第十二章细胞增殖凋亡异常与疾病

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1、 第十二章第十二章细胞增殖与凋亡细胞增殖与凋亡失调性疾病失调性疾病 教学目的与教学要求1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念掌握细胞增殖和凋亡的概念2.了解了解细胞增殖分化异常与相关疾病的关系细胞增殖分化异常与相关疾病的关系3. 掌握参与细胞裂周期基因掌握参与细胞裂周期基因4.熟悉熟悉细胞分化调控异常与疾病细胞分化调控异常与疾病5. 熟悉熟悉P53 基因的作用机制基因的作用机制6.熟悉熟悉细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 第一节第一节 细胞增殖失调性疾病细胞增殖失调性疾病Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation细胞增殖与

2、凋亡失调性疾病 细胞增殖异常细胞增殖异常Abnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases1. 2.3.【Cell ProliferationCell ProliferationCell ProliferationCell Prolife

3、ration】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。【ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis】通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调

4、控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常增殖异常增殖异常 分化异常分化异常分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常增殖分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤白癜风白癜风白癜风

5、白癜风 遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病银屑病银屑病前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-连锁连锁连锁连锁- -球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高高高IgMIgM血症血症血症血症细胞增殖异常细胞增殖异常Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apopt

6、osis and Related of Disease细胞增殖异常细胞增殖异常一、一、细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseasesAbnormal cell cycle & diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】 细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失

7、控（CyclinCyclin、CDKCDK和和和和CDICDI表达异常）表达异常）表达异常）表达异常） 监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint systemThe impairment of checkpoint system） 细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（检测点（检测点（C

8、heckpointCheckpoint）。）。）。）。 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint DNA Checkpoint DNA复制检查点复制检查点复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常 1. 细胞分裂周期基因（细胞分裂周期基因（cell division cycle gene， cdc gene）：）：如：如：cdc8、 20、24、 28、31等参与细胞周期的调控；等参与细胞周期的调控； 2. 原癌基因（原癌基因（

9、proto-oncogene）：）：包括：包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞等在生理条件下参与调控细胞增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。 3. 抑癌基因（抑癌基因（supperession-oncogene ）：）：如：如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 、分化不良（过度）、分化不良（过度）、分化不良（过度）、分化不良（过度） 组织器官发育不全组织器官发育不全组织器官发育

10、不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 、分化不全、分化不全、分化不全、分化不全 肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生 【细胞增殖过程细胞增殖过程】 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞生长细胞生长细胞生长细胞生长DNADNA复制复制复制复制细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂The sequential ultrastructural changes seen in: necrosis (left) apoptosis (right). 细胞增殖异常细胞增殖异常【Check mechanismCheck mechanism】P53P53 ：DNADNA损损伤伤部部位位的的AMTAMT磷磷酸酸

11、化化P53P53，磷磷酸酸化化P53P53上上调调 p21p21CiplCipl基基因因转转录录，P21P21CiplCipl与与CDK-CDK-cyclincyclin复复合合物物结结合合，抑抑制制CDKsCDKs激激活，阻滞活，阻滞GG1 1/S/S过渡，为过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。 Cdc25Cdc25：负责负责GG2 2期处检查。期处检查。二、细胞周期中的信号系统调控二、细胞周期中的信号系统调控 温度、温度、温度、温度、pHpHpHpH、营养、药物、感染、射线营养、药物、感染、射线营养、药物、感染、射线营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子细胞因

12、子、激素、生长因子细胞因子、激素、生长因子细胞因子、激素、生长因子 1. 1. 生长因子（生长因子（growth factor)growth factor)通过与细胞膜上特异通过与细胞膜上特异受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。 PDGFPDGF、EGFEGF、ILIL、TGFTGF、FGF NGF FGF NGF 等，等，对对对对 G G G G0 0 0 0细胞进入细胞进入细胞进入细胞进入S S S S期有调节作用期有调节作用期有调节作用期有调节作用 2.2.2.2.激素（激素（激素（激素（Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)

13、 蛋白类激素蛋白类激素蛋白类激素蛋白类激素 R R R R在细胞膜上在细胞膜上在细胞膜上在细胞膜上 固醇类激素固醇类激素固醇类激素固醇类激素 R R R R在细胞质中在细胞质中在细胞质中在细胞质中细胞增殖异常细胞增殖异常 pRb E2F2. 2. 细细细细胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号的的的的调调调调控控控控（Regulation Regulation of of extracellularextracellular signalssignals）GG1 1期期期期有有有有一一一一个个个个“ “限限限限定定定定点点点点” ”（restriction restriction pointpoin

14、t），决决决决定定定定细细细细胞是否进入周期。胞是否进入周期。胞是否进入周期。胞是否进入周期。 “ “限定点限定点限定点限定点” ”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。 刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL） 抑制信号（抑制信号（抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-） 下下下下调调调调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的的的的表表表表达达达达和和和和促促促促 进进进进P21P21waflwafl、P27P27kiplkipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等

15、等CDICDI产产产产生生生生，使使使使细细细细胞胞胞胞阻阻阻阻滞在滞在滞在滞在GG1 1期。期。期。期。 细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备 使使使使P16P16INK4aINK4a和和和和P15P15INK4bINK4b增增增增加加加加抑抑抑抑制制制制CyclinCyclin D-CDKD-CDK4/64/6复复复复合合合合物物物物的的的的功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在GG1 1期。期。期。期。三、细胞增殖失调性疾病三、细胞增殖失调性疾病（The Disease Associated with Cell Prolife

16、ration Dysregulation）（一）肿瘤细胞增殖（一）肿瘤细胞增殖（The Cell Proliferation in Tumor）1. 生长分数与肿瘤细胞增殖生长分数与肿瘤细胞增殖（Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor）决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括:细胞周期时间、细细胞周期时间、细胞凋亡率和生长分数：胞凋亡率和生长分数： A GF= A+B+CGF：Growth Fraction；A： Proliferative cell， B：postpositive prolifer

17、ative cell ，C： Non-proliferative cell GF决定肿瘤的生长快慢。决定肿瘤的生长快慢。影响细胞生长分数的因素：影响细胞生长分数的因素：（The influence factors of the growth fraction）癌基因（癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活；）的激活；抑癌基因（抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。）的抑制等。目前研究热点：目前研究热点：（1）cyclin 如：如：CLND（D1、D2、D3）、）、CLNE过度表达；过度表达；（2）CDI的缺失与突变；的缺失与突变；（一）细胞周期驱动机制失控（一）细胞周期驱动机制失控

18、 CyclinsCyclins的的的的过表达（过表达（过表达（过表达（OverexpressionOverexpression of of cyclinscyclins） 肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。过量表达有关。过量表达有关。过量表达有关。 【CyclinCyclin D D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因过表达原因过表达原因过表达原因】（原癌基因）（原癌基因）（原癌基因）（原癌基因）基因扩增（基因扩增（基因扩增（基因扩增（CyclinCyclin D D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制）过表达的主要

19、机制）过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinCyclin D D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversionChromosome inversion）CyclinCyclin D D1 1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 CyclinCyclin D D1 1蛋白合成

20、蛋白合成蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（染色体易位（染色体易位（Chromosome translocation)Chromosome translocation)Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位易位易位易位 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 CyclinCyclin D D1 1受受受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响 CyclinCyclin D D1 1表达表达表达表达 （p15:q13p15:q13）基因突变基因突变基因突变基因突变CyclinC

21、yclin D D1 1 T T286286突变突变突变突变 CyclinCyclin D D1 1泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻 CyclinCyclin D D1 1 CDK CDK 表达异常表达异常表达异常表达异常主要见于主要见于主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。过表达。过表达。CDKCDK4 4+ + cyclincyclin D D结合结合结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D /cyclin D CDKsCDKs表达表达表达表达 pRbpRb pRbpRb磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度

22、 E2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速过渡加速过渡加速【CyclinCyclin D D过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制】CyclinCyclin D D过表达过表达过表达过表达 + + 生长因子生长因子生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常可能细胞增殖异常细胞增殖异常 CDICDI表达不足和突变表达不足和突变表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞常出现肿瘤细胞常出现肿瘤细胞常出现肿瘤细胞

23、常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4InK4失活失活失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因基因失活原因基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。【MechanismMechanism】 p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达基因表达基因表达 CDKCDK4 4与与与与cyclincyclin

24、D D结合结合结合结合 细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在“ “易于易于易于易于” ”被启动状态被启动状态被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常【MechanismMechanism】 p53p53基因突变基因突变基因突变基因突变 P21P21cip1cip1转录转录转录转录 DNADNA受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/Kip/CipCip含量减少（含量减少（含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/Deficient expressi

25、on of Kip/CipCip） P21P21ciplcipl功能功能功能功能 cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性活性活性 细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA） 阻滞阻滞阻滞阻滞DNADNA复制复制复制复制 2. 2. 细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system) 主要原因主要原因主要原因主要原因：GG1 1/

26、S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常检查点异常检查点异常失察结果：探测失察结果：探测失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了（如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） 细胞增殖异常细胞增殖异常 P53P53突变或丢失突变或丢失突变或丢失突变或丢失 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 致变剂致变剂致变剂致变剂 检测点检查功能检测点检

27、查功能检测点检查功能检测点检查功能 遗传不稳定性遗传不稳定性遗传不稳定性遗传不稳定性 复制忠实性复制忠实性复制忠实性复制忠实性 GG1 1/S/S交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 P53 P53 进入进入进入进入S S期期期期 DNADNA损伤损伤损伤损伤 修复成功修复成功修复成功修复成功 GG1 1/S/S检查检查检查检查 停顿停顿停顿停顿GG1 1期期期期 损伤损伤损伤损伤DNADNA修复修复修复修复 修复失败修复失败修复失败修复失败 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 下调下调下调下调bcl-2bcl-2表达、激活表达、激活表达、激活表达、激活baxbax 基因基因基因基因 P53

28、P53 表表表表2 2 人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点突变热点突变热点肺癌肺癌肺癌肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定不确定不确定结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝

29、细胞癌肝细胞癌肝细胞癌 45 24945 249食道癌食道癌食道癌食道癌 45 45 不确定不确定不确定不确定 胶质癌胶质癌胶质癌胶质癌 25 17525 175、248248卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 22 17522 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌 44 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌 13 24813 248、273273胃癌胃癌胃癌胃癌 41 41 不

30、确定不确定不确定不确定 白血病白血病白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌宫颈癌宫颈癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常 GG2 2/M /M 交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 GG2 2/M/M交界处交界处交界处交界处 DNADNA双链断裂双链断裂双链断裂双链断裂 激活激活激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进

31、入阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复修复修复 失去失去失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常（二）平滑肌细胞增殖（二）平滑肌细胞增殖（The Cell Proliferation in Smooth Muscle）主要表现在：主要表现在：（1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由可促进平滑肌细胞

32、由G0期期向向G1期转变；期转变；（2）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平、平滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。抑制细胞增长的生长因子：抑制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和和TGF-如：动脉粥样硬化（如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。）：两者水平失衡。(3)平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高动脉粥样硬化动脉粥样硬化 （Atherosclerosis）时）时,平滑肌细胞从平滑肌细胞从 收缩型收缩型 合成型合成型 (成人型成人型) (胚

33、胎型胚胎型) 敏感性增高敏感性增高 细胞周期素细胞周期素(CLN) (CLN A、D和和E)细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子如（抑制因子如（p21、p27）表达不足表达不足原发性血小板增多症（PT） 临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。

34、板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少羟色胺减少以及释放功能异常。部分病人凝血机制不以及释放功能异常。部分病人凝血机制不正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，易引起微血管活化的血小板产生血栓素，易引起微血管内血栓形成。内血栓形成。 病因与机制：病因与机制：病因与机制：病因与机制：X X染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、TGF-TGF- 减少、辅助细胞缺乏等。减少、辅助细

35、胞缺乏等。减少、辅助细胞缺乏等。减少、辅助细胞缺乏等。良性前列腺增生 发病机制：发病机制：发病机制：发病机制：细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。 良性前列腺增生的病因：良性前列腺增生的病因： 众说纷纭，如新生物学说、动众说纷纭，如新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、脉硬化学说、炎症学说、内分泌学内分泌学说以及体型、种族、社会因说以及体型、种族、社会因素、代谢营养因素等。素、代谢营养因素等。 Prostate银屑病 发病机制

36、：表皮生长因子受体的增加和发病机制：表皮生长因子受体的增加和发病机制：表皮生长因子受体的增加和发病机制：表皮生长因子受体的增加和 受体的减少受体的减少受体的减少受体的减少是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。银屑病的发病原因目前有银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，遗传，免疫功能紊乱，精神刺激精神刺激,外伤外伤感染等多方面的学说感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。但至今尚无明确定论。 2. 肺纤维化（肺纤维化（Pulmonary fibrosis） 肺血管受损肺血管受损 纤维蛋白酶纤维蛋白酶 成肌纤维细

37、胞成肌纤维细胞 成胶原细胞成胶原细胞 胶原蛋白胶原蛋白 沉积沉积 机体缺氧机体缺氧 气体弥散障碍气体弥散障碍 肺泡膜增厚肺泡膜增厚细胞分化异常细胞分化异常3. 肥胖症（肥胖症（Morbid obesity）肥胖症是指体内肥胖症是指体内脂肪脂肪堆积过多和堆积过多和/或分布异常，体重增加。或分布异常，体重增加。表现为表现为脂肪组织脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。与其他组织失去正常比例的一种状态。 前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪细

38、胞数量增加。细胞数量增加。细胞数量增加。细胞数量增加。细胞分化异常细胞分化异常 2.2.细胞分化特点细胞分化特点细胞分化特点细胞分化特点 稳定性、稳定性、稳定性、稳定性、 全能性、全能性、全能性、全能性、 选择性、选择性、选择性、选择性、 细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。1.1. 干细胞特征干细胞特征干细胞特征干细胞特征 全能干细胞；全能干细胞；全能干细胞；全能干细胞； 多能干细胞；多能干细胞；多能干细胞；多能干细胞； 定向干细胞定向干细胞定向干细胞定向干细胞细胞分化异常细胞分化异常四、细胞分化调控异常与疾病四、细胞分化调控异常与疾病De

39、regulated cell differentiation and Disease Deregulated cell differentiation and Disease （一）（一）（一）（一）细胞分化与调控细胞分化与调控细胞分化与调控细胞分化与调控(Regulation, Differentiation)(Regulation, Differentiation)在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程功能上产生差异的过程功能上产生差异的过程功能上

40、产生差异的过程。 3. 3. 细胞间相互作用细胞间相互作用细胞间相互作用细胞间相互作用 细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。（二）（二）Mechanism of c

41、ell differentiation 1. 1. 细胞决定（细胞决定（细胞决定（细胞决定（DeterminationDetermination）的）的）的）的选择作用选择作用选择作用选择作用 DeterminationDetermination是是是是指指指指细细细细胞胞胞胞内内内内某某某某些些些些基基基基因因因因永永永永久久久久地地地地关关关关闭闭闭闭，而而而而另另另另一一一一些些些些基基基基因因因因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。 “ “决定决定决定决定” ”先

42、于分化。先于分化。先于分化。先于分化。 细胞分化异常细胞分化异常 2. 2. 细胞质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用 由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产

43、生差别。4.4. 基基基基 因因因因 水水水水 平平平平 调调调调 控控控控 （ Regulation Regulation on on the the genomic genomic levellevel） House-keeping genesHouse-keeping genes（与分化关系不密切）与分化关系不密切）与分化关系不密切）与分化关系不密切）House-keeping genes generally encode proteins that House-keeping genes generally encode proteins that participate partic

44、ipate in in basic basic or or universal universal cellular cellular functions functions essential for maintaining cell survival.essential for maintaining cell survival. 组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）细胞分化异常细胞分化异常5. 5. 转转转转录录录录和和和和转转转转录录录录后后后后调调调调控控控控（Regulation R

45、egulation on on transcription transcription and and post- transcription levelspost- transcription levels） 转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控） 转录后水平调控（对转录后水平调控（对转录后水平调控（对转录后水平调控（对mRNAmRNA前体处理、加工和前体处理、加工和前体处理、加工和前体处理、加工和iRNAiRNA调节）调节）调节）

46、调节）细胞分化异常细胞分化异常6. 6. 翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞分化异常细胞分化异常7. 7. 细胞外因素调控细胞外因素调控细胞外因素调控细胞外因素调控（ExtracellularExtracellular factors that control differentiation factors that control differentiation）细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养

47、因素等可改变细胞分化状态。细胞分化异常细胞分化异常 Abnormal Abnormal differentiationdifferentiation & diseases & diseases 1. 1. 肿瘤（肿瘤（肿瘤（肿瘤（TumorTumor） Hallmark of cancers differentiationHallmark of cancers differentiation 低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化 异质性异质性异质性异质性 指指指指同同同同一一一一种种种种组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤

48、，其其其其瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞分分分分化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和分化方向的存在着差异性。未分化已分化胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达 肝肝肝肝癌癌癌癌细细细细胞胞胞胞合合合合成成成成AFPAFP和和和和胎胎胎胎儿儿儿儿型型型型醛醛醛醛缩缩缩缩酶酶酶酶A A；结结结结肠肠肠肠癌癌癌癌合合合合成成成成CEACEA表达。表达。表达。表达。 细胞分化异常细胞分化异常 分化障碍发生机制分化障碍发生机制分化障碍发生机制分化障碍发生机制（Mechanism of deregulation

49、 differentiationMechanism of deregulation differentiation） 细胞的增殖和分化脱耦联细胞的增殖和分化脱耦联细胞的增殖和分化脱耦联细胞的增殖和分化脱耦联基因表达时空上失调基因表达时空上失调基因表达时空上失调基因表达时空上失调特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制 细胞分化异常细胞分化异常 癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡 癌癌癌癌基基基基因因因因突突突突变变变变、外外外外源源源源基基基基因因因因插插插插入

50、入入入、基基基基因因因因扩扩扩扩增增增增、染染染染色色色色体体体体易易易易位位位位、基基基基因因因因重重重重排排排排和和和和甲甲甲甲基基基基化化化化程程程程度度度度降降降降低低低低等等等等引引引引起起起起癌癌癌癌基基基基因因因因过过过过度度度度表表表表达达达达与与与与激激激激活。活。活。活。 抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因缺缺缺缺失失失失、失失失失活活活活和和和和突突突突变变变变，削削削削弱弱弱弱细细细细胞胞胞胞分分分分化化化化和和和和增增增增殖殖殖殖调调调调节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变

51、的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。 第二节第二节 细胞凋亡失调性疾病细胞凋亡失调性疾病Diseases Associated with Cell Apoptosis Dysregulation细胞死亡的模式细胞死亡的模式细胞死亡的模式细胞死亡的模式 Necrosis = Necrosis = 细胞意外性死亡细胞意外性死亡 Apoptosis = Apoptosis = 细胞自发性死亡细胞自发性死亡NecrosisNecrosisApoptosisApoptosis一、细胞凋亡的一般生物学特征一、细胞凋亡的一般生物学特征General Biological Charact

52、eristics of Cell ApoptosisGeneral Biological Characteristics of Cell Apoptosis细胞凋亡异常细胞凋亡异常 由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动死亡过程。【Concept of apoptosis】细胞凋亡异常细胞凋亡异常【凋亡的生理学意义凋亡的生理学意义凋亡的生理学意义凋亡的生理学意义】 参与发育、生长。参与发育、生长。参与发育、生长。参与发育、生长。 维持内环境稳定。维持内环境稳定。维持内环境稳定。维持内环境稳定。 参与防御反应。参与防御反应。参与防御反应。参与防御反应。凋亡的概述（1）（

53、2）（3）Sydney BrennerH. Robert HorvitzJohn E. Sulston 凋亡的概述Oct.7th, 2002 Sydney Brenner(England) , H. Robert Horvitz(USA)and John E. Sulston(England) got Nobel prize in physiology and medicine about apoptosis study.凋亡的概述凋亡过程可大致分成凋亡过程可大致分成4个阶段：个阶段：凋亡信号转导凋亡信号转导*凋亡基因激活凋亡基因激活凋亡的执行凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡的概述凋

54、亡相关基因：凋亡相关基因：P53，Fas，Bax，ICE双向调控基因：双向调控基因：c-myc，Bclx抑制凋亡基因抑制凋亡基因促进凋亡基因促进凋亡基因凋亡相关基因：凋亡相关基因：Bcl-2，EIB，Ras细胞凋亡不足细胞凋亡不足:1.肿肿瘤瘤2.自身免疫病自身免疫病: SLE、1型糖尿病、型糖尿病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢多发性硬化症、慢性甲状腺炎。性甲状腺炎。细胞凋亡过度细胞凋亡过度: 1.心心血管疾病血管疾病2.神经元退神经元退行性疾病行性疾病3. 感染性疾感染性疾病阿尔茨海默病病阿尔茨海默病（Alsheimer disease，AD）细胞凋亡不足与过度并存细胞凋

55、亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症 (内内皮细胞凋亡过度，平滑肌皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞增殖凋亡细胞增殖凋亡)细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控凋亡的概述凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞（一）（一）细胞凋亡大致过程（细胞凋亡大致过程（The process of apoptosisThe process of apoptosis）+ +cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因

56、激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的过程与调控（Process & Regulation of cell apoptosisProcess & Regulation of cell apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化（BlebbingBlebbing） 细胞固缩（细胞固缩（细胞固缩（细胞固缩（CondensationCondensation）、）、）、）、

57、核固缩和发芽核固缩和发芽核固缩和发芽核固缩和发芽 凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（Apoptotic bodyApoptotic body）凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis（二）细胞凋亡的形态学改变（二）细胞凋亡的形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosisThe morphologic characteristics of apoptosis）（二）（二） 凋亡时细胞的主要变化（凋亡时细胞的主要变化（Features Features of apoptosis cell

58、sof apoptosis cells）细胞凋亡异常细胞凋亡异常DNADNA片段化（片段化（片段化（片段化（DNA DNA laddingladding pattern pattern）激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解，降解，降解，降解，寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（160160200bp200bp的倍数的倍数的倍数的倍数）（三）（三） 细胞凋亡的生化细胞凋亡的生化改变改变（The biochemical characteristics of apoptosisT

59、he biochemical characteristics of apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 钙超载（钙超载（Calcium overloadCalcium overload）CaCa2+2+载体载体A23187 BA23187 B淋巴细胞内淋巴细胞内CaCa2+2+ 诱导诱导B B细胞凋细胞凋亡亡（CaCa2+2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色） 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻

60、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspasecaspasecaspasecaspase激活、激活、激活、激活、PKCPKCPKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）（四）影响细胞凋亡的主要因素（四）影响细胞凋亡的主要因素The mainly influence factors of apoptosisThe mainly influence factors of apoptosis TableTable：The The mainlymainly influenceinfluence factors of apopt

61、osis factors of apoptosis 诱导性因素（诱导性因素（诱导性因素（诱导性因素（InducersInducers） 抑制性因素（抑制性因素（抑制性因素（抑制性因素（InhibitorsInhibitors） 理化因素理化因素理化因素理化因素 射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 IL-2IL-2、NGFNGF等等等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素激素激素 ACTHACTH、睾丸酮、雌激素睾丸酮、雌激素睾丸酮、雌激素睾丸酮、雌激素 激素和因子激素和因子激

62、素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、糖皮质激素、糖皮质激素、TNF TNF 其它其它其它其它 ZnZn2+2+、苯巴比妥、半胱氨苯巴比妥、半胱氨苯巴比妥、半胱氨苯巴比妥、半胱氨 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素 CTLCTL分泌的粒酶分泌的粒酶分泌的粒酶分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBVEBV、 病原体因素病原体因素病原体因素病原体因素 HIVHIV、HCV HCV 牛痘、牛痘、牛痘、牛痘、病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常细胞凋亡异常1. Concept, Classification

63、, Construction of 1. Concept, Classification, Construction of CaspasesCaspases 概念：概念：概念：概念：CaspaseCaspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，1414个成员个成员个成员个成员( (CaspaseCaspase 1-14) 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常（五）（五）（五）（五）细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（CaspasesCaspases依赖的依赖的依赖的依赖的pathwaypa

64、thway） CaspaseCaspase信号通路分类信号通路分类信号通路分类信号通路分类 上游（上游（上游（上游（Caspase-8 , -9, -10Caspase-8 , -9, -10）下游（下游（下游（下游（CaspaseCaspase -2, -3,-6,-7 -2, -3,-6,-7）（）（）（）（共同通路）共同通路）共同通路）共同通路） CaspaseCaspase （Ced-3Ced-3亚家族）亚家族）亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径线粒体途径线粒体途径大小亚基结合（二聚体）大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体

65、）活化（四聚体） 结构特点结构特点结构特点结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、末端结构域、 20KD亚基、亚基、 10KD亚基亚基 剪切Two major pathways to activate effector caspases:1. Extrinsic (death receptor) pathway2. Intrinsic (mitochondrial) pathway - release of cyto-c凋亡途径的概述2 2死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or Extrinsic or cytoplasmiccytoplasm

66、ic pathway pathway） 死亡受体死亡受体 TNFRTNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FSAL FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASF

67、ADDFADD（FasFas-associated death domain-associated death domain）；）； DDDD（death domaindeath domain）；）；DED DED （death death effectoreffector domain domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDcaspase-10caspase-10膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mmApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c 3 3线粒体途径（线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic

68、 or mitochondrial pathway） CaCa2+2+NONO缺血缺血缺氧缺氧活性氧活性氧MPTMPT开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome细胞凋亡异常细胞凋亡异常 AIF AIFcaspase-independent apoptosisPro-Caspase-3Pro-Caspase-3凋凋亡亡Caspase-3Caspase-3Apaf-1-凋亡酶

69、激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1）， 线粒体膜通透转运孔细胞凋亡异常细胞凋亡异常c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein脱氧核糖核酸酶(caspase-activatedde oxyribonulease，CAD) Pro-caspase-2Pro-caspase-2caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Pro-caspase-6Caspase-6Caspase-

70、6Pro-caspase-7Pro-caspase-7caspase-7caspase-7Pro-caspase-9Pro-caspase-9ICAD ICAD （抑制性抑制性 CADCAD）CADCAD（ caspasecaspase活化活化DNADNA酶）酶）CDACDA进入细胞核内降解进入细胞核内降解DNADNA细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白caspase-9caspase-94 4Activation of caspase-3Activation of caspase-3（共同通路）共同通路）( (Effecto

71、rEffector caspasecaspase) )Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的发生机制（细胞凋亡的发生机制（细胞凋亡的发生机制（细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosisMechanism of apoptosis ）1 1氧化损伤（氧化损伤（氧化损伤（氧化损伤（Oxidation damage Oxidation damage ）氧自由基破坏了机体正常的氧化氧自由基破坏了机体正常的氧化氧自由基破坏了机体正常的氧化氧自由基破坏了机体正常的氧化/ /还原动态平衡，造成生物大还原

72、动态平衡，造成生物大还原动态平衡，造成生物大还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【MechanismMechanism】激活激活激活激活p53p53基因、消耗基因、消耗基因、消耗基因、消耗ATPATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内生物膜脂质过氧化、激活核酸内生物膜脂质过氧化、激活核酸内生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶切酶切酶切酶, , , ,启动细胞凋亡启动细胞凋亡启动细胞凋亡启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。各种氧化剂

73、、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2 2钙超载（钙超载（钙超载（钙超载（Calcium overloadCalcium overload ）3 3线粒体损伤（线粒体损伤（线粒体损伤（线粒体损伤（ Mitochondria damage Mitochondria damage ）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的调控机制细胞凋亡的调控机制（Regulated mechanism of apoptosis）表表表表 细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因 功能功能功

74、能功能 基因基因基因基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-2 BclBcl-XL-XL、A1/Bfl-1A1/Bfl-1、Bcl-wBcl-w、BclBcl-G-G和和和和Mcl-1Mcl-1等等等等促凋亡基因促凋亡基因促凋亡基因促凋亡基因 P53P53、BaxBax、BadBad、BakBak、BidBid、BimBim、BikBik、BokBok、 BclBcl-B-B、BclBcl-Xs-Xs、KrkKrk、MtdMtd、Nip3Nip3、NixNix、NoxaNoxa等等等等双向调控基因双向调控基因双向调控基因双向调控基因 c-mycc-myc、Be

75、lxBelx【调控基因调控基因调控基因调控基因】细胞凋亡异常细胞凋亡异常Bcl-2 Bcl-2Bcl-2（BclBcl-X-XL L）能够抑制线粒体能够抑制线粒体MPTMPT开放，开放，Cyt.cCyt.c 、AIFAIF释放释放 Bcl-2Bcl-2也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素C C Bcl-2Bcl-2能够结合和灭活能够结合和灭活Apaf-1Apaf-1，阻断对阻断对caspase-9caspase-9活化活化CaspaseCaspase抑制剂抑制剂1 1Bcl-2Bcl-2基因家族（基因家族（Bcl-2 Family & regulating functionsBcl-2

76、 Family & regulating functions）细胞凋亡异常细胞凋亡异常CARDCARDMPTMPT开放开放膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mmCyt.cCyt.cATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9apoptosomeapoptosome AIF AIFCaspase-9Caspase-9Pro-Caspase-3Pro-Caspase-3Caspase-3Caspase-3凋凋亡亡caspase-ind

77、ependent apoptosis【促凋亡机制促凋亡机制】 P53P53通过与通过与Bcl-2Bcl-2基因相互作用，下调基因相互作用，下调Bcl-2Bcl-2的表达。的表达。 P53P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（BaxBax、NOXANOXA、 PUMAPUMA）表表 达，并触发细胞色素达，并触发细胞色素C C释放和释放和caspasecaspase活化。活化。 P53P53诱导死亡受体诱导死亡受体FasFas表达。表达。 P53P53能使死亡受

78、体再定位于细胞膜上。能使死亡受体再定位于细胞膜上。 2 2p p5353基因（抑癌基因）基因（抑癌基因）基因（抑癌基因）基因（抑癌基因） As As a a transcription transcription factor, factor, p53 p53 regulates regulates downstream downstream genes genes important important in in cell cell cycle cycle arrest, arrest, DNA DNA repair, repair, and and apoptosis. apoptosi

79、s. After After DNA DNA damage, damage, p53 p53 holds holds the the cell cell at at a a checkpoint checkpoint until until the the damage damage is repaired. If the damage is irreversible, apoptosis is triggered.is repaired. If the damage is irreversible, apoptosis is triggered.细胞凋亡异常细胞凋亡异常 表：表： 与细胞凋亡

80、异常相关的疾病与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足凋亡不足 凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常发育异常 气管气管- -食管瘘、房（室）间隙缺食管瘘、房（室）间隙缺 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、损、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等尿道下裂以及多囊肾等发育异常发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS CNS AlsheimerAlsheimer病、病、Parkinson Parkinson 病、病、 窄或闭锁、动脉导管未闭、两窄或闭锁、

81、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性肌萎缩性侧索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨囊肿等性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆性痴呆 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统免疫系统 免疫缺陷病、免疫缺陷病、AIDS AIDS 、多发性的硬化症等多发性的硬化症等 细胞凋亡异常细胞凋亡异常三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病（Diseases associated to apoptosis deregu

82、lationDiseases associated to apoptosis deregulation） bcl-2bcl-2基因过表达基因过表达基因过表达基因过表达85%85%滤泡状和滤泡状和滤泡状和滤泡状和20%20%弥漫性弥漫性弥漫性弥漫性B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 染色体染色体染色体染色体t t（14;1814;18）易位易位易位易位 bcl-2bcl-2基因受到基因受到基因受到基因受到IgIg基因增强子控制基因增强子控制基因增强子控制基因增强子控制 肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生 细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率 bcl-2bcl-2基因高表达基

83、因高表达基因高表达基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2Bcl-2高水平表达）高水平表达）高水平表达）高水平表达）存在存在 p p5353基因缺失或突变基因缺失或突变基因缺失或突变基因缺失或突变调节调节调节调节P53P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p p5353表达或功能存在缺陷表达或功能存在缺陷表达或

84、功能存在缺陷表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率 肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生 （50%50%以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在P53P53异常）异常）异常）异常）细胞凋亡不足（细胞凋亡不足（Apoptosis inhibition）1. 肿瘤（肿瘤（Tumor）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生

85、。 异常融合蛋白异常融合蛋白异常融合蛋白异常融合蛋白慢慢慢慢性性性性髓髓髓髓细细细细胞胞胞胞性性性性白白白白血血血血病病病病（CMLCML） 染染染染色色色色体体体体易易易易位位位位t t (9(9；22)( 22)( PhPh染染染染色色色色体体体体) ) Bcr-ablBcr-abl融合基因融合基因融合基因融合基因 NF-NF- B B活化、活化、活化、活化、细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率细胞凋亡速率 表达和产生表达和产生表达和产生表达和产生p210p210 Bcr-ablBcr-abl蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质 CMLCML髓系祖细胞的克隆扩增髓系祖细胞的克隆扩增髓系祖细胞的克隆扩增

86、髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生 存在存在存在存在 病毒的癌基因病毒的癌基因病毒的癌基因病毒的癌基因HBVHBV编码的编码的编码的编码的HBHBX X是是是是Caspase-3Caspase-3的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。细胞凋亡异常细胞凋亡异常2 2自身免疫病（自身免疫病（自身免疫病（自身免疫病（Autoimmune diseasesAutoimmune diseases）针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体

87、产生了针对自针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡过度（细胞凋亡过度（细胞凋亡过度（细胞凋亡过度（Apoptosis excessApoptosis excess）1.1.心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤 特点特点特点特点缺血早期以凋亡为主，晚期以

88、细胞的坏死为主。缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制机制机制机制氧化应激、氧化应激、氧化应激、氧化应激、FasRFasR通路、通路、通路、通路、p53p

89、53基因的转录增加。基因的转录增加。基因的转录增加。基因的转录增加。TNF-TNF-、抗、抗CDCD3 3抗体、抗体、TCDDTCDD等等 胞浆胞浆CaCa2+2+ 激活激活激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解DNADNA链；链；链；链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成；于凋亡小体形成；于凋亡小体形成；于凋亡小体形成； 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在在在在ATPATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNADNA内切酶切内切酶切内切酶切内切酶切 割割割割DNADNA。钙钙钙钙超载引起凋亡机制超载引起凋亡机制超载引起凋亡机制超载引起凋亡机制细胞凋亡细胞凋亡异常细胞凋亡异常