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1、心肾共病与心肾共病与RAS阻断阻断山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 肾内科肾内科胡昭胡昭内容提要内容提要心肾综合征和心肾共病心肾综合征和心肾共病1RAS 阻断与心肾共病阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究在心肾方面的临床研究3Heart and Kidney :致死性孪生体致死性孪生体心血管疾病心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后患者预后的最重要的因素的最重要的因素CKD 患者心血管死亡率占总死亡率的患者心血管死亡率占总死亡率的44%51%CKD患者已被认为是心血管事件的患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群极高度危险人群”侯凡凡侯凡凡 实用医
2、院临床杂志实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-16慢性肾病和心血管疾病的关系慢性肾病和心血管疾病的关系 BMJ 2002;325:8590慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病心血管疾病心血管疾病贫血贫血促红细胞生成素促红细胞生成素肾脏疾病进展肾脏疾病进展肾灌注降低肾灌注降低心力衰竭心力衰竭心肌病心肌病心肌细胞死亡心肌细胞死亡高输出状态高输出状态压力和容量超负荷压力和容量超负荷LVH和和LVD其他因素：其他因素： 甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺功能亢进症瘘瘘营养不良营养不良心血管疾病是肾功能下降及肾脏病进展心血管疾病是肾功能下降及肾脏病进展的独立危险因子的独立危险因子Essam F. Elsayed e
3、t al, Arch Intern Med. 2007;167:1130-1136 Circulation. 2007;116:85-97分级分级GFR,mL/min per 1.73m2CV风险（比值比，风险（比值比，单变量单变量）1 19090取决于蛋白尿水平取决于蛋白尿水平取决于蛋白尿水平取决于蛋白尿水平2 2608960891.51.53 33059305924244 4152915294104105 51515或需透析或需透析或需透析或需透析10501050ESRDESRD需肾移植需肾移植需肾移植需肾移植201000201000根据根据CKD分级的分级的CV风险风险与无与无CKD人群
4、相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，人群相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，相对风险越高。相对风险越高。微量白蛋白尿微量白蛋白尿增加增加CV风险风险24倍。倍。肾功能不全患者的心血管危险显著增加肾功能不全患者的心血管危险显著增加合并合并CVDCVD可提高可提高CKDCKD患者的全因死亡率患者的全因死亡率85.485.433.633.632.732.710.310.30 0101020203030404050506060707080809090CKD+CVDCKD+CVDCKDCKDCVDCVD无无CKDCKD或或CVDCVD全因死亡率（每全因死亡率（每10001000患
5、者患者/ /年）年）Weiner DE, Tabatabai S, et al.Am J Kidney Dis 2006; 48: 392401.心肾综合征心肾综合征心功能不心功能不全引起的全引起的肾功能损肾功能损害害心肾综合征心肾综合征（CRS）肾功能不肾功能不全引起的全引起的心功能损心功能损害害Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medic
6、ine. 2006: 73(5)RAS是心肾共病的桥梁是心肾共病的桥梁vRASRAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路v心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿是心肾共病的重要临床指标v蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害v微量白蛋白尿微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标既是
7、肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志，也是心血管损害的重要标志v微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损的同时，全身血管内皮也同样受损林善锬林善锬 诊断学理论与实践诊断学理论与实践 2006 ,5(3):201-203心脏疾病和肾脏疾病的联系心脏疾病和肾脏疾病的联系内容提要内容提要心肾综合征和心肾共病心肾综合征和心肾共病1RAS 阻断与心肾共病阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究在心肾方面的临床研究3血管血管RAS阻断与心肾疾病阻断与心肾疾病RAS抑制剂抑制剂高血压高血压感
8、染感染 氧化应激氧化应激 细胞增殖细胞增殖 纤维化纤维化 重构重构 醛固酮分泌醛固酮分泌 衰老衰老 血管收缩血管收缩 血管内皮功能血管内皮功能血管舒张血管舒张 肥厚肥厚 纤维化纤维化 房颤房颤 重构重构 氧化应激氧化应激 心功能心功能 高血压高血压 初发糖尿病初发糖尿病 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 肾小球滤过率肾小球滤过率 心脏心脏肾脏肾脏RAS阻断剂阻断剂全面干预心血管事件链全面干预心血管事件链肾小球血管收缩肾小球血管收缩炎症炎症纤维化纤维化钠重吸收钠重吸收肾脏肾脏肥大肥大纤维化纤维化心脏心脏增生肥大增生肥大炎症炎症氧化氧化纤维化纤维化血管收缩血管收缩血管血管反馈回路反馈回路AT
9、1 受体受体肾素肾素Ang I血管紧张素血管紧张素Ang II生物学效应生物学效应ACEAdapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 CV = 心血管心血管; RAAS = 肾素血管紧张素醛固酮系统；肾素血管紧张素醛固酮系统；ACE = 血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素血管紧张素ACEIs高血压患者：内皮功能决定预后高血压患者：内皮功能决定预后随访时间随访时间 (月月)无事件生存无事件生存从未治疗过的高血压患者从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系乙酰胆
10、碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中内皮功能中(n = 75) 内皮功能差内皮功能差(n = 75) -0.812244836607284P = 0.0012 (log-rank test)Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较对高血压患者血管内皮功能作用的比较 ACEI组组 vs
11、 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 P0.01； ACEI组组 vs 阻滞剂组阻滞剂组 P0.01 ACEI组组 vs 利尿剂组利尿剂组 P0.05； ACEI组组 vs 未治疗组未治疗组 P0.012001030405046.540.532.934.032.131.9高血压患者高血压患者 (N=296) 未治疗组未治疗组 (N=47)最大前臂血流最大前臂血流(mL/min/100mL组织）组织） 血压正常血压正常 ACEI CCB 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治未治疗组疗组ACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培
12、哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新 、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L2.8 平均血流平均血流介导舒张介导舒张 （%）Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 BANFF 实验实验: 血流介导血管扩张的绝对变化血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能
13、更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利喹那普利 (20mg)依那普利依那普利 (10mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦氯沙坦 (50mg)Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) 低亲和力低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改
14、善剂量增加内皮功能并不改善血管直径变血管直径变化百分比化百分比P=not significant for each dose vs controlHornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848对照组对照组依那普利依那普利 5g /min依那普利依那普利 10g /min依那普利依那普利 15g /min依那普利依那普利 20g /min依那普利依那普利 30g /min151050内容提要内容提要心肾综合征和心肾共病心肾综合征和心肾共病1RAS 阻断与心肾共病阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究在心肾方面的临床研究3RAS与心肾事件链的关系与心
15、肾事件链的关系RAS激活激活危险因素：高血压、危险因素：高血压、糖尿病、高血脂糖尿病、高血脂,吸烟吸烟内皮功能紊乱内皮功能紊乱微血管病变微血管病变动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、左室肥大左室肥大冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期大血管终末期大血管和心脏疾病和心脏疾病死亡死亡内皮功能紊乱内皮功能紊乱微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病终末期肾病ACEI干干预肾病事件病事件链的的证据据Adapted from BurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE, Micro-HOPE危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高
16、血压高血脂高血脂内皮功能障碍内皮功能障碍微量白蛋白尿微量白蛋白尿 肾病性蛋白尿肾病性蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病终末期肾病死死 亡亡ROAD100%80%60%40%20%0%AIPRI 研究：首次证实洛汀新研究：首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 贝那普利贝那普利 31/300安慰剂安慰剂 57/283年年0 1 2 3未达到终点的患者百分数未达到终点的患者百分数P0.001减少减少53%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945主要终点：肌酐倍增和透析主要终点：肌酐倍增
17、和透析 贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究有效性和安全性研究(ESBARI)Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.0 12 24 36160150140130120110100908070601组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组月月血压血压（mmHg）0血血 压压Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.患者的血压呈进行
18、性下降，两组之间和两个亚组之患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（间的血压下降相似（P值分别为值分别为0.26和和0.18）贝那普利使主要终点显著减少贝那普利使主要终点显著减少43%P = 0.005Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.1组：贝那普利组组：贝那普利组未达到主要终点的患者百分比未达到主要终点的患者百分比月月2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组43% 贝那普利使蛋白尿下降贝那普利使蛋白尿下降52%52%与安慰剂比有与安慰剂比有显著差异显著差异
19、（P 40mg40mg4%4%无反应无反应6 6ACEI干干预心血管事件心血管事件链的的证据据Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.SOLVDCONSENSUSV-HeFT IIABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISHHOPEEUROPAPEACESAVEAIRETRACEGISSI-3危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压高血脂高血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室肥厚心肌梗死心肌梗死重重 构构心室扩张心室扩张充血性心力衰竭充血性心力衰竭终末期微血管及终末期微血管及
20、心脏病心脏病死亡死亡HOPE:评价雷米普利评价雷米普利对心血管高危病人的作用对心血管高危病人的作用入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低高胆固醇血症、低LDL、吸烟史、微量蛋白尿）、吸烟史、微量蛋白尿）主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症研究结果
21、：研究结果：ACEI与安慰剂相比，主要终点事件降低与安慰剂相比，主要终点事件降低22%（P 0.001）The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.ACCOMPLISH 研究研究ACCOMPLISH 研究研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对比较两种联合治疗方案对CVD发病率和
22、病死率影响的临床发病率和病死率影响的临床试验。试验。ACCOMPLISH研究将患者随机分组，研究将患者随机分组，初始即接受固定复初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合联合是否比是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病的发病率和病死率。率和病死率。Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg + HCTZ 12.5 mg + HCTZ 12.5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝
23、那普利 40 mg 40 mg+ +氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg + + 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 10 10 贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg 20 mg + +氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg ACCOMPLISH试验设计试验设计* * 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ; a a阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ;可乐定可乐定可乐定可乐定; (; (袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂) )14 14 天天天天 第第第第1 1天天天天 1 1月月月月 2 2月月月月 5 5年年年年筛选
24、筛选筛选筛选随机分组随机分组贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg + HCTZ 25 mg+ HCTZ 25 mg自由自由自由自由加药加药加药加药* *3 3月月月月自由自由自由自由加药加药加药加药* *贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + 氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪（HCTZHCTZ） 12.5 12.5 mgmg滴定至血压滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）（糖尿病或肾病患者）强制性滴定强制性滴定Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-24
25、28ACCOMPLISH目标入组人群目标入组人群年龄年龄 55 岁，不分性别和种族岁，不分性别和种族SBP 160 mmHg 或目前正接受降压治疗或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害的证据有心血管、肾脏或靶器官损害的证据心血管疾病和靶器官心血管疾病和靶器官损害：害：-曾发生过下述三种冠心病事件之一：心梗心梗不不稳定心定心绞痛住院痛住院冠脉重建冠脉重建-中风史-左室肥厚 (LVH)，经超声心动证实Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428血压随时间变化曲线血压随时间变化曲线收缩压收缩压 0.9mmHg P0.001舒张压舒张压 1
26、.1mmHg P0.001血血压压（ mmHg ）时间（月份）时间（月份）Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利+ +氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利+ +氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组ACCOMPLISH: 血压控制率高达血压控制率高达75.4%Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428P0.001（平均血压控制率，滴定后结果）（平均血压控制率，滴定后结果） 控制定义为血压控制定义为血压 140/
27、90 mmHg基线控制率基线控制率37.237.9ACEI / HCTZACEI / CCB 控制率控制率 (%)10203040506070809072.475.4主要主要终终点的点的Kaplan Meier分析分析累积事件率累积事件率20%第一个第一个CV事件事件/死亡出现的时间死亡出现的时间 (天天)p 0.001ACEI / HCTZACEI / CCB679552Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428贝那普利贝那普利- -氨氯地平组有氨氯地平组有552552例患者发生事件（例患者发生事件（9.6%)9.6%)贝那普利贝那普利
28、- -氢氯噻嗪组为氢氯噻嗪组为679679例患者发生事件（例患者发生事件（11.8%11.8%）ACCOMPLISH：结论结论ACCOMPLISHACCOMPLISH研究：研究：研究：研究：证实证实证实证实以以以以贝贝贝贝那普利那普利那普利那普利为为为为基基基基础础础础的的的的联联联联合治合治合治合治疗疗疗疗能能能能显显显显著著著著提高血提高血提高血提高血压压压压控制率，控制率，控制率，控制率，为为为为高血高血高血高血压压压压患者降低心血管患者降低心血管患者降低心血管患者降低心血管风险风险风险风险提供了新提供了新提供了新提供了新选择选择选择选择。为贝为贝为贝为贝那普利那普利那普利那普利/CCB
29、/CCB联联联联合方案作合方案作合方案作合方案作为为为为2 2，3 3期高血期高血期高血期高血压压压压和和和和/ /或高危高血或高危高血或高危高血或高危高血压压压压患者的患者的患者的患者的起始治起始治起始治起始治疗疗疗疗提供有力提供有力提供有力提供有力的循的循的循的循证证证证医学医学医学医学证证证证据。据。据。据。Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428总 结心肾共病问题广泛存在且亟待解决心肾共病问题广泛存在且亟待解决ACEI阻断阻断RAS，改善内皮功能，从而干预，改善内皮功能，从而干预心肾疾病的进展心肾疾病的进展贝那普利（洛汀新）是高组织亲和力的贝那普利（洛汀新）是高组织亲和力的ACEI，兼有心、肾保护的证据，是心肾共，兼有心、肾保护的证据，是心肾共病患者整体治疗的可靠之选！病患者整体治疗的可靠之选！心肾共治心肾共治 一箭双雕一箭双雕
