用物物理理或或化化学学等等方方法法抑抑制制微微生生物物的的生生长长与与繁繁殖殖，亦称抑菌。亦称抑菌。 消消消消毒毒毒毒(disinfection)(disin
110、fection)：以以物物理理或或化化学学等等方方法法杀杀灭灭物物体体上上或或介介质质中中的的病原微生物。病原微生物。 131 灭菌与无菌技术 药药剂剂学学中中灭灭菌菌法法可可分分为为三三大大类类：即即物物理理灭灭菌菌、化化学学灭灭菌、无菌操作法。菌、无菌操作法。 132 湿热灭菌法 系系指指利利用用饱饱和和水水蒸蒸气气、流流通通蒸蒸气气和和沸沸水水进进行行灭灭菌的方法。菌的方法。 由由于于蒸蒸气气比比热热大大，穿穿透透力力强强，容容易易使使蛋蛋白白变变性性，同同时时还还有有作作用用可可靠靠，操操作作简简便便等等优优点点，湿湿热热灭灭菌菌法法是是应应用用最最广广泛泛的的一一种种灭灭菌菌方方法法
111、，本本法法包包括括热热压压灭灭菌菌法法，流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌法法、煮煮沸沸灭灭菌菌法法和和低低温温间间歇歇灭灭菌菌等等方方法法。根据根据药药品性品性质进质进行行选选用。用。 热压灭菌法热压灭菌法 系系指指利利用用高高压压饱饱和和水水蒸蒸气气加加热热法法杀杀灭灭微微生生物物 的方法的方法 。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 应应用用大大于于常常压压的的水水蒸蒸气气如如1kg/cm1kg/cm2 2热热压压蒸蒸气气以以15-2015-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。热压灭热压灭菌所需的温度及与温度相菌所需的温度及与温度相
112、应应的的压压力及力及时时 间间 116116，1.7atm(67kPa1.7atm(67kPa，7.1kg/cm7.1kg/cm2 2) )，40min40min； 121121，2.0atm(97kPa2.0atm(97kPa，11kg/cm11kg/cm2 2) )，30min30min； 126126，2.4atm(139kPa2.4atm(139kPa，14.1kg/cm14.1kg/cm2 2) )，15min15min。 湿湿热灭热灭菌一般要求菌一般要求F F0 01212分。分。应用 热热压压灭灭菌菌适适用用于于耐耐高高温温和和耐耐高高压压蒸蒸气气的的所所有有药药物物制制剂剂、玻
113、玻璃璃容容器器、金金属属容容器器、瓷瓷器器、橡橡皮皮塞塞、滤滤膜膜过滤过滤器等。器等。136 微微微微生生生生物物物物的的的的种种种种类类类类和和和和数数数数量量量量：各各类类细细菌菌对对热热的的抵抵抗抗力力相相差差很很大大，处处于于不不同同发发育育阶阶段段，所所需需灭灭菌菌的的温温度度与与时时间间也也不不相相同同，繁繁殖殖期期的的微微生生物物对对高高温温比比衰衰老老时时期的抵抗力大期的抵抗力大。蒸气性蒸气性蒸气性蒸气性质质质质：蒸气有蒸气有饱饱和和、湿、湿饱饱和、和、过热过热蒸汽三种，蒸汽三种，饱饱和水蒸汽和水蒸汽灭灭菌效果最菌效果最好。好。 液体制剂的介质液体制剂的介质液体制剂的介质液体制
114、剂的介质的性的性的性的性质质质质：液体制剂液体制剂液体制剂液体制剂若含有若含有营营养物养物质质，如糖，如糖类类, ,蛋白蛋白质质等，等，对对微生物可能有一种保微生物可能有一种保护护作用，能增作用，能增强强其抗其抗热热性。性。但与药物的浓度无关。但与药物的浓度无关。灭菌温度及时间和药液的灭菌温度及时间和药液的灭菌温度及时间和药液的灭菌温度及时间和药液的pHpH：药药液液pHpH对细对细菌的活性也有影响。菌的活性也有影响。影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素煮沸煮沸灭灭菌法就是把安瓿或其他物品菌法就是把安瓿或其他物品( (如注如注射器、注射射器、注射针头针头等等) )放入水中煮沸放入水中煮沸灭灭菌
115、，菌，一般是一般是100100，30-60min30-60min。 此法此法灭灭菌效果差，必要菌效果差，必要时时加入抑菌加入抑菌剂剂。煮沸灭菌法煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌是在不密闭的容器内，用蒸气流通蒸气灭菌是在不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，灭菌。压力与大气压相等， 即即 100100的蒸气的蒸气灭菌，时间灭菌，时间30-60min30-60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。免污染，这点必须充分注意。 目前我国药厂生产注射剂，特
116、别是目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml1-2 ml注注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。菌法。流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌139 过滤除菌法过滤除菌法 过过滤滤除除菌菌法法是是使使药药物物溶溶液液通通过过无无菌菌的的特特定定滤滤器器，除除去去活活的的或或死死的的微微生生物物而而得得到到不不含含微微生生物的物的滤滤液。液。 适于不耐适于不耐热热的的药药液的液的灭灭菌。菌。 140 (1)(1)能能有有效效除除净净微微生生物物，溶溶液液通通过过滤滤器器顺顺畅畅，滤滤器容易清洗，操作器容易清洗，操作简简便。便。 (2)(2)孔孔径径大大小小必必须
117、须足足以以阻阻止止细细菌菌和和芽芽孢孢进进入入滤滤孔孔之之内内，大大约约为为0.2m0.2m（芽芽孢孢体体积积大大小小约约0.50.5 m)m)。 过滤除菌的滤器要求141 (3)(3)采采用用微微孔孔薄薄膜膜作作灭灭菌菌滤滤器器，一一般般选选用用孔孔径径 0.22m0.22m的的滤滤膜膜。 (4) (4) G6G6号号垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗，其其滤滤孔孔直直径径在在0.15m0.15m以以下下，可可以以除除去去细细菌菌，对对药药物物不不吸吸附附， 也也不不影影响响药药液的液的pHpH，是常用，是常用灭灭菌菌滤滤器。器。过滤除菌的滤器要求142 无菌操作法无菌操作法无无菌菌操操作作法法在在技
118、技术术上上并并非非灭灭菌菌操操作作，是是整整个个过过程程控控制制在在无菌条件下无菌条件下进进行的一种操作方法。行的一种操作方法。 适适用用于于一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射剂剂、眼眼用用剂剂、皮皮试试液液、海海绵剂绵剂和和创伤创伤制制剂剂的制的制备备。 143 无菌操作前工作 无无菌菌操操作作前前无无菌菌操操作作室室或或无无菌菌操操作作所所用用的的一一切切用用具具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：材料以及环境均须应用灭菌法灭菌： 定定期期应应用用环环氧氧乙乙烷烷、甲甲醛醛、丙丙二二醇醇或或乳乳酸酸等等对对空空气气进进行行较较彻彻底底的的灭灭菌菌。 每每天天工工作作前前开开启启紫紫外外
119、线线一一小小时，中午休息时间也要开时，中午休息时间也要开0.5-10.5-1小时。小时。 ) ) 用用3%3%酚酚溶溶液液、2%2%煤煤酚酚皂皂溶溶液液、0.20.2新新洁洁尔尔灭灭溶溶液液或或7575酒酒精精等等用用对对室室内内的的空空间间、用用具具( (桌桌椅椅等等) )、地地面、面、墙墙壁等壁等喷喷洒或擦洒或擦试试。 其它用具：尽量用其它用具：尽量用热压灭热压灭菌法或干菌法或干热灭热灭菌法菌法灭灭菌。菌。144 无菌操作无无菌菌操操作作场场所所：无无菌菌操操作作室室、层层流流洁洁净净工工作作台台、无无菌菌操作柜。条件时达到操作柜。条件时达到100100级空气净化的条件。级空气净化的条件。
120、操操作作人人员员进进入入操操作作之之前前要要洗洗澡澡并并换换上上已已经经灭灭菌菌的的工工作作服服和和清清洁洁的的鞋鞋子子，不不使使头头发发、内内衣衣等等露露出出来来，以以免免造造成成污污染机会。染机会。 安安瓿瓿要要150-180150-180，2-32-3小小时时干干热热灭灭菌菌；橡橡皮皮塞塞要要以以121121，1 1小小时时热热压压灭灭菌菌；有有关关器器具具、机机器器都都要要经经过过灭灭菌。菌。 用无菌操作法制用无菌操作法制备备的注射的注射剂剂， 大多要加入抑菌大多要加入抑菌剂剂。 小小量量无无菌菌制制剂剂的的制制备备，也也可可在在层层流流洁洁净净工工作作台台和和无无菌菌操作柜中操作柜中
121、进进行。行。145 无菌检查法无菌检查法药药剂剂或或药药品品经经灭灭菌菌或或无无菌菌操操作作法法处处理理后后，需需经经无菌无菌检验证实检验证实已无微生物生存，方能使用。已无微生物生存，方能使用。 灭灭菌菌效效果果，应应以以杀杀死死芽芽孢孢为为标标准准( (细细菌菌的的芽芽孢孢具具有有较强较强的的抗的的抗热热力，不易力，不易杀杀死死) )。 在在药药剂剂中中选选择择灭灭菌菌方方法法，与与微微生生物物学学上上的的要要求求不不尽尽相相同同，要要达达到到灭灭菌菌的的目目的的，且且要要保保证证药药稳稳定性定性。 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌效
122、力的检查方法与灭菌效力的检查方法与F F0 0值值值值 D D值值：D D值为值为在一定温度下在一定温度下杀杀死被死被灭灭菌物品中微生物菌物品中微生物9090所所需需时间时间；也可定；也可定义为义为降低微生物一个十位数或一个降低微生物一个十位数或一个对对数数值值（如（如log100log100降低到降低到log10log10）所需的）所需的时间时间。 Z Z值值：在不同温度下在不同温度下对对特定的微生物在特定介特定的微生物在特定介质质或或环环境中求境中求得得D D值值后，后，Z Z值为值为降低一个降低一个 lgDlgD值值所需升高的温度数，即所需升高的温度数，即灭灭菌菌时间时间减少到原来的减少
123、到原来的 1/101/10时时所需升高的温度或在相同所需升高的温度或在相同灭灭菌菌时时间间内，内，杀灭杀灭99%99%的微生物所需要提高的温度。的微生物所需要提高的温度。 F(F(或或F F0 0) )值值：为：为验证灭菌验证灭菌方法的灭菌效果方法的灭菌效果的的重要重要参数。参数。 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论空气净化技术空气净化技术n n采取空气净化技术去除车间空气中的粉尘、烟、雾、蒸汽、不良气体、采取空气净化技术去除车间空气中的粉尘、烟、雾、蒸汽、不良气体、微生物等，保证制剂生产的洁净环境。微生物等，保证制剂生产的洁净环境。n n空
124、气空气过滤过滤法法：洁净室采用的空气净化技术：洁净室采用的空气净化技术n n过滤过滤方式：表面方式：表面过滤过滤和深和深层过滤层过滤。 n n空气空气过滤过滤机理：机理：拦拦截作用和吸附作用。截作用和吸附作用。 n n影响空气影响空气过滤过滤的主要因素：粒径、的主要因素：粒径、过滤风过滤风速、介速、介质纤维质纤维直径和密直径和密实实性、性、附附尘尘。 n n空气空气过滤过滤器：板式、契式、袋式和折叠式。器：板式、契式、袋式和折叠式。洁净室的净化度标准洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002
125、,00010031000003,500,00020,00050010300000 10,500,000 60,00015灭菌制剂与无菌制剂注射剂注射剂（注射剂（injections)injections)指药物制成的供注入体内的灭菌或指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 注射剂的分类与给药途径注射剂的分类与给药途径注射剂的分类与给药途径注射剂的分类与给药途径注射剂的分类：溶液型、混悬型、乳剂型、注射用注射剂的分类：溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无菌粉末。无菌
126、粉末。注射剂的注射剂的给药途径：皮内注射、皮下注射、肌肉注给药途径：皮内注射、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射、其他射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射、其他（心内、关节内、滑膜内、穴位注射）（心内、关节内、滑膜内、穴位注射）150 注射剂的特点剂剂量准确，作用快。量准确，作用快。 适用于病情适用于病情严严重或不能口服用重或不能口服用药药的病人。的病人。 适用于不宜口服的适用于不宜口服的药药物。物。 发挥发挥局部定位作用。局部定位作用。 注射注射给药给药不方便，且不方便，且产产生疼痛。生疼痛。 制制剂剂要要求求严严格格，生生产产过过程程复复杂杂，费费用用高高，需需要要有有特
127、特殊殊的的给给药药器器械械( (注注射射器器等等) )，严严格格无无菌菌以以及及不不同同的的注注射射技技术术。151 注射剂的处方组分 ( (一一) )注射用原料注射用原料 符合符合药药典或国家典或国家药药品品质质量量标标准。准。152 注注射射用用水水： 注注射射用用水水为为纯纯化化水水经经蒸蒸馏馏所所得得的的蒸蒸馏馏水水( (配制注射配制注射剂剂用用) )； 灭灭菌菌注注射射用用水水( (注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂剂或或注注射射剂剂的的稀稀释剂释剂) )； 纯纯化化水水为为经经蒸蒸馏馏法法、离离子子交交换换法法、反反渗渗透透法法等等制制得得的供的供药药用的水用的水( (配制普通
128、配制普通药剂药剂的溶的溶剂剂或或试验试验用用) )。 (二二)注射用溶剂注射用溶剂153 2、注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)植植物物油油：麻麻油油( (最最适适合合用用的的注注射射用用油油，含含天天然然的的抗抗氧氧剂剂，是是最最稳稳定定的的植植物物油油) )、茶茶油油、花花生生油油、玉玉米米油油、橄橄榄榄油油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。 油油酸酸乙乙酯酯( (aethylisaethylis oleasoleas) )：能能与与脂脂肪肪油油混混溶溶，贮贮藏藏会会变变色色，加加抗抗氧氧剂剂，如如含含37.5%37.5%没没食食子子丙丙酯酯、37.5%
129、37.5% BHTBHT( (二二叔叔丁丁对对甲甲酚酚) )及及25%BHA(25%BHA(二二叔叔丁丁对对甲甲氧氧酚酚) )的的混混合合抗抗氧氧剂剂用量用量为为0.03%(v/v)0.03%(v/v)效果最佳，可于效果最佳，可于150150、1h1h灭灭菌。菌。 苯甲酸苯甲酸苄酯苄酯( (ascabinascabin) )：能与乙醇、脂肪油混溶。：能与乙醇、脂肪油混溶。154 3、其他注射用非水溶剂乙乙醇醇：能能与与水水、甘甘油油、挥挥发发油油等等混混溶溶，作作注注射射溶溶剂剂浓浓度可达度可达5050，但，但1010时时可能会有溶血作用或疼痛感。可能会有溶血作用或疼痛感。 丙丙二二醇醇(pr
130、opylene (propylene glycol, glycol, PG)PG)：能能与与水水、乙乙醇醇、甘甘油油混混溶溶，常常用用量量1010-60-60，皮皮下下或或肌肌注注时时有有局局部部刺刺激激性性，可供静注或肌注。可供静注或肌注。 155 聚聚乙乙二二醇醇(polyethylene (polyethylene glycol, glycol, PEG)PEG)：能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，PEG300PEG300和和PEG400PEG400均均可可做做注注射射溶溶剂剂， 由由于于PEG300PEG300的的降降解解产产物物可可能能会会致致肾肾病病变变，因因而而PEG400PEG4
131、00更更常用。常用。 甘甘油油(glycerin)(glycerin)：能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，但但在在挥挥发发油油和和脂脂肪肪油油中中不不溶溶，由由于于粘粘度度和和剌剌激激性性较较大大，不不能能单单独做注射溶独做注射溶剂剂用用，常用，常用浓浓度度1 1-50-50。 二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺( (dimethylacetamidedimethylacetamide, , DMA)DMA)：能能与与水水、乙乙醇醇混混溶溶，对对药药物物的的溶溶解解范范围围大大，为为澄澄明明中中性性溶溶液液。连续连续使用使用时时，应应注意其慢性毒性。注意其慢性毒性。156 (三)注射剂的主要附加剂1 1、
132、注射注射剂剂附加附加剂剂的主要作用的主要作用 增加增加药药物的理化物的理化稳稳定性；定性； 增加主增加主药药的溶解度；的溶解度； 抑制微生物生抑制微生物生长长； 减减轻轻疼痛或疼痛或对组织对组织的刺激性等。的刺激性等。157 2、常用附加剂pHpH调调节节剂剂、渗渗调调节节剂剂、增增溶溶剂剂、局局麻麻剂剂、抑抑菌菌剂剂、抗抗氧氧剂剂等。等。 缓缓冲冲剂剂 醋醋酸酸(0.22%),(0.22%),醋醋酸酸钠钠(0.8%)(0.8%)；枸枸橼橼酸酸(0.5%),(0.5%),枸枸橼橼酸酸钠钠(4.0%)(4.0%)；酒酒石石酸酸(0.65%),(0.65%),酒酒石石酸酸钠钠(1.2%)(1.2%
133、)；磷磷酸酸氢氢二二钠钠(1.7%),(1.7%),磷磷酸酸二二氢氢钠钠(0.71%)(0.71%)；碳碳酸酸氢氢钠钠(0.005%),(0.005%),碳碳酸酸钠钠(0.06%)(0.06%)；乳酸；乳酸(0.1%)(0.1%)。158 抑菌抑菌剂剂 苯苯甲甲醇醇(1-2%)(1-2%)、羟羟丙丙丁丁酯酯和和羟羟丙丙甲甲酯酯(0.01-0.015%)(0.01-0.015%)、苯苯酚酚(0.5-1.0%)(0.5-1.0%)、三三氯氯叔叔丁丁醇醇(0.25-0.5%)(0.25-0.5%)、硫硫柳柳汞汞(0.001-0.02%)(0.001-0.02%)。 局麻局麻剂剂 利利多多卡卡因因(0
134、.5-1.0%)(0.5-1.0%)、盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因(1.0%) (1.0%) 、苯苯甲甲醇醇(1-2%)(1-2%)、三、三氯氯叔丁醇叔丁醇(0.3-0.5%)(0.3-0.5%)。注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类类 别别 名名 称称 常用常用浓浓度（）度（） 应应用范用范围围抗氧抗氧剂剂 亚亚硫酸硫酸钠钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏碱性适合于偏碱性药药液液焦焦亚亚硫酸硫酸钠钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 亚
135、亚硫酸硫酸氢钠氢钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 硫代硫酸硫代硫酸钠钠 0.1 0.1 适合于偏碱性适合于偏碱性药药液液 维维生素生素C 0.02C 0.020.5 0.5 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 焦性没食子酸焦性没食子酸酯酯 0.050.050.1 0.1 适合于油性适合于油性药药液金液金 属螯合属螯合剂剂 依地酸二依地酸二钠钠 0.010.010.050.05 依地酸依地酸钙钠钙钠 0.010.010.050.05惰性气体惰性气体 氮气氮气 二氧化碳二氧化碳 注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类类型型 常用抑菌常用抑菌剂剂 常用常用浓浓度（）度
136、（） 应应用范用范围围 酚酚类类 苯酚苯酚 0.50.51.0 1.0 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 甲酚甲酚 0.250.250.3 0.3 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 醇醇类类 苯甲醇苯甲醇 1.01.02.02.0 三三氯氯叔丁醇叔丁醇 0.250.250.5 0.5 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 羟羟苯苯酯类酯类 羟羟苯甲苯甲酯酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 羟羟苯乙苯乙酯酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性适合于偏酸性药药液液 羟羟苯丁苯丁酯酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性适合于偏
137、酸性药药液液 注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂 类类型型 常用局部止痛常用局部止痛剂剂 常用常用浓浓度（）度（） 醇类醇类苯甲醇苯甲醇11 2 2三氯叔丁醇三氯叔丁醇0.30.30.50.5局麻药局麻药盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因1 1利多卡因利多卡因0.50.51 1注射剂常用的注射剂常用的注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂值调节剂值调节剂 pHpH值调节剂值调节剂 浓浓度范度范围围（）（） 缓缓冲冲剂剂： 乳酸乳酸 0.10.1 醋酸，醋酸醋酸，醋酸钠钠 0.220.22，0.80.8 酒石酸，酒石酸酒石酸，酒石酸钠钠 0.
138、650.65，1.21.2 枸枸橼橼酸，枸酸，枸橼橼酸酸钠钠 0.50.5，4.04.0 碳酸碳酸氢钠氢钠，碳酸，碳酸钠钠 0.0050.005，0.060.06 磷酸磷酸氢氢二二钠钠，磷酸二，磷酸二氢钠氢钠 1.71.7，0.710.71 酸和碱：酸和碱： 盐盐酸酸 适量适量 氢氢氧化氧化钠钠 适量适量163 等渗等渗调节剂调节剂 ：氯氯化化钠钠(0.5-0.9%)(0.5-0.9%)、葡萄糖、葡萄糖(4-5%)(4-5%)、甘油、甘油(2.25%)(2.25%)。抗抗氧氧剂剂：亚亚硫硫酸酸钠钠(0.1-0.2%)(0.1-0.2%)、亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠(0.1-0.2%)(0.1-0.2
139、%)、焦焦亚亚硫硫酸酸钠钠(0.1-(0.1-0.2%)0.2%)、硫代硫酸、硫代硫酸钠钠(0.1%)(0.1%)。 螯合螯合剂剂 ：EDTA-2Na(0.01-0.05%)EDTA-2Na(0.01-0.05%)。填充填充剂剂 ：乳糖乳糖(1-8%)(1-8%)；甘氨酸；甘氨酸(1-10%)(1-10%)；甘露醇；甘露醇(1-10%)(1-10%)。稳稳定定剂剂 ：肌肌酐酐(0.5-0.8%)(0.5-0.8%)；甘氨酸；甘氨酸(1.5-2.25%)(1.5-2.25%)；烟；烟酰酰胺胺(1.25-2.5%)(1.25-2.5%)；辛酸；辛酸钠钠(0.4%)(0.4%)。保保护剂护剂 ：乳糖
140、乳糖(2-5%)(2-5%)；蔗糖；蔗糖(2-5%)(2-5%)；麦芽糖；麦芽糖(2-5%)(2-5%)；人血白蛋白；人血白蛋白(0.2-2%)(0.2-2%)。164 三、注射剂的制备注射注射剂剂的的工工艺艺流程流程 注注射射剂剂一一般般生生产产过过程程包包括括：原原辅辅料料和和容容器器的的前前处处理理称称量量 配配制制过过滤滤灌灌封封灭灭菌菌质质量量检检查查 包包装装 总总流流程程由由制制水水、安安瓿瓿前前处处理理、配配料料及及成成品品四四个个部部分分组组成，其中成，其中环环境区域划分境区域划分为为控制区与控制区与洁净洁净区。区。165 166 注射用水的质量要求注射用水的注射用水的质质量
141、要求量要求 注注射射用用水水为为蒸蒸馏馏水水或或去去离离子子水水经经蒸蒸馏馏所所得得，又又称称为为重重蒸蒸馏馏水。水。 质质量量要要求求：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、硝硝酸酸盐盐、亚亚硝硝酸酸盐盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥挥发发物物、重重金金属属等等项项应应符符合合药药典典规规定定，pHpH应应为为5.0-7.05.0-7.0，氨氨含含量量不不超超过过0.00002%0.00002%，热热原原检查应检查应符合符合规规定，定，并并规规定定应应于制于制备备后后12h12h内使用内使用。167 注射容器的处理安瓿的种安瓿的种类类和式和式样样 制造安瓿的玻璃制造安瓿的玻璃： 硬硬质质
142、中中性性玻玻璃璃( (低低硼硼酸酸硅硅盐盐玻玻璃璃，化化学学稳稳定定性性好好，适合近中性或弱酸性的注射适合近中性或弱酸性的注射剂剂) )； 含含钡钡玻玻璃璃( (耐耐碱碱性性好好，适适合合碱碱性性较较强强的的注注射射剂剂，如磺胺如磺胺嘧啶钠嘧啶钠注射液注射液) )； 含含锆锆玻玻璃璃( (具具有有更更高高的的化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、碱碱性性能好，可盛乳酸能好，可盛乳酸钠钠、碘化、碘化钠钠、酒石酸、酒石酸锑钠锑钠等等) )。168 安安瓿瓿式式样样采采用用有有颈颈安安瓿瓿和和粉粉末末安安瓿瓿，规规格格分分1 1、2 2、5 5、1010、20ml20ml。 国国标标GB GB 2637-
143、19952637-1995规规定定水水针针剂剂使使用用的的安安瓿瓿一一律律为为曲曲颈颈易折安瓿易折安瓿。 易折安瓿分色易折安瓿分色环环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两两室室注注射射容容器器：下下隔隔室室装装无无菌菌粉粉末末，上上隔隔室室盛盛溶溶剂剂，中，中间间用特制的隔膜分开。用特制的隔膜分开。169 安瓿的质量要求应应无色透明；无色透明； 应应具有低的膨具有低的膨胀胀系数、系数、优优良的耐良的耐热热性；性； 熔点低；熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒；不得有气泡、麻点及砂粒； 应应具有足具有足够够的物理的物理强强度；度； 应应具有高度的化学具有高度的化学稳稳定性。定性。
144、170 安瓿的安瓿的检查检查 物物理理检检查查：外外观观、尺尺寸寸、应应力力、清清洁洁度度、物物理理稳稳定定性等。性等。 化学化学检查检查：耐酸、碱性和中性：耐酸、碱性和中性检查检查。 装装药试验药试验：安瓿与：安瓿与药药液的相容性。液的相容性。 安瓿的切割和安瓿的切割和圆圆口口 171 安瓿的洗涤安瓿的洗涤一一般般用用离离子子交交换换水水灌灌瓶瓶蒸蒸煮煮；质质量量较较差差的的用用0.5%0.5%醋醋酸水溶液。酸水溶液。 安安瓿瓿洗洗涤涤设设备备：喷喷淋淋式式、超超声声波波和和气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗涤机组。洗涤机组。172 安瓿的干燥和灭菌一一般般置置于于120-140120-140干
145、干燥燥； 180180, , 1.5h1.5h干干热热 灭菌。灭菌。 大大生生产产中中多多采采用用隧隧道道式式烘烘箱箱，主主要要由由红红外外线线发射装置和安瓿传送装置组成。发射装置和安瓿传送装置组成。173 注射液的配制 注射液的配制注射液的配制 配制用具的配制用具的选择选择与与处处理理 常用装有常用装有搅搅拌器的拌器的夹层锅夹层锅配液，以便加配液，以便加热热或冷却。或冷却。 配配制制用用具具的的材材料料：玻玻璃璃、耐耐酸酸碱碱搪搪瓷瓷、不不锈锈钢钢、聚聚乙乙烯烯等。等。 配配制制浓浓盐盐酸酸不不宜宜用用不不锈锈钢钢容容器器；需需加加热热的的药药液液不不宜宜选选用塑料容器。用塑料容器。 配制方
146、法：配制方法：浓浓配法和稀配法配法和稀配法（在十万级洁净室中进行）（在十万级洁净室中进行）。174 u注意事项：注意事项： uu配配制制环环境境要要清清洁洁，一一般般并并不不要要求求无无菌菌，但但所所用用器器具具和和原料及附加原料及附加剂剂尽可能无菌；尽可能无菌； uu配制配制剧剧毒毒药药品，品，严严格称量和核格称量和核对对，并，并谨谨防交叉防交叉污污染；染； uu对对不不稳稳定定性性药药物物应应注注调调配配顺顺序序，有有时时还还要要控控制制温温度度的的避光操作；避光操作； uu对对不不易易滤滤清清的的药药液液可可加加入入0.1-0.3%0.1-0.3%的的活活性性碳碳处处理理，小小量注射液可
147、用量注射液可用纸浆纸浆混碳混碳处处理。理。175 注射液的灌封uu封封口口有有拉拉封封和和顶顶封封，主主张张拉拉封封( (对对药药液影响小液影响小) )。 uu灌封操作分手工灌封和机械灌封。灌封操作分手工灌封和机械灌封。 uu注注意意事事项项：剂剂量量准准确确；药药液液不不沾沾瓶瓶；通通惰惰性性气气体体时时既既不不能能使使药药液液溅溅至至瓶瓶颈颈，又使安瓿空，又使安瓿空间间空气除尽。空气除尽。 uu出出现现问问题题：剂剂量量不不准准；封封口口不不严严；出出现现大大头头、焦、焦头头、瘪头瘪头、爆、爆头头等。等。 灭菌制剂与无菌制剂注射剂灭菌与检漏灭菌：配置到灭菌不超过12小时121x15min,
148、116x40min安瓿捡漏:色液检查法、深色注射液的捡漏（灭菌时将安瓿倒置灭菌）灯检、印字、包装灭菌制剂与无菌制剂注射剂注射剂的质量检查可见异物检查细菌内毒素或热原的检查：家兔法检查热源、鲎试剂法检查内毒素无菌检查pH测定其他检查：装量检查、降压物质检查等。(一)盐酸普鲁卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)处方0.5%2%：盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml 制制法法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH
149、，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气10030分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。作用与用途本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注注解解(1)本品为酯类药物故易水解。通入惰性气体延缓药物分解，加入螯合剂防止药物分解变色。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.55.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。(2)氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25%普鲁卡因溶液0.1m
150、l)。灭菌制剂与无菌制剂输液n输液是指静脉滴注人体内的大剂量注射液，一次给输液是指静脉滴注人体内的大剂量注射液，一次给药药100ml100ml以上。以上。不含防腐不含防腐剂剂或抑菌或抑菌剂剂。n质质量量要要求求：与与注注射射剂剂基基本本一一致致，但但比比安安瓿瓿注注射射剂剂要要求更求更严严格格n分分类类：n n电电解解质输质输液液( (如如氯氯化化钠钠注射液、乳酸注射液、乳酸钠钠注射液注射液) )、n n营营养养输输液液( (如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液) )、n n胶体胶体输输液液( (如右旋糖如右旋糖酐酐注射液、明胶、注射液、明胶、PVPPV
151、P等等) )、n n含含药输药输液液( (如替硝如替硝唑唑、苦参素等、苦参素等) ) 。 180 输液制备(一)输液的制备工艺流程181 输液的质量检查u澄明度与微粒澄明度与微粒检查检查； u热热原与无菌原与无菌检查检查； u含量含量测测定；定； upHpH检查检查； u渗透渗透压检查压检查。182 存在的问题存在的问题存在的问题存在的问题n n澄澄明明度度问问题题( (来来源源：原原料料与与附附加加剂剂、输输液液容容器器与与附附件件、生生产产工工艺艺以及操作、医院以及操作、医院输输液操作以及静脉滴注装置液操作以及静脉滴注装置) )； n n染菌；染菌； n n热热原反原反应应包装、运包装、运
152、包装、运包装、运输输与与与与贮贮存存存存 n n标标签签上上应应有有品品名名、规规格格、批批号号、日日期期、使使用用事事项项、制制造造单单位位等等项项目。目。灭菌制剂与无菌制剂注射用无菌粉末n注射用无菌粉末又称粉注射用无菌粉末又称粉针针，适用于在水中不，适用于在水中不稳稳定性定性药药物，特物，特别别是湿是湿热热敏感的抗生素及生物技敏感的抗生素及生物技术药术药物。物。n分分类类：n n冷冷冻冻干燥制品干燥制品n n无菌分装无菌分装产产品品 n质质量量要要求求：粉粉末末无无异异物物，配配制制后后澄澄明明度度合合格格；粉粉末末细细度和度和结结晶适宜，便于分装；无菌、无晶适宜，便于分装；无菌、无热热原
153、。原。 灭菌制剂与无菌制剂注射用无菌粉末注射用无菌粉末分装工艺原材料及容器的准备：无菌原料可用无菌原料可用灭灭菌菌结结晶法或晶法或喷雾喷雾干燥法制干燥法制备备。安瓿或玻璃容器以及胶塞按注射剂的要求安瓿或玻璃容器以及胶塞按注射剂的要求进行灭菌处理。进行灭菌处理。分装分装 ：在高度在高度洁净洁净的无菌室中按无菌操作法的无菌室中按无菌操作法进进行；青霉素行；青霉素分装分装车间车间不得与其他抗生素不得与其他抗生素车间轮换车间轮换生生产产，以防交叉，以防交叉污污染。染。 灭灭菌和异物菌和异物检查检查 印字包装印字包装185 存在的问题及解决措施n装量差异：改善流装量差异：改善流动动性。性。 n澄明度澄明
154、度问题问题：防止：防止污污染。染。 n无菌度无菌度问题问题：采用：采用层层流流净净化装置。化装置。 n吸潮吸潮变质变质：防止水气透入。：防止水气透入。灭菌制剂与无菌制剂眼用制剂 凡凡是是供供洗洗眼眼、滴滴眼眼用用以以治治疗疗或或诊诊断断眼眼部部疾疾病病的的液液体体制制剂剂，称称眼用液体制眼用液体制剂剂。 眼用眼用药药物吸收途径及影响吸收的因素物吸收途径及影响吸收的因素 吸收途径吸收途径： 经经角膜和角膜和结结膜两条途径吸收。膜两条途径吸收。187 影响吸收的因素n n药药物从眼物从眼睑缝睑缝隙的隙的损损失失(50-70l(50-70l，7070，眨眼，眨眼9090) )； n n药物从外周血管消除；药物从外周血管消除；n n全身吸收可引起全身性副作用全身吸收可引起全身性副作用 n npHpH值和值和pKapKa值；值； n n刺激性；刺激性； n n表面张力表面张力( (愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合；愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； n n适量的表面活性剂有促进吸收作用适量的表面活性剂有促进吸收作用) )； n n粘度粘度( (增加粘度有利于药物吸收增加粘度有利于药物吸收) )。 188 END
