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1、血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶抑制剂抑制剂研究进展与临床应用研究进展与临床应用u近年来，以高血近年来，以高血压压和冠心病和冠心病为为代表的心血管疾病已成代表的心血管疾病已成为严为严重影响人重影响人类类健康的主要疾病之一，各种治健康的主要疾病之一，各种治疗疗心血管疾病的心血管疾病的药药物不断面世。卡托普利物不断面世。卡托普利（Captopril）、依那普利（）、依那普利（Enalapril）等血管）等血管紧张紧张素素转换转换酶酶抑制抑制剂剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在）在临临床抗高血床抗高血压压的治的治疗疗中得到了广泛中得到了
2、广泛应应用。用。uACEI 是是20 世世纪纪80 年代年代发发展起来的一展起来的一类类新型抗高血新型抗高血压压和抗充血性心力和抗充血性心力衰竭衰竭药药，并在抗高血，并在抗高血压药压药作用途径方面取得了突破，作用途径方面取得了突破，WHO 于于1993 年建年建议议将其作将其作为为治治疗轻疗轻度高血度高血压压的首的首选药选药物。物。发发展展历历史史n1970 1970 年，年， 巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张紧张素素转换转换酶酶（ACEACE）的物）的物质质，同年研制出首个，同年研制出首个ACEI ACEI 并命名并命名为为卡托普利，于卡托普利
3、，于1981 1981 年在美国上市；年在美国上市；1976 1976 年，日本年，日本药药学家从学家从酞酞嗓系列嗓系列诱导诱导体中体中筛筛选选出第出第2 2 代代ACEI ACEI 药药物依那普利，并于物依那普利，并于1984 1984 年在德国上市。之后年在德国上市。之后ACEI ACEI 的研究的研究发发展迅速，上市新展迅速，上市新药药近百种，用于近百种，用于临临床达床达20 20 种，如种，如赖赖诺诺普利（普利（LisinoprilLisinopril，1987 1987 年在美国和新西年在美国和新西兰兰上市）、福辛普利上市）、福辛普利（FosinoprilFosinopril，199
4、1 1991 年在美国上市）、佐芬普利（年在美国上市）、佐芬普利（ZofenoprilZofenopril，2001 2001 年在意大利上市）等。年在意大利上市）等。作用机制与作用机制与结结构特点构特点肾肾素素- -血管血管紧张紧张素系素系统统（RASRAS）是人体）是人体调节调节血血压压的重要激素系的重要激素系统统。当。当血血压压降低降低时时，肾脏肾脏分泌分泌肾肾素，血管素，血管紧张紧张素原在素原在肾肾素催化下水解素催化下水解产产生生血管血管紧张紧张素素 （AngAng），），AngAng经经ACE ACE 作用而形成血管作用而形成血管紧张紧张素素 （AngAng）。）。AngAng具有很
5、具有很强强的收的收缩缩血管活性，使血血管活性，使血压压升高；升高；AngAng也也能刺激能刺激肾肾上腺皮上腺皮质质分泌分泌醛醛固固酮酮（ALDALD），），ALDALD能促能促进肾脏对进肾脏对水和水和钠钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血离子的重吸收，增加体液容量，升高血压压。ACEI ACEI 均有均有2-2-甲基甲基萘萘氧丙醇胺氧丙醇胺-L-L-脯氨酸分子片段，通脯氨酸分子片段，通过过与与ACE ACE 活性活性部分的部分的锌锌配位体配位体结结合而合而发发生作用，生作用， 根据其根据其结结合基合基团团可分可分为为三三类类：以以巯巯基基结结合，如卡托普利；合，如卡托普利；以磷酸基以磷酸基结结
6、合，如福辛普利；合，如福辛普利；以以羧羧基基结结合，如依那普利。合，如依那普利。ACEI ACEI 与与ACE ACE 的的亲亲和力和力较较强强， 结结合后抑制其合后抑制其活性，活性， 阻断阻断较较低活性的低活性的AngAng转转化化为为高活性的高活性的AngAng，抑制，抑制ALD ALD 的分的分泌，从而泌，从而发挥发挥其多方面的其多方面的药药理作用。理作用。药药理作用与理作用与临临床用途床用途降低血降低血压压抑制抑制RASRAS: : ACEI ACEI 对对血血浆浆中的中的RAS RAS 有直接抑制作用，有直接抑制作用，通通过过抑制抑制ACE ACE 的活性，使血的活性，使血浆浆中的中
7、的AngAng浓浓度降低，度降低，对对抗抗AngAng的的缩缩血管作用。在人体的血管作用。在人体的肾脏肾脏、脑脑、心、心脏脏等局等局部部组织组织中也存在血管中也存在血管紧张紧张素受体，素受体， 局部局部组织组织的的RAS RAS 对对血管血管紧张紧张度的度的调调控起重要作用，控起重要作用，ACEI ACEI 对组织对组织中的中的ACE ACE 也有抑制作用，也有抑制作用， 是血是血压压平平稳稳下降的重要下降的重要环节环节。降低交感神降低交感神经兴奋经兴奋性性: : AngAng可促可促进肾进肾上上腺素能神腺素能神经经末梢末梢释释放去甲放去甲肾肾上腺素（上腺素（NENE），），ACEI ACEI
8、 通通过过降低降低AngAng水平，使交感神水平，使交感神经兴奋经兴奋性下降，减少性下降，减少NE NE 的合成和的合成和释释放，使血管舒放，使血管舒张张，血，血压压下降。下降。抑制抑制缓缓激激肽肽降解降解: : ACE ACE 是一种激是一种激肽肽酶酶， 可可降解降解缓缓激激肽肽，缓缓激激肽肽具有具有较较强强的的扩扩血管作用。血管作用。ACEI ACEI 抑制抑制ACE ACE 活性，使活性，使缓缓激激肽肽降解减少，从而保留其降解减少，从而保留其扩扩血管作用。血管作用。减少减少ALD ALD 分泌分泌: : ACEI ACEI 通通过过减少减少AngAng对对靶器官的作用，靶器官的作用，使使
9、ALD ALD 释释放减少，减放减少，减轻轻水水钠钠潴留，有利于降低血潴留，有利于降低血压压，减，减轻轻心心脏负脏负荷。荷。因因为为ACEI ACEI 在在扩张扩张血管、减少外周阻力、血管、减少外周阻力、调节调节体液平衡方面的明体液平衡方面的明显显效效果，使其成果，使其成为临为临床一床一线线抗高血抗高血压药压药物。物。ACEI ACEI 可用于可用于轻轻、中度和、中度和严严重重高血高血压压，其作用与年，其作用与年龄龄和性和性别别无关，无关，单药单药治治疗对疗对60%60%70%70%的高血的高血压压患者都有效，患者都有效， 在血在血压压下降的同下降的同时时不引起反射性心率加快，不出不引起反射性
10、心率加快，不出现现水水钠钠潴留。潴留。ACEI ACEI 与利尿与利尿剂剂合用可增加合用可增加ACEI ACEI 的作用，与的作用，与钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂合用可增加各自的作用，与合用可增加各自的作用，与 受体阻断受体阻断剂剂合用作用增加合用作用增加较较少。少。改善心改善心脏脏功能功能心肌重构包括心室壁心肌重构包括心室壁变变薄、心腔薄、心腔扩张扩张和心肌肥厚，高血和心肌肥厚，高血压压是引起左是引起左心室肥厚（心室肥厚（LVHLVH）的重要原因。）的重要原因。LVH LVH 可可导导致心室舒致心室舒张张功能减退，并功能减退，并逐步出逐步出现现收收缩缩功能障碍、心肌功能障碍、心肌泵泵血减少及心力
11、衰竭。血减少及心力衰竭。AngAng能刺激心能刺激心肌肌细细胞增生，胞增生， 参与心肌肥厚的参与心肌肥厚的发发病病过过程。程。ACEI ACEI 抑制抑制肾肾素和素和AngAng的活性，阻止的活性，阻止缓缓激激肽肽降解，降解，扩张扩张血管，降低血管，降低心室壁的心室壁的张张力和膨力和膨胀胀程度，程度， 减少减少对对心肌心肌细细胞壁肥厚因子的刺激，从胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆而抑制和逆转转心肌肥厚。心肌肥厚。对对培培哚哚普利的研究普利的研究证实证实，其具有持，其具有持续续24 h 24 h 的良好降的良好降压压作用，并能作用，并能显显著阻止和逆著阻止和逆转转LVHLVH。ACEI ACEI
12、 能能扩张扩张冠状冠状动动脉，减脉，减轻轻心心脏脏前后前后负负荷，降低荷，降低心肌耗氧，心肌耗氧，对对抗心抗心脏脏RAS RAS 的的缩缩血管和水血管和水钠钠潴留作潴留作用，中断心力衰竭用，中断心力衰竭时时的心的心脏恶脏恶性循性循环环。研究表明，。研究表明，ACEI ACEI 对轻对轻、中、重度心力衰竭均有效，可、中、重度心力衰竭均有效，可显显著降著降低心力衰竭患者的死亡率，是公低心力衰竭患者的死亡率，是公认认的治的治疗疗和和预预防慢防慢性心力衰竭的首性心力衰竭的首选药选药物。物。ACEI ACEI 可通可通过过抑制抑制RASRAS、清除氧自由基、改善血流、清除氧自由基、改善血流动动力学来增加
13、冠脉血流量，改善心肌缺血，保力学来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护护心心脏脏收收缩缩功能，减少心肌缺血功能，减少心肌缺血- -再灌注再灌注损伤损伤。对对苯那苯那普利的研究普利的研究发现发现，其可逆，其可逆转转左心室肥厚，促左心室肥厚，促进进缺血缺血- -再灌注心肌肌再灌注心肌肌质质网网CaCa2 2-ATP -ATP 酶酶活性恢复，减少氧活性恢复，减少氧自由基自由基损损害，减害，减轻轻缺血缺血- -再灌注心功能再灌注心功能损伤损伤。抗抗动动脉粥脉粥样样硬化硬化AngAng能能诱导诱导原癌基因原癌基因C-fosC-fos、C-mycC-myc、C-jun C-jun 及生及生长长因子的基因表达
14、，因子的基因表达，导导致血管致血管细细胞的生胞的生长长和增殖，并有助于内皮和增殖，并有助于内皮细细胞胞释释放嗜酸性化学物放嗜酸性化学物质质，使，使嗜酸粒嗜酸粒细细胞黏附和聚集，最胞黏附和聚集，最终诱发终诱发粥粥样样斑斑块块形成。另外，形成。另外，细细胞内胞内钙钙超超载载也可也可导导致致动动脉粥脉粥样样硬化。硬化。ACEI ACEI 通通过过抑制抑制AngAng生成、降低生成、降低细细胞内胞内钙钙超超载载而而发挥发挥抗抗动动脉粥脉粥样样硬化的作用。氧自由基（硬化的作用。氧自由基（ORFORF）是血管内皮）是血管内皮损伤损伤和低和低密度脂蛋白氧化的重要因素，密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI AC
15、EI 抑制儿茶酚胺氧化抑制儿茶酚胺氧化产产生的自由基而生的自由基而发挥发挥其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保护损伤护损伤的心肌，同的心肌，同时还时还可起到可起到强强化内皮源舒化内皮源舒张张因子的作用，使其因子的作用，使其调节动调节动脉粥脉粥样样硬化，避免血栓硬化，避免血栓形成。形成。实验证实验证明，明，喹喹那普利具有降低血那普利具有降低血浆浆胆固醇和三胆固醇和三酰酰甘油的作用，使甘油的作用，使动动脉粥脉粥样样硬化明硬化明显显减减轻轻。保保护肾脏护肾脏作用作用RAS RAS 使使肾肾血流量和血流量和肾肾小球小球滤过滤过性下降，性下降，远远曲小管曲小管钠转
16、钠转运增加，运增加，导导致水、致水、钠钠排泄减少，是多种排泄减少，是多种肾肾病病发发生及生及发发展的重要因素。展的重要因素。ACEI ACEI 在在药药理上阻断理上阻断RASRAS，抑制，抑制肾肾内内AngAng生成，生成，扩张肾动扩张肾动脉，同脉，同时时增加增加肾肾血流量，增加血流量，增加肾肾小球小球滤过滤过率，有利于尿率，有利于尿钠钠的排泄，减的排泄，减缓缓慢性慢性肾脏肾脏疾病和疾病和肾脏损伤肾脏损伤的的发发展。展。同同时时，ACEI ACEI 还还可降低可降低肾肾小球毛小球毛细细血管血管压压和减少蛋白和减少蛋白滤过滤过，蛋白尿，蛋白尿的减少可减的减少可减轻肾轻肾小管小管间质间质的的损伤损
17、伤， 从而减慢有糖尿病和无糖尿病从而减慢有糖尿病和无糖尿病性性肾脏肾脏病的病的发发展，展，对对保保护肾脏护肾脏起到重要作用。起到重要作用。临临床研究床研究证实证实，低，低分子肝素与福辛普利分子肝素与福辛普利联联合治合治疗疗糖尿病糖尿病肾肾病，能减病，能减轻肾轻肾小球高小球高滤过滤过状状态态和和细细胞外基胞外基质过质过度聚度聚积积，延，延缓肾缓肾小球硬化小球硬化. .增加胰增加胰岛岛素敏感性素敏感性胰胰岛岛素敏感性降低是血素敏感性降低是血压压升高的重要机制之一，理想的抗高升高的重要机制之一，理想的抗高血血压药压药物物应应在降在降压压的同的同时时能能对对糖和脂的代糖和脂的代谢谢也有改善作用。也有改
18、善作用。ACEI ACEI 可增加骨骼肌中己糖激可增加骨骼肌中己糖激酶酶的活性，使内源性的活性，使内源性缓缓激激肽肽增多，增多，改善骨骼肌改善骨骼肌对对葡萄糖的葡萄糖的摄摄取，促取，促进进糖的利用，从而提高高血糖的利用，从而提高高血压压患者患者对对胰胰岛岛素的敏感性，减素的敏感性，减轻轻胰胰岛岛素抵抗，使血糖容易控素抵抗，使血糖容易控制。运制。运动练习结动练习结合雷米普利治合雷米普利治疗疗能促能促进进肌肉肌肉GLUT-4GLUT-4蛋白含量蛋白含量增加及收增加及收缩缩肌肉肌肉释释放放缓缓激激肽肽， 改善胰改善胰岛岛素的敏感性。研究素的敏感性。研究证证实实，ACEI ACEI 可在降低血可在降低
19、血压压的同的同时时有效防止心力衰竭患者有效防止心力衰竭患者2 2 型糖型糖尿病的尿病的发发生。生。抗抗肿肿瘤作用瘤作用研究研究证实证实，ACEI ACEI 在体内外在体内外试验试验中具有抑制中具有抑制肿肿瘤生瘤生长长、抗、抗肿肿瘤瘤血管生成、抑制血管生成、抑制细细胞外基胞外基质质降解和治降解和治疗肿疗肿瘤瘤恶恶病病质质等广泛作等广泛作用。其作用机制可能与抑制用。其作用机制可能与抑制RAS RAS 活性、抑制活性、抑制肿肿瘤血管内皮生瘤血管内皮生长长因子生成、抑制金属蛋白因子生成、抑制金属蛋白酶酶活性及抑制蛋白降解有关。活性及抑制蛋白降解有关。有学者有学者对应对应用用ACEI ACEI 降降压压
20、治治疗疗的的1 559 1 559 例患者及例患者及应应用其他降用其他降压压药药治治疗疗的的3 648 3 648 例高血例高血压压患者患者进进行了比行了比较较，发现肿发现肿瘤患病及瘤患病及病死的相病死的相对对危危险险度均有所下降。度均有所下降。对对卡托普利的卡托普利的临临床研究也床研究也发发现现，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌发发病危病危险险降低。降低。安全性安全性评评价价ACEI ACEI 不良反不良反应轻应轻微，副作用少，有微，副作用少，有较较好的耐受性。常好的耐受性。常见见不良反不良反应为应为刺激性和持刺激性和持续续性干性干咳，夜咳，夜间间加加剧剧，
21、可能与体内，可能与体内缓缓激激肽肽增多有关，增多有关，发发生率生率为为3%3%2222，停，停药药后可消失。首后可消失。首剂给药剂给药及及药药物物剂剂量增加量增加时时容易容易导导致低血致低血压压，治，治疗疗前患者血前患者血浆肾浆肾素和素和AngAng浓浓度越高，越度越高，越容易容易发发生低血生低血压压。因此，。因此，应应在使用前停用利尿在使用前停用利尿药药，从小，从小剂剂量开始，并密切量开始，并密切观观察患者的察患者的血血压压情况。其他不良反情况。其他不良反应应有蛋白尿、急性有蛋白尿、急性肾肾功能功能损损害、血管性水害、血管性水肿肿、高、高钾钾血症及胎儿血症及胎儿畸形等。畸形等。用用药药中中应
22、应避免避免药药物相互作用而物相互作用而导导致不良反致不良反应应，ACEI ACEI 与非甾体抗炎与非甾体抗炎药联药联用可用可发发生高生高钾钾血血症并加症并加剧肾剧肾衰竭，衰竭，应应避免用于避免用于肾肾功能不全的患者。功能不全的患者。ACEI ACEI 一般也不与保一般也不与保钾钾利尿利尿药药合用，合用，以免以免发发生高生高钾钾血症。血症。综综上所述，上所述，ACEI ACEI 临临床广泛用于抗高血床广泛用于抗高血压压的治的治疗疗，并能，并能对对心心脏脏、脑脑、肾脏肾脏起到起到较较好的保好的保护护作用，使心血管事件的作用，使心血管事件的发发病率、死亡率的危病率、死亡率的危险险性降低。近年来，此性降低。近年来，此类药类药物物发发展当迅展当迅速，并凭借其作用广泛、不良反速，并凭借其作用广泛、不良反应应少、少、疗疗效确切等效确切等优优点成点成为为心血管心血管领领域中一种重要的域中一种重要的药药物。随着物。随着对对ACEI ACEI 的的药药理作用、理作用、临临床床应应用的用的进进一步研究和明确，其必将一步研究和明确，其必将应应用于更多的用于更多的领领域。域。
