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1、HPVHPV基因分型基因分型检测的意的意义北京北京2010020420100204宫颈癌生物学病因研究的进程宫颈癌生物学病因研究的进程1974年，年，Zur Hausen提出提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设与宫颈癌发病可能有关的假设1977年年Laverty在电镜中观察到在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒颗粒1989年年Keerti Shah证实证实宫颈癌与宫颈癌与HPV感染有直接关系感染有直接关系1995年国际癌症研究所（年国际癌症研究所（IARC）认为）认为 HPV感染是宫颈癌的主要病因感染是宫颈癌的主要病因Harald zur Hausen2008年诺贝
2、尔生理学年诺贝尔生理学/医学奖获得者之一医学奖获得者之一“几乎所有几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌的主要病因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。”Walboomers JM ,et al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9 HPV与宫颈癌的关系与宫颈癌的关系人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒（Human Papillomaviruse, HPV）HPV病毒电镜图n双链双链DNA无包膜病毒无包膜病毒n环状环状DNA，约，约8Kbn病毒颗粒直径为病毒颗粒直径为5055nmn依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译依靠宿主细胞
3、进行复制、转录和翻译n宿主和组织特异性宿主和组织特异性 HPV的基因组结构的基因组结构E6,E7：致癌基因E2：负调节E6,E7，通常在病毒发生整合时失活E4：破坏细胞骨架成分，形成挖空细胞L1，L2：主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白，预防性疫苗靶标p53蛋白DNAp53 HPV的致癌机理的致癌机理细胞中的肿瘤抑制蛋白细胞中的肿瘤抑制蛋白p53p53蛋白蛋白pRbpRb蛋白蛋白E6/E7E6/E7蛋白蛋白E6E6蛋白抑制蛋白抑制p53p53活性活性E7E7蛋白抑制蛋白抑制pRbpRb活性活性导致两种抑癌蛋白失活导致两种抑癌蛋白失活，使宫颈细胞，使宫颈细胞失去抑制癌变的功能失去抑制癌变的功能，导致细胞
4、恶性，导致细胞恶性转化，无限增殖，引起宫颈癌转化，无限增殖，引起宫颈癌 。 HPV基因型基因型(型别型别)及分类及分类n低危型：低危型：往往引起外生殖器湿疣或宫颈低度病变n高危型：高危型：与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变的发生相关n基因型：基因型：L1基因区核苷酸序列差异性大于基因区核苷酸序列差异性大于10%n亚型亚型 : L1基因区核苷酸序列差异性为基因区核苷酸序列差异性为2%10% Lancet Infect Dis. 2007 Jul;7(7):453-9 世界范围内世界范围内HPV 流行状况及基因型分布流行状况及基因型分布HPV感染途径及临床过程感染途径及临床过程n HPV感染途径感染途径
5、 主要为性传播和皮肤接触传播主要为性传播和皮肤接触传播n HPV感染部位感染部位 复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道n HPV感染的临床过程感染的临床过程 潜伏感染潜伏感染亚临床感染亚临床感染临床感临床感染染HPVHPV相关肿瘤期相关肿瘤期HPV感染与宫颈病变的自然进程感染与宫颈病变的自然进程正常女性正常女性HPV暴露暴露主要是性传播主要是性传播感染几率：感染几率：415HPV感染感染一过性，一过性，80平均平均8个月个月平均平均624个月个月CIN ICIN II/III无细胞学改变无细胞学改变/HPV消除消除子宫颈子宫颈浸润癌浸润癌机体
6、免疫机制机体免疫机制510年年辅助致癌因素辅助致癌因素潜伏感染期潜伏感染期 亚临床感染期亚临床感染期 临床症状期临床症状期 HPV相关肿瘤期相关肿瘤期nHPV 感染是宫颈癌的必要条件nHPV 阴性者几乎不会发生宫颈癌（IARC Consensus Statements April 2004）HPV 感染感染宫颈癌宫颈癌l持续HPV+/HPV- 的相对危险比（OR）高达250l归因危险百分比（ARP）超过95%l阴性预测值（NPV）99%?HPV 与宫颈癌与宫颈癌小结小结n高危型HPV的持续感染是宫颈癌的主要病因n子宫颈癌是一种感染性疾病，它是可以预防，可以治疗、治愈和消灭的 nHPV感染在30
7、岁以下（1828）性活跃的年轻妇女是是比较常见的n多数HPV感染是“一过性”的，并不引致宫颈病变n只有持续的高危型HPV感染才会发展成为不同级别的CIN或者是宫颈癌n从HPV感染到宫颈癌的发生是一个相对缓慢的过程，一般需要510年时间n筛查是早诊早治的关键HPV HPV 基因分型检测的意义基因分型检测的意义 宫颈病变及宫颈癌的筛查宫颈病变及宫颈癌的筛查u高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要病因u HPV检测灵敏度高，客观可靠，阴性预测值为99以上u 不同基因型致癌能力不同，通过分型型检测，对患者 进行个体化评估，预测宫颈病变发生的风险度， 从而决定筛查的间隔、处理方案的制定处理方案的制定等15种
8、最常见种最常见HPV 基因型在基因型在LSIL和和SCC中的中的流行状况比较流行状况比较Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(5):1157-1164 对对ASCUS的分流（的分流（1）ASCUS 分流处理方法：分流处理方法：nHPV检测：最优方法n阴道镜检查：n重复细胞学检查：6个月，12个月2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG意义不明的非典型鳞状上皮细胞（意义不明的非
9、典型鳞状上皮细胞（ASC-US)处理流程处理流程6个月和12个月重复细胞学检查2次结果都阴性ASC （任一次结果）阴道镜（宫颈未发现病变的妇女及阴道镜不满意者推荐做ECC）12个月重复细胞学常规筛查HPV DNA 检测检测阴性HPV 结果不明12个月重复细胞学检查6个月和12个月重复细胞学或12个月重复HPV 检测参考CIN 的治疗原则CINHPV (+)非CINHPV （+） 绝经后妇女绝经后妇女LSIL的分流（的分流（2）2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer scree
10、ning tests www.AJOG.ORG“reflex” HPV 检测检测 6和和12个月时细胞学个月时细胞学 阴道镜阴道镜 HPV 阴性阴性或或阴道镜未发现阴道镜未发现CIN 12个月时细胞学是推荐的个月时细胞学是推荐的 HPV 阳性阳性或或细胞学细胞学ASC-US 阴道镜是推荐的阴道镜是推荐的连续连续2次细胞学次细胞学“阴性阴性” 常规细胞学筛查是推荐的常规细胞学筛查是推荐的 分流方法：分流方法：处理：处理：治疗后随访中应用HPV DNA检测的系统性综述表明，其性能优于细胞学随访方法 。治疗后6个月HPV检测鉴别复发/持续性CIN的敏感性达90%，而且保持这种水平到24个月。与此相比
11、，细胞学的敏感性大约为70%。一些研究（不是所有研究）中，联合使用HPV检测和细胞学可以增加敏感性。 宫颈病变的随访宫颈病变的随访对细胞学ASC-US、ASC-H或LSIL的CIN1推荐的管理方案是，12个月时HPV DNA检测或6个月、12个月时重复细胞学检测对CIN2、3女性治疗后的管理方法包括6-12个月时进行HPV DNA检测、单独6个月采用细胞学或联合使用细胞学和阴道镜 宫颈病变的随访（宫颈病变的随访（1）AIS的管理方案 6个月时联合使用： 细胞学 HPV检测 宫颈管采样 阴道镜 宫颈病变的随访（宫颈病变的随访（2）宫颈病变术后的随访（宫颈病变术后的随访（3）基因分型检测可以从根本
12、上明确患者是基因分型检测可以从根本上明确患者是相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染HPV持续性感染与宫颈癌发病风险预测的意义持续性感染与宫颈癌发病风险预测的意义 Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. BMJ 2002;325:572.指导指导HPV疫苗的研究及使用疫苗的研究及使用 n不同地区的人群感染不同地区的人群感染HPV的基因型不同的基因型不同n现有现有HPV疫苗都为预防性疫苗，且只能对疫苗都为预防性疫苗，且只能对HPV16、18、6、11型的感染进行预防型的感染进行预防n注射疫苗前进行注
13、射疫苗前进行HPV分型检测非常必要分型检测非常必要n疫苗注射后效果确定离不开分型检测疫苗注射后效果确定离不开分型检测Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members, Human Papillomavirus Type-Distribution in women from Asia: A Meta-Analysis, Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9. 为为HPV 相关课题研究提供重要方向相关课题研究提供重要方向 n应用HPV DNA基因分型检测在各地区进行HPV流行病学流行病学调查研究。nHPV不同基因型在致癌能力
14、致癌能力的比较研究。n宫颈病变与HPV 多重感染多重感染的关系探讨。nHPV基因型与宫颈癌组织病理学组织病理学的对应关系研究。HPV 检测检测后的后的处处理理最佳筛查及处理方案最佳筛查及处理方案HPV 检测的处理 HPV感染的处理感染的处理n目前没有任何药物能够完全治疗目前没有任何药物能够完全治疗HPVHPV感染感染, ,都不是直接作都不是直接作用或消灭用或消灭HPVHPV的，效果有限的，效果有限 n目前的治疗方针就是目前的治疗方针就是“治病治病”即即“治毒治毒”，治疗，治疗HPVHPV感感染造成的宫颈上皮内瘤变，就是帮助病人来清除染造成的宫颈上皮内瘤变，就是帮助病人来清除HPVHPV感感染染
15、 n三阶梯诊断：三阶梯诊断： HPV+HPV+细胞学细胞学 阴道镜检阴道镜检 组织学诊断组织学诊断HPV检测与细胞学的关系检测与细胞学的关系HPV检测与细胞学的关系检测与细胞学的关系优势互补优势互补HPVHPV检测检测阴性：阴性：可以排除现阶段患癌的可能可以排除现阶段患癌的可能阳性：阳性：只能说明患癌的可能，但不能确定是否已只能说明患癌的可能，但不能确定是否已经发生病变或者病变发展到何种阶段经发生病变或者病变发展到何种阶段细胞学检查细胞学检查细胞形态正常：细胞形态正常：能说明目前无宫颈细胞病变，但能说明目前无宫颈细胞病变，但是不能确定是否有危险因子（是不能确定是否有危险因子（HPVHPV）的存在）的存在细胞形态异常：细胞形态异常：可以提示细胞形态改变的程度，可以提示细胞形态改变的程度，但是不能确定导致其改变的病因。病理医生水平影但是不能确定导致其改变的病因。病理医生水平影响结果的特异性响结果的特异性联合采用细胞学和联合采用细胞学和HPV检测检测-最佳组合最佳组合德、法、英三个国家研究数据总概德、法、英三个国家研究数据总概细胞学(-)HPV(-)21409细胞学(+)HPV(+)523细胞学(-)HPV(+)1370细胞学(+)HPV(-)488发现3例病变发现59例病变发现144例病变无病例发现阴道镜检查53323890（筛查人数（筛查人数）结束结束
