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1、心血管疾病防治模式新探索：心血管疾病防治模式新探索：他汀应用从血脂到靶向治疗他汀应用从血脂到靶向治疗他汀应用从血脂到靶向治疗他汀应用从血脂到靶向治疗ASASASAS斑块斑块斑块斑块北京协和医院北京协和医院张抒扬张抒扬既往冠心病患者他汀治疗靶向既往冠心病患者他汀治疗靶向主要以血脂（主要以血脂（LDL-C)LDL-C)为目标为目标常见他汀适应症常见他汀适应症立普妥立普妥普拉固普拉固可定可定舒降之舒降之来适可来适可冠心病冠心病+高胆固醇血症高胆固醇血症高胆固醇高胆固醇血症血症原发性高胆原发性高胆固醇血症固醇血症纯合子家族纯合子家族性高胆固醇性高胆固醇血症血症他汀他汀“单纯血脂靶向治疗单纯血脂靶向治疗
2、”的的部分临床困扰部分临床困扰n高血脂（高胆固醇）并无症状高血脂（高胆固醇）并无症状胆固醇升高不同于高血压，其本身胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状没有直接症状，患者自身不易察觉患者自身不易察觉n以以LDL-C作为冠心病他汀治疗靶向易作为冠心病他汀治疗靶向易误解误解他汀治疗就他汀治疗就“管箭头管箭头”，冠心病患者，冠心病患者“箭头箭头”消失消失后常常后常常随意减量或停用他汀随意减量或停用他汀LDL-C水平达标的冠心病患者，是否还符合水平达标的冠心病患者，是否还符合强化他强化他汀治疗的汀治疗的“门槛门槛”？最近立普妥获批直接降低最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性心
3、脏病心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制立普妥降低冠心病五大风险的新适应症立普妥降低冠心病五大风险的新适应症冠心病他汀管理从控制危险因素（血脂）管理冠心病他汀管理从控制危险因素（血脂）管理转向动脉粥样硬化疾病管理！转向动脉粥样硬化疾病管理！1961年，年，Framingham心心脏研究研究首次提出首次提出“危危险因素因素”概念概念Ann Intern Med. 1961; 55:33-50n年龄年龄n性别性别n种族种族n家族史家族史n危险因素包括危险因素包括可改变可改变危险因素和危险因素和不可改变不可改变危险因素危险因素不可改变不可改变n血脂异常血
4、脂异常n高血压高血压n糖尿病糖尿病n肥胖肥胖/超重超重n吸烟吸烟n高盐饮食高盐饮食n缺乏体力活动缺乏体力活动n可改变可改变联合降压、降胆固醇、抗血小板联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%长期阿司匹林长期阿司匹林冠心病冠心病 1/5综合控制多重可改变危险因素综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治的重心成为近半个世纪心血管疾病防治的重心降压降压降胆固醇降胆固醇抗血小板抗血小板收缩压收缩压10mmHg冠心病冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病冠心病 1/41980-2000年美国年美国CHD死亡下降的重要经验：死亡下降的重要经验：遵循循证证据，控制危险因素遵循循证证据，
5、控制危险因素ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-9819802000美国美国CHD死亡死亡(/10万人万人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4其他国家的经验也一致证实，其他国家的经验也一致证实，控制危险因素大幅度降低冠心病死亡控制危险因素大幅度降低冠心病死亡美国美国1968-76新西兰新西兰1974-81荷兰荷兰1978-85美国美国1980-90IMPACT 苏格兰苏格兰1975-94IMPACT 新西兰新西兰1982-93IMPACT 英格兰和威尔士英格兰和威尔士1981-2000IMPACT 美国美国1980-2
6、000芬兰芬兰1972-92IMPACT 芬兰芬兰1982-97CHD死亡降低死亡降低治疗治疗控制危险因素控制危险因素无法解释无法解释ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98其中积极控制血脂其中积极控制血脂对冠心病死亡降低贡献对冠心病死亡降低贡献24.2%降胆固醇降胆固醇 24.2%治疗治疗47%控制控制危险因素危险因素44%原因不明9%体重增加体重增加 -7.6% 戒烟戒烟 11.7%体力活动体力活动5.1%降压降压 20.1%ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98糖尿病糖尿病 -9.8%危
7、险因素控制达标危险因素控制达标成为冠心病现代治疗的主要方向成为冠心病现代治疗的主要方向是否严格控制多重危险因素是否严格控制多重危险因素就能高枕无忧？就能高枕无忧？高血压高血压动脉粥样动脉粥样硬化进展硬化进展心脑血心脑血管疾病管疾病肥胖肥胖糖尿病糖尿病不良生不良生活方式活方式血脂异常血脂异常？达标达标研究显示，即使积极干预危险因素，研究显示，即使积极干预危险因素，仍有近仍有近60%的患者的患者AS斑块在进展斑块在进展26%15%59%斑块逆转斑块逆转斑块无改变斑块无改变斑块进展斑块进展J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke.
8、 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南严格按照指南治疗传统危险因素。治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访血管事件的关系，平均随访2.51.3年。年。* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2斑块进展患者发生斑块进展患者发生心血管事件的风险心血管事件的风险是斑块无改变患者是斑块无改变患者的的2.1倍倍动脉粥样硬化是进展性疾病动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首斑
9、块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首Circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄Steno-2：严格控制危险因素：严格控制危险因素13年年,仍有近仍有近50%的患者的患者无法避免无法避免心血管事件心血管事件Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91. 死亡风险死亡风险任一心血管事件风险任一心血管事件风险随访时间随访时间 (年年)常规治疗常规治疗
10、强化治疗强化治疗事件累积发生率事件累积发生率(%)常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗随访时间随访时间 (年年)事件累积发生率事件累积发生率(%)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (N=160)RRR57%RRR59%43%发生事件发生事件41%发生事件发生事件单纯关注危险因素的局限性单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视越来越受到重视n许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243nFramingham危险评分是基于人群风险的评估，对危险评分是基于人群风险的评估，对个
11、体针对性不强，尤其对女性和年轻人个体针对性不强，尤其对女性和年轻人nFramingham危险评分虽然依据危险因素，但多种危险评分虽然依据危险因素，但多种影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如BMI、炎症标记物升高、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力阳性发现、精神压力及血管影像学发现等）及血管影像学发现等）AJR 2010; 194:12351243通过通过CT检测冠状动脉钙化检测冠状动脉钙化(CAC)，发现发现Framingham评分评分10分的低危患者中：分的低危患者中：2/3的女性的女性和和1/4的男性的男性存在动脉粥样硬化病变存在动
12、脉粥样硬化病变American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化检测方面，检测方面，CAC胜过胜过Framingham评分评分 “ 冠状动脉钙化比冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患危险评分检测到更多的患者存在冠状动脉粥样硬化者存在冠状动脉粥样硬化”，研究者，研究者Johson说道，说道，“如如果果Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的的门槛门槛，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者，众多有冠
13、状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去这一机会将失去这一机会”http:/www.theheart.org/article/1070043.do防治心血管疾病，如何做得更好？防治心血管疾病，如何做得更好？治疗模式能否突破？治疗模式能否突破？危险因素危险因素控制达标控制达标?众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石在在动脉粥脉粥样硬化硬化血管疾病的血管疾病的处理方面，理方面，他汀他汀类药减少主要血管事件，减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中如死亡、心肌梗死和中风的的疗效效已已超越所有其他超越所有其他类的的药物物。Topol EJ. N Engl J Med , 20
14、04: April 8；350：1562-1564Topol EJ美国心血管专家美国心血管专家进展逆转2.7%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024立普妥立普妥 80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98REVERSAL研究：研究：立普妥立普妥积极治极治疗能阻断能阻断AS斑斑块进展展ESTABLISH：立普妥：立普妥20mg/日，日，逆转逆转 ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块GAIN：立普妥：立普妥32.5mg/日，日，稳定稳定 冠心
15、病患者冠脉斑块冠心病患者冠脉斑块P0.0001立普妥组立普妥组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（%）进展进展斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组立普妥组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068立普妥立普
16、妥常规剂量常规剂量即可有效稳定逆转斑块即可有效稳定逆转斑块LDL-CLDL-C达标达标稳定逆转斑块为目标稳定逆转斑块为目标他汀应用能否超越他汀应用能否超越LDL-C靶向治疗动脉粥样硬化斑块？靶向治疗动脉粥样硬化斑块？J. David Spence, 神经病学及临床神经病学及临床药理学教授，卒中预防药理学教授，卒中预防&动脉粥样动脉粥样硬化研究中心硬化研究中心(SPARC)主任主任J. David Spence教授在寻找新教授在寻找新的治疗靶点、探索新的治疗模式的治疗靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。方面，迈出了成功一步。动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索
17、2010年动脉粥样硬化管理新理念：年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.研究背景研究背景n卒中预防卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从从1990年开始使用年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积颈动脉总斑块面积(TPA)n1992年对数据分析发现，年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有有69%的患者斑块在进展的患者斑块在进
18、展。Framingham评分为高危的患者中评分为高危的患者中只有只有30%发生了事件，发生了事件，而而70%的事件发生在高的事件发生在高TPA患者中患者中n干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，。不管危险因素是否达标，对高对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.1997.1.12007.12.3
19、0在卒中预防在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者就诊的患者(包括卒中、包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378研究方法研究方法入选患者入选患者控制危险因素达标控制危险因素达标强化治疗稳定强化治疗稳定/逆转斑块逆转斑块1997年年2003年年2007年年干预方法干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量）测量J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.n不管不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量是否达标，直接增加他汀至
20、最大可耐受剂量n如斑块依然进展，加用依折麦布如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症）除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗醛固酮特点给予个体化治疗降压降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治疗，
21、未根据斑块情况调整用量所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血抗血小板小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以以动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以以治疗危险因素达标治疗危险因素达标为靶目标，为靶目标，斑块进展患者在增加斑块进展患者在增加0
22、 01010202030304040505060607070808090901001001997-19981997-19981998-19991998-19991999-20001999-20002000-20012000-2001斑块进展患者（斑块进展患者（% %）斑块稳定患者斑块稳定患者（%）斑块逆转患者斑块逆转患者（%）61.7%随访年随访年J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以以斑块为靶目标斑块为靶目标强化治疗后强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加J. David Spen
23、ce, et al. Stroke. 2010;41:00-00.随访年随访年28.4%J. David Spence研究的启示研究的启示 如果以血脂作如果以血脂作为动脉粥脉粥样硬化治硬化治疗的的门槛，那么众多患者将失去斑，那么众多患者将失去斑块逆逆转的的机会机会 动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL-C是重是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展进展 Nature 2008动脉粥样硬化是多因素影响的疾病动脉粥样硬化是多因素影响的疾病内皮细胞NO产物LDL血液T细胞泡沫细胞平滑肌胞组织因子胆固醇结
24、晶脂质核心胶原纤维细胞凋亡VCAM1 ICAM1 和选择素单核巨噬细胞纤维帽血小板纤维蛋白血栓内弹力膜新生血管Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性他汀通过多种途径他汀通过多种途径“稳定逆转斑块稳定逆转斑块”是管理动脉粥样硬化最有效的药物是管理动脉粥样硬化
25、最有效的药物他汀类药物他汀类药物如立普妥在稳定逆转斑块方面积累了如立普妥在稳定逆转斑块方面积累了充分的循证证据充分的循证证据颈动脉超声颈动脉超声评估评估CIMTASAP：逆转逆转ARBITER：逆转逆转颈动脉内膜颈动脉内膜组化分析组化分析ATROCAP：常规剂量常规剂量稳定稳定IVUS评估评估斑块体积斑块体积GAIN：常规剂量常规剂量稳定稳定ESTABLISH：常规剂量常规剂量逆转逆转REVERSAL：阻断阻断（阳性药物对照）（阳性药物对照）TWINS：常规剂量常规剂量稳定与逆转稳定与逆转ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2
26、002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2004;291:1071-1080. ATROCAP：立普妥：立普妥 20mg即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”Cortellaro M et al. Thromb Haemost
27、. 2002;88:41-47.缺血性卒中缺血性卒中冠心病和心肌冠心病和心肌梗死梗死周围动脉疾病周围动脉疾病他汀循证证据他汀循证证据覆盖全身动脉粥样硬化覆盖全身动脉粥样硬化TREADMILLSPARCLIDEALMIRACLTNTPROVE ITDUAALARMYDA-ACS -RECAPTURENAPLES II危险因素危险因素控制达标控制达标转变治疗模式，更好防治心血管疾病转变治疗模式，更好防治心血管疾病从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化以危险因素（如以危险因素（如LDL-CLDL-C）达标与否或患者是否
28、属于）达标与否或患者是否属于FraminghamFramingham评分高危人群作为他汀等强化治疗的评分高危人群作为他汀等强化治疗的“门槛门槛”存在一定的缺陷存在一定的缺陷“以稳定逆转斑块以稳定逆转斑块取代危险因素取代危险因素作为治疗靶向作为治疗靶向”是是ASAS疾病（如疾病（如冠心病，缺血性卒中等）管理新模式探索成功的一步冠心病，缺血性卒中等）管理新模式探索成功的一步强化他汀治疗稳定逆转斑块证据充分，冠心病患者强化强化他汀治疗稳定逆转斑块证据充分，冠心病患者强化他汀他汀治治疗的优化方案是：疗的优化方案是：可耐受的更大剂量、更长期可耐受的更大剂量、更长期治疗治疗强化强化降压、降糖和抗血小板降压、降糖和抗血小板联合治疗将更有利于联合治疗将更有利于ASAS疾病管理疾病管理“Treating Arteries Instead of Risk Factors”小小 结结斑块不稳定及血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能内皮功能Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.动脉粥样硬化干预策略动脉粥样硬化干预策略谢谢 谢！谢！2010年动脉粥样硬化管理新理念：年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”
